結核性腦膜炎（TBM）是最常見的中樞神經系統結核病，其發病率和死亡率均較高。TBM的臨床表現缺乏特異性，實驗室檢查敏感性不足，因此其診斷仍較困難。此外，隨著結核桿菌耐藥及人類免疫缺陷病毒的合并感染的增多，TBM的治療亦受到極大挑戰。近年來關于TBM的診治有一些新的研究進展，現綜述如下。
引用本文： 何蘭英, 王健, 董為偉. 結核性腦膜炎的診治進展. 華西醫學, 2016, 31(2): 248-252. doi: 10.7507/1002-0179.20160068 復制
中樞神經系統（CNS）結核病主要包括結核性腦膜炎（TBM）、顱內結核瘤及脊髓蛛網膜炎3種臨床類型。其中以TBM最為常見，占CNS結核病的70%左右[1]。TBM在青壯年、兒童以及患有未經治療的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）成人中尤為常見。目前通過童年期接種疫苗、感染患者使用異煙肼等藥物治療，TBM在全球范圍得到了有效控制；但是由于臨床特征非特異性以及實驗室檢查不敏感，TBM的診斷仍然比較困難，延遲治療是導致TBM患者死亡的最為重要的原因。此外，隨著結核病的不規范治療導致大量耐藥菌的產生以及人類免疫缺陷病毒（HIV）的合并感染的增多，TBM的治療亦受到極大挑戰。現將關于TBM診治的一些研究新進展作一綜述。
1 流行病學
近年來，由于AIDS患者和結核桿菌耐藥增多等因素，CNS結核病在世界范圍內發病率和死亡率均較高。研究發現東亞/北京型結核桿菌較歐美世系的結核桿菌易產生TBM，其機制不清，可能與基因Rv0931c（即pknD）變異有關[2]。目前不清楚結核桿菌中該基因自然變異是否能單獨影響TBM的發生。個體對結核病易感性或抗性的差異與宿主某些基因相關，一些結核易感宿主基因包括溶質載體家族11成員1基因、人類白細胞抗原基因、主要組織相容性復合物基因及維生素D受體基因等可能參與決定人類易患結核病[3]。最近發現Toll樣受體2（TLR2）基因T597C單核苷酸多態性與TBM及粟粒性結核有關，提示TLR2影響結核播散[4]。此外，Toll/白細胞介素1受體結構域銜接蛋白的基因多態性亦與TBM易感性相關[5]。
2 發病機制
Rich等[6]的經典研究表明，TBM并非由結核桿菌直接通過血源性播散至腦膜所致，而是由腦實質、腦膜及附近顱骨內干酪樣病灶破裂后進入蛛網膜下隙，從而引起腦膜炎。盡管他們否認粟粒性結核與TBM存在因果關系，但事實上，TBM患者常伴粟粒性結核。粟粒性結核可能直接參與TBM的發生，因在粟粒性結核發生時，嚴重的結核桿菌菌血癥可增加腦膜或皮質下Rich病灶的形成，尤其是兒童、免疫力相對低下的患者，在原發感染期間Rich病灶破裂，從而導致腦膜及肺同時感染[7]。
3 臨床表現
TBM臨床表現可不典型，導致診斷延遲。老年患者腦膜體征不常見。一些成年患者的前驅癥狀可表現為亞急性癡呆，或長達數月甚至數年的緩慢進展性癡呆[8]。而疾病晚期可能表現為快速進展的腦膜炎綜合征，與化膿性細菌性腦膜炎難以鑒別。癲癇發作和局部神經功能障礙可能于病程早期即出現，并成為主要表現。
漿液性或無菌的TBM是一種有趣的病理現象。其發生罕見，可能因結核結節破裂后極少甚至無結核桿菌釋放，但有足夠的結核菌蛋白引起免疫反應。腦脊液反應與無菌性腦膜炎一致，顱內壓升高，細胞數及蛋白含量升高，但糖含量正常，從腦脊液中不能分離出結核桿菌。漿液性TBM患者預后通常良好，即使未經特殊治療，一般數天至數周后完全恢復。
CNS結核病已成為AIDS患者面臨的一個突出問題。HIV感染者中活動性結核病的發病率較高，且HIV感染合并活動性結核病者更易并發TBM。合并HIV感染并未改變TBM的臨床表現、腦脊液表現及對治療的反應[9]。
