引用本文： 林旭, 盧秀英, 伍雪英, 何進宇, 周東. 新型抗癲癇藥物治療保留率及長期耐受性的研究. 華西醫學, 2016, 31(2): 225-229. doi: 10.7507/1002-0179.20160062 復制
目前各種新型抗癲癇藥物已經廣泛地用于臨床各種發作類型的癲癇及癲癇綜合征的治療。其療效及安全性狀況國內外已進行了相當數量的研究，已有的研究在充分比較了各種新藥的療效和耐受性、為臨床醫師提供了更趨于合理的選藥幫助以外仍存在以下問題：① 研究觀察的時限較短。目前觀察時限多在數月至1年，研究時限在2年的較罕見。② 患者選擇一種長期的用藥時除考慮療效及耐受性以外，還受多種因素的制約，比如藥物獲得途徑的便利、服用方法的簡易性、服藥劑型的個人喜好以及藥物價格等。此外，怎樣能讓患者長期堅持服用一種藥物也是輒需回答的問題。本研究對納入患者分別予5種臨床常用