4 輔助檢查
4.1 腦脊液檢查
對于絕大多數患者，腦脊液檢查是診斷關鍵。典型腦脊液表現為蛋白升高、糖降低伴單核細胞增多。約80%患者腦脊液糖含量＜45 mg/dL[10-12]。曾經認為腦脊液中氯化物含量下降與TBM相關[13]，目前認為其診斷價值有限，不能用于鑒別細菌性、病毒性及結核性感染[14]。病程早期細胞反應常不典型，重復腦脊液檢查可發現最初的不典型細胞反應逐漸演變為典型表現。有時，起初單核細胞增多經初始治療后短暫轉變為多核細胞占優勢（“治療悖論”）[15]，可能與疾病的臨床惡化有關。涂片發現腦脊液中結核桿菌敏感性低。Chen等[16]報道對Ziehl-Neilsen染色法進行簡單修改，腦脊液離心涂片后，預先Triton X-100處理，可顯著提高抗酸染色的陽性率，尤其可清楚證實細胞內結核桿菌。
傳統培養方法假陰性很常見。液體分枝桿菌分離培養系統，如BACTECTM MGITTM960系統及MB/BacT系統，可提高成功率并縮短培養時間。液體培養顯微鏡觀察藥物敏感性檢測（MODS）技術可早期（平均6 d）發現腦脊液中結核桿菌，顯示其良好的應用前景。
聚合酶鏈反應（PCR）技術可靠性不確定，主要是該方法本身存在問題，缺乏有效系統用于敏感性和特異性監測。利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術（Xpert-MTB/RIF試驗）可在2 h內檢出結核桿菌及其對利福平的易感性，診斷TBM的敏感性遠高于涂片顯微鏡檢查，且速度約為后者12倍[17]，但價格昂貴。目前急需大規模研究評價其診斷價值。腺苷脫氨酶（ADA）測定用于診斷TBM的敏感性和特異性均較高，但ADA升高亦可見于其他CNS疾病如結節病、腦膜淋巴瘤等[18]；此外，該方法不適用于HIV陽性患者。一些免疫學檢測腦脊液中結核桿菌抗體如抗卡介苗及純蛋白衍生物抗體，或腦脊液中結核桿菌抗原成分如卡介苗抗原及胞漿膜抗原，具有一定價值。酶聯免疫斑點法檢測腦脊液中抗卡介苗抗體分泌細胞數，可能有助于TBM的早期診斷。有研究采用氣-液相色譜測定腦脊液中硬脂酸，或酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定腦脊液中阿拉伯糖甘露糖脂，其價值均有待證實[19-21]。干擾素-γ釋放試驗的特異度較高（70%～90%），但靈敏度較低（50%～70%），目前不清楚其是否優于PCR技術[22]。
4.2 影像學檢查
MRI檢查最常見表現為基底膜強化、腦積水及位于幕上腦實質和腦干的梗死[23]。基底膜強化是TBM最為一致的特征。腦積水為TBM最常見并發癥，與治療前病程較長有關，通常為交通性腦積水，偶為阻塞性腦積水。腦梗死為另一常見并發癥。MRI及彌散加權成像有助于發現早期梗死及“邊界區腦炎”。磁共振血管成像可發現血管改變，常見于頸內動脈遠端及大腦中動脈及大腦前動脈近端。通過影像學檢查來判斷治愈較為困難。盡管基底腦膜強化消失提示治愈，但有些患者經足夠抗結核治療后基底膜強化卻較最初加重，或強化持久存在。存在巨大腦室和（或）梗死可預測嚴重后遺癥。
5 診斷
TBM診斷比較困難，主要依靠臨床表現及最初的腦脊液發現。某些臨床特征，如癥狀持續時間較長（＞6 d）、腦脊液細胞數中度升高以及存在局灶體征提示可能存在TBM[24]。TBM的腦脊液特征性的結果包括：① 以淋巴細胞為主的細胞數升高，白細胞總數常常在100～500/μL，在疾病早期階段可能出現中性粒細胞升高；② 蛋白水平升高，在100～500 mg/dL之間；③ 糖水平降低，通常＜45 mg/dL或腦脊液/血漿比率＜0.5[25]。腦脊液標本應送抗酸涂片，但應該注意的是1次送檢靈敏度較低，約 20%～40%，4次送檢靈敏度可以提高到85%[10]。研究發現抗酸染色陽性率與腦脊液量、樣品交付實驗室和分析及時性以及檢查人員的經驗等有關[25]。細菌培養可能花費幾周時間，靈敏度也較低（40%～80%）[26]，但其可以檢測藥物敏感性，對耐藥菌株具有重要的預后和治療意義，研究表明耐異煙肼結核分枝桿菌菌株導致的TBM病死率增加 2倍[27]。由于抗酸染色敏感性低，細菌培養周期長，所以近年對于TBM診斷采用了一些新的方法，如ELISA/腦脊液ADA水平檢測。
臨床一旦懷疑TBM，必須快速徹底地評價證據，并盡快決定是否給予經驗性治療。早期診斷和治療是影響TBM后果的最重要因素，近年來對于診斷TBM形成了一些法則，但僅有越南的診斷法則在不同人群中得到驗證，其對成人TBM診斷的靈敏度為86%～98%，特異度為68%～88%[24]。越南診斷法則內容：① 前提條件：成年（年齡＞15歲）腦膜炎患者，及腦脊液與血漿糖含量之比＜0.5。② 臨床特征及得分：年齡≥36歲（+2分），年齡＜36歲（0分）；血白細胞計數≥15×109/L（+4分），血白細胞計數＜15×109/L （0分）；病程≥6 d （-5分），病程＜6 d （0分）；腦脊液白細胞計數≥0.9×109/L（+3分），腦脊液白細胞計數＜0.9×109/L（0分）；腦脊液中性粒細胞百分比≥75%（+4分），腦脊液中性粒細胞百分比＜75%（0分）。③ 結果：總分≤4分為TBM，總分＞4分為其他診斷[24]。
6 治療
6.1 推薦方案
當臨床懷疑TBM時應立即給予抗結核治療。延遲治療，即使僅有數天，其危害遠大于明確診斷之前治療不當所致危害。推薦最初強化階段給予4種藥物治療2個月，若反應良好，隨后給予2種藥物維持7～10個月。最初4種藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或鏈霉素。若對藥物敏感、或耐藥風險較小及臨床效果滿意，可僅給異煙肼和利福平維持治療。推薦藥物敏感者的療程為9～12個月。若吡嗪酰胺未使用或不能耐受，治療應延長至18個月。
6.2 輔助治療
激素已作為CNS結核病常規治療，其機制可能涉及多方面，包括恢復受損血管通透性，減少腦脊液產生，抑制腦及腦膜炎性反應，以及減少自由基生成和損害效應等。最近發現皮質激素可降低腦脊液基質金屬蛋白酶-9含量[28]。激素的最佳適應證是顱內壓升高、腦水腫、昏迷、局灶神經體征及椎管阻塞等并發癥。強烈建議應用6周的激素。不建議常規鞘內注射激素。HIV陽性的TBM患者，目前缺乏證據支持或拒絕使用激素。
最近發現，白三烯A4水解酶基因多態性影響斑馬魚及人類對結核桿菌的易感性[29]。理論上，針對類花生酸和腫瘤壞死因子（TNF）-α靶點進行治療，可能有助克服炎癥不足或過激所造成的損害[30]。沙利度胺（一種TNF-α拮抗劑）及抗TNF-α抗體可能較激素更有效地控制TBM的炎性并發癥。沙利度胺類似物IMiD3毒性更小，無致畸性，動物實驗顯示更有效[31-33]，其臨床效果有待證實。英夫利昔單抗是另一種強有力的TNF-α抑制劑。其他免疫治療制劑如母牛分枝桿菌菌苗、外源性重組細胞因子如白細胞介素-2或干擾素-γ可調節宿主免疫，已發現用于難治性結核病治療有效[34-37]。阿司匹林可抑制促炎類花生酸類化合物及TNF-α的表達[38]，其有效性有待證實。其他輔助藥物包括阿拉泊韋及去甲丙咪嗪等，可通過抑制線粒體反應性氧自由基控制炎癥。
6.3 藥物耐受
世界范圍內的藥物耐受發生率迅速增加。我國學者發現，TBM患者腦脊液標本中，對異煙肼耐藥率為64.29%，對利福平耐藥率為39.29%，多重耐藥（至少對異煙肼及利福平耐藥）率為32.14%，以rpoB和katG基因突變最為常見[39-40]。藥物耐受性TBM的臨床特征與藥物敏感性TBM類似，但合并HIV感染者臨床病情更重。HIV陽性的異煙肼耐藥者病死率增加。異煙肼耐藥與病死率增加有關，而多重耐藥結核若治療延遲，病死率高達100%[41]。
一些液體培養系統包括MODS、比色氧化還原指示劑法及硝酸酶還原法已被世界衛生組織建議作為結核桿菌及藥物敏感性快速檢測的金標準。利用核酸擴增技術如INNO-LiPA Rif.TB及Xpert MTB/RIF，可同時快速檢測結核桿菌存在及利福平耐藥，若Xpert MTB/RIF檢測到利福平耐藥，通常可開始啟動二線抗結核藥。兩者的缺點是不易檢測到對其他藥物如異煙肼或二線藥物的耐受，如在20%的異煙肼耐藥結核桿菌中已證實存在多種耐藥基因，缺乏特征性[42]。GenoType MTBDRplus可檢測到rpoB、katG及inhA基因啟動子區的突變，可用于快速診斷耐利福平及異煙肼的MTB[43]。對于多重藥物耐受或對一線藥物不能耐受時，應早期應用二線藥物[44]。二線藥物滲透進入腦脊液能力差異較大。對氨基水楊酸在腦膜缺乏炎癥時，不能進入腦脊液。乙硫異煙胺進入腦脊液能力很強，無論是否存在腦膜炎癥，安全性高于乙胺丁醇及鏈霉素。環絲氨酸能進入腦脊液，但明顯的神經毒性限制了其應用。卡那霉素和阿米卡星均為氨基糖苷類抗生素，當存在腦膜炎癥時，腦脊液濃度升高。氟喹諾酮的抗結核活性較強，已作為基本藥物進入多重耐藥結核治療方案。其中氧氟沙星和莫西沙星進入腦脊液能力最強，而環丙沙星抗結核活性低及進入腦脊液能力差，不宜用于TBM治療。患者昏迷發生前，若在標準方案基礎上增加氟喹諾酮類藥物，可增強抗結核活性，改善后果。
6.4 手術治療
腦積水嚴重者或盡管給予保守治療但神經功能障礙仍進展者，腦室引流不宜延遲。盡管存在CNS活動性結核，但腦室引流術總體上安全。有人建議腦室外引流聯合預防性抗生素可替代腦室內引流[45]。內鏡第三腦室造瘺術可繞開中腦導水管在第三腦室及蛛網膜下隙之間形成交通，可作為腦積水長期治療選擇，最常用于多次分流失敗者[46]。此外，外科手術切除結核性腦膜粘連（尤其是視交叉附近或脊髓），偶有成功病例[47]。
6.5 矛盾性治療反應及處理
抗結核治療開始后，患者常出現腦脊液指標惡化，包括之前涂片陰性的腦脊液中出現結核桿菌，以及蛋白質濃度上升，其被認為是TBM非常典型的特征。一些患者在TBM有效治療過程中出現了新的結核瘤，伴神經功能惡化。很難判斷上述矛盾性反應是因激素足量使用抑或激素停止所致。大多數患者繼續給予保守治療，包括再給激素或增加激素量，病情獲得改善[48]。
免疫重建炎性綜合征是指HIV感染患者給予高效抗逆轉錄病毒治療后，盡管CD4+ T淋巴細胞數增加，但臨床癥狀出現惡化，甚至死亡，一般于抗病毒治療后3個月內出現。可能是因抗病毒治療AIDS患者產生了針對體內的亞臨床感染或之前已治療過的致病原的過度免疫反應。聯合腦脊液中高TNF-α及低干擾素-γ對免疫重建炎性綜合征的發生有預測價值[49]。抗結核治療后推遲抗病毒治療可能會減少免疫重建炎性綜合征的發生。發生免疫重建炎性綜合征后，需常規給予激素，并停止抗病毒治療[50]。亦可考慮其他免疫調節藥物，包括沙利度胺、氯喹、嗎替麥考酚酯及環孢素。
7 結語
TBM是結核病最常見的CNS并發癥，個體對TBM的易感性差異可能與宿主某些基因相關。TBM診斷較困難，可能與其臨床癥狀不典型及實驗室檢查敏感性不足有關。應用越南診斷法則及一些新的染色和培養技術有助于早期診斷。目前對TBM的治療原則來自于肺結核管理。激素已用于TBM的常規輔助治療。白三烯A4水解酶基因多態性的篩查可能有助于抗炎治療的選擇。為了有效控制耐藥TMB，未來需要研究更有效的結核疫苗、更高敏感性和特異性的檢測方法以迅速證實耐藥結核菌株，以及開發更有效的抗結核藥物。另外，HIV感染合并TBM者接受抗結核治療尚需警惕免疫重建炎性綜合征的發生，推遲抗病毒治療可能是一種有效的策略。
中樞神經系統（CNS）結核病主要包括結核性腦膜炎（TBM）、顱內結核瘤及脊髓蛛網膜炎3種臨床類型。其中以TBM最為常見，占CNS結核病的70%左右[1]。TBM在青壯年、兒童以及患有未經治療的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）成人中尤為常見。目前通過童年期接種疫苗、感染患者使用異煙肼等藥物治療，TBM在全球范圍得到了有效控制；但是由于臨床特征非特異性以及實驗室檢查不敏感，TBM的診斷仍然比較困難，延遲治療是導致TBM患者死亡的最為重要的原因。此外，隨著結核病的不規范治療導致大量耐藥菌的產生以及人類免疫缺陷病毒（HIV）的合并感染的增多，TBM的治療亦受到極大挑戰。現將關于TBM診治的一些研究新進展作一綜述。
1 流行病學
近年來，由于AIDS患者和結核桿菌耐藥增多等因素，CNS結核病在世界范圍內發病率和死亡率均較高。研究發現東亞/北京型結核桿菌較歐美世系的結核桿菌易產生TBM，其機制不清，可能與基因Rv0931c（即pknD）變異有關[2]。目前不清楚結核桿菌中該基因自然變異是否能單獨影響TBM的發生。個體對結核病易感性或抗性的差異與宿主某些基因相關，一些結核易感宿主基因包括溶質載體家族11成員1基因、人類白細胞抗原基因、主要組織相容性復合物基因及維生素D受體基因等可能參與決定人類易患結核病[3]。最近發現Toll樣受體2（TLR2）基因T597C單核苷酸多態性與TBM及粟粒性結核有關，提示TLR2影響結核播散[4]。此外，Toll/白細胞介素1受體結構域銜接蛋白的基因多態性亦與TBM易感性相關[5]。
2 發病機制
Rich等[6]的經典研究表明，TBM并非由結核桿菌直接通過血源性播散至腦膜所致，而是由腦實質、腦膜及附近顱骨內干酪樣病灶破裂后進入蛛網膜下隙，從而引起腦膜炎。盡管他們否認粟粒性結核與TBM存在因果關系，但事實上，TBM患者常伴粟粒性結核。粟粒性結核可能直接參與TBM的發生，因在粟粒性結核發生時，嚴重的結核桿菌菌血癥可增加腦膜或皮質下Rich病灶的形成，尤其是兒童、免疫力相對低下的患者，在原發感染期間Rich病灶破裂，從而導致腦膜及肺同時感染[7]。
3 臨床表現
TBM臨床表現可不典型，導致診斷延遲。老年患者腦膜體征不常見。一些成年患者的前驅癥狀可表現為亞急性癡呆，或長達數月甚至數年的緩慢進展性癡呆[8]。而疾病晚期可能表現為快速進展的腦膜炎綜合征，與化膿性細菌性腦膜炎難以鑒別。癲癇發作和局部神經功能障礙可能于病程早期即出現，并成為主要表現。
漿液性或無菌的TBM是一種有趣的病理現象。其發生罕見，可能因結核結節破裂后極少甚至無結核桿菌釋放，但有足夠的結核菌蛋白引起免疫反應。腦脊液反應與無菌性腦膜炎一致，顱內壓升高，細胞數及蛋白含量升高，但糖含量正常，從腦脊液中不能分離出結核桿菌。漿液性TBM患者預后通常良好，即使未經特殊治療，一般數天至數周后完全恢復。
CNS結核病已成為AIDS患者面臨的一個突出問題。HIV感染者中活動性結核病的發病率較高，且HIV感染合并活動性結核病者更易并發TBM。合并HIV感染并未改變TBM的臨床表現、腦脊液表現及對治療的反應[9]。
4 輔助檢查
4.1 腦脊液檢查
對于絕大多數患者，腦脊液檢查是診斷關鍵。典型腦脊液表現為蛋白升高、糖降低伴單核細胞增多。約80%患者腦脊液糖含量＜45 mg/dL[10-12]。曾經認為腦脊液中氯化物含量下降與TBM相關[13]，目前認為其診斷價值有限，不能用于鑒別細菌性、病毒性及結核性感染[14]。病程早期細胞反應常不典型，重復腦脊液檢查可發現最初的不典型細胞反應逐漸演變為典型表現。有時，起初單核細胞增多經初始治療后短暫轉變為多核細胞占優勢（“治療悖論”）[15]，可能與疾病的臨床惡化有關。涂片發現腦脊液中結核桿菌敏感性低。Chen等[16]報道對Ziehl-Neilsen染色法進行簡單修改，腦脊液離心涂片后，預先Triton X-100處理，可顯著提高抗酸染色的陽性率，尤其可清楚證實細胞內結核桿菌。
傳統培養方法假陰性很常見。液體分枝桿菌分離培養系統，如BACTECTM MGITTM960系統及MB/BacT系統，可提高成功率并縮短培養時間。液體培養顯微鏡觀察藥物敏感性檢測（MODS）技術可早期（平均6 d）發現腦脊液中結核桿菌，顯示其良好的應用前景。
聚合酶鏈反應（PCR）技術可靠性不確定，主要是該方法本身存在問題，缺乏有效系統用于敏感性和特異性監測。利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術（Xpert-MTB/RIF試驗）可在2 h內檢出結核桿菌及其對利福平的易感性，診斷TBM的敏感性遠高于涂片顯微鏡檢查，且速度約為后者12倍[17]，但價格昂貴。目前急需大規模研究評價其診斷價值。腺苷脫氨酶（ADA）測定用于診斷TBM的敏感性和特異性均較高，但ADA升高亦可見于其他CNS疾病如結節病、腦膜淋巴瘤等[18]；此外，該方法不適用于HIV陽性患者。一些免疫學檢測腦脊液中結核桿菌抗體如抗卡介苗及純蛋白衍生物抗體，或腦脊液中結核桿菌抗原成分如卡介苗抗原及胞漿膜抗原，具有一定價值。酶聯免疫斑點法檢測腦脊液中抗卡介苗抗體分泌細胞數，可能有助于TBM的早期診斷。有研究采用氣-液相色譜測定腦脊液中硬脂酸，或酶聯免疫吸附測定（ELISA）法測定腦脊液中阿拉伯糖甘露糖脂，其價值均有待證實[19-21]。干擾素-γ釋放試驗的特異度較高（70%～90%），但靈敏度較低（50%～70%），目前不清楚其是否優于PCR技術[22]。
4.2 影像學檢查
MRI檢查最常見表現為基底膜強化、腦積水及位于幕上腦實質和腦干的梗死[23]。基底膜強化是TBM最為一致的特征。腦積水為TBM最常見并發癥，與治療前病程較長有關，通常為交通性腦積水，偶為阻塞性腦積水。腦梗死為另一常見并發癥。MRI及彌散加權成像有助于發現早期梗死及“邊界區腦炎”。磁共振血管成像可發現血管改變，常見于頸內動脈遠端及大腦中動脈及大腦前動脈近端。通過影像學檢查來判斷治愈較為困難。盡管基底腦膜強化消失提示治愈，但有些患者經足夠抗結核治療后基底膜強化卻較最初加重，或強化持久存在。存在巨大腦室和（或）梗死可預測嚴重后遺癥。
5 診斷
TBM診斷比較困難，主要依靠臨床表現及最初的腦脊液發現。某些臨床特征，如癥狀持續時間較長（＞6 d）、腦脊液細胞數中度升高以及存在局灶體征提示可能存在TBM[24]。TBM的腦脊液特征性的結果包括：① 以淋巴細胞為主的細胞數升高，白細胞總數常常在100～500/μL，在疾病早期階段可能出現中性粒細胞升高；② 蛋白水平升高，在100～500 mg/dL之間；③ 糖水平降低，通常＜45 mg/dL或腦脊液/血漿比率＜0.5[25]。腦脊液標本應送抗酸涂片，但應該注意的是1次送檢靈敏度較低，約 20%～40%，4次送檢靈敏度可以提高到85%[10]。研究發現抗酸染色陽性率與腦脊液量、樣品交付實驗室和分析及時性以及檢查人員的經驗等有關[25]。細菌培養可能花費幾周時間，靈敏度也較低（40%～80%）[26]，但其可以檢測藥物敏感性，對耐藥菌株具有重要的預后和治療意義，研究表明耐異煙肼結核分枝桿菌菌株導致的TBM病死率增加 2倍[27]。由于抗酸染色敏感性低，細菌培養周期長，所以近年對于TBM診斷采用了一些新的方法，如ELISA/腦脊液ADA水平檢測。
臨床一旦懷疑TBM，必須快速徹底地評價證據，并盡快決定是否給予經驗性治療。早期診斷和治療是影響TBM后果的最重要因素，近年來對于診斷TBM形成了一些法則，但僅有越南的診斷法則在不同人群中得到驗證，其對成人TBM診斷的靈敏度為86%～98%，特異度為68%～88%[24]。越南診斷法則內容：① 前提條件：成年（年齡＞15歲）腦膜炎患者，及腦脊液與血漿糖含量之比＜0.5。② 臨床特征及得分：年齡≥36歲（+2分），年齡＜36歲（0分）；血白細胞計數≥15×109/L（+4分），血白細胞計數＜15×109/L （0分）；病程≥6 d （-5分），病程＜6 d （0分）；腦脊液白細胞計數≥0.9×109/L（+3分），腦脊液白細胞計數＜0.9×109/L（0分）；腦脊液中性粒細胞百分比≥75%（+4分），腦脊液中性粒細胞百分比＜75%（0分）。③ 結果：總分≤4分為TBM，總分＞4分為其他診斷[24]。
6 治療
6.1 推薦方案
當臨床懷疑TBM時應立即給予抗結核治療。延遲治療，即使僅有數天，其危害遠大于明確診斷之前治療不當所致危害。推薦最初強化階段給予4種藥物治療2個月，若反應良好，隨后給予2種藥物維持7～10個月。最初4種藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或鏈霉素。若對藥物敏感、或耐藥風險較小及臨床效果滿意，可僅給異煙肼和利福平維持治療。推薦藥物敏感者的療程為9～12個月。若吡嗪酰胺未使用或不能耐受，治療應延長至18個月。
6.2 輔助治療
激素已作為CNS結核病常規治療，其機制可能涉及多方面，包括恢復受損血管通透性，減少腦脊液產生，抑制腦及腦膜炎性反應，以及減少自由基生成和損害效應等。最近發現皮質激素可降低腦脊液基質金屬蛋白酶-9含量[28]。激素的最佳適應證是顱內壓升高、腦水腫、昏迷、局灶神經體征及椎管阻塞等并發癥。強烈建議應用6周的激素。不建議常規鞘內注射激素。HIV陽性的TBM患者，目前缺乏證據支持或拒絕使用激素。
最近發現，白三烯A4水解酶基因多態性影響斑馬魚及人類對結核桿菌的易感性[29]。理論上，針對類花生酸和腫瘤壞死因子（TNF）-α靶點進行治療，可能有助克服炎癥不足或過激所造成的損害[30]。沙利度胺（一種TNF-α拮抗劑）及抗TNF-α抗體可能較激素更有效地控制TBM的炎性并發癥。沙利度胺類似物IMiD3毒性更小，無致畸性，動物實驗顯示更有效[31-33]，其臨床效果有待證實。英夫利昔單抗是另一種強有力的TNF-α抑制劑。其他免疫治療制劑如母牛分枝桿菌菌苗、外源性重組細胞因子如白細胞介素-2或干擾素-γ可調節宿主免疫，已發現用于難治性結核病治療有效[34-37]。阿司匹林可抑制促炎類花生酸類化合物及TNF-α的表達[38]，其有效性有待證實。其他輔助藥物包括阿拉泊韋及去甲丙咪嗪等，可通過抑制線粒體反應性氧自由基控制炎癥。
6.3 藥物耐受
世界范圍內的藥物耐受發生率迅速增加。我國學者發現，TBM患者腦脊液標本中，對異煙肼耐藥率為64.29%，對利福平耐藥率為39.29%，多重耐藥（至少對異煙肼及利福平耐藥）率為32.14%，以rpoB和katG基因突變最為常見[39-40]。藥物耐受性TBM的臨床特征與藥物敏感性TBM類似，但合并HIV感染者臨床病情更重。HIV陽性的異煙肼耐藥者病死率增加。異煙肼耐藥與病死率增加有關，而多重耐藥結核若治療延遲，病死率高達100%[41]。
一些液體培養系統包括MODS、比色氧化還原指示劑法及硝酸酶還原法已被世界衛生組織建議作為結核桿菌及藥物敏感性快速檢測的金標準。利用核酸擴增技術如INNO-LiPA Rif.TB及Xpert MTB/RIF，可同時快速檢測結核桿菌存在及利福平耐藥，若Xpert MTB/RIF檢測到利福平耐藥，通常可開始啟動二線抗結核藥。兩者的缺點是不易檢測到對其他藥物如異煙肼或二線藥物的耐受，如在20%的異煙肼耐藥結核桿菌中已證實存在多種耐藥基因，缺乏特征性[42]。GenoType MTBDRplus可檢測到rpoB、katG及inhA基因啟動子區的突變，可用于快速診斷耐利福平及異煙肼的MTB[43]。對于多重藥物耐受或對一線藥物不能耐受時，應早期應用二線藥物[44]。二線藥物滲透進入腦脊液能力差異較大。對氨基水楊酸在腦膜缺乏炎癥時，不能進入腦脊液。乙硫異煙胺進入腦脊液能力很強，無論是否存在腦膜炎癥，安全性高于乙胺丁醇及鏈霉素。環絲氨酸能進入腦脊液，但明顯的神經毒性限制了其應用。卡那霉素和阿米卡星均為氨基糖苷類抗生素，當存在腦膜炎癥時，腦脊液濃度升高。氟喹諾酮的抗結核活性較強，已作為基本藥物進入多重耐藥結核治療方案。其中氧氟沙星和莫西沙星進入腦脊液能力最強，而環丙沙星抗結核活性低及進入腦脊液能力差，不宜用于TBM治療。患者昏迷發生前，若在標準方案基礎上增加氟喹諾酮類藥物，可增強抗結核活性，改善后果。
6.4 手術治療
腦積水嚴重者或盡管給予保守治療但神經功能障礙仍進展者，腦室引流不宜延遲。盡管存在CNS活動性結核，但腦室引流術總體上安全。有人建議腦室外引流聯合預防性抗生素可替代腦室內引流[45]。內鏡第三腦室造瘺術可繞開中腦導水管在第三腦室及蛛網膜下隙之間形成交通，可作為腦積水長期治療選擇，最常用于多次分流失敗者[46]。此外，外科手術切除結核性腦膜粘連（尤其是視交叉附近或脊髓），偶有成功病例[47]。
6.5 矛盾性治療反應及處理
抗結核治療開始后，患者常出現腦脊液指標惡化，包括之前涂片陰性的腦脊液中出現結核桿菌，以及蛋白質濃度上升，其被認為是TBM非常典型的特征。一些患者在TBM有效治療過程中出現了新的結核瘤，伴神經功能惡化。很難判斷上述矛盾性反應是因激素足量使用抑或激素停止所致。大多數患者繼續給予保守治療，包括再給激素或增加激素量，病情獲得改善[48]。
免疫重建炎性綜合征是指HIV感染患者給予高效抗逆轉錄病毒治療后，盡管CD4+ T淋巴細胞數增加，但臨床癥狀出現惡化，甚至死亡，一般于抗病毒治療后3個月內出現。可能是因抗病毒治療AIDS患者產生了針對體內的亞臨床感染或之前已治療過的致病原的過度免疫反應。聯合腦脊液中高TNF-α及低干擾素-γ對免疫重建炎性綜合征的發生有預測價值[49]。抗結核治療后推遲抗病毒治療可能會減少免疫重建炎性綜合征的發生。發生免疫重建炎性綜合征后，需常規給予激素，并停止抗病毒治療[50]。亦可考慮其他免疫調節藥物，包括沙利度胺、氯喹、嗎替麥考酚酯及環孢素。
7 結語
TBM是結核病最常見的CNS并發癥，個體對TBM的易感性差異可能與宿主某些基因相關。TBM診斷較困難，可能與其臨床癥狀不典型及實驗室檢查敏感性不足有關。應用越南診斷法則及一些新的染色和培養技術有助于早期診斷。目前對TBM的治療原則來自于肺結核管理。激素已用于TBM的常規輔助治療。白三烯A4水解酶基因多態性的篩查可能有助于抗炎治療的選擇。為了有效控制耐藥TMB，未來需要研究更有效的結核疫苗、更高敏感性和特異性的檢測方法以迅速證實耐藥結核菌株，以及開發更有效的抗結核藥物。另外，HIV感染合并TBM者接受抗結核治療尚需警惕免疫重建炎性綜合征的發生，推遲抗病毒治療可能是一種有效的策略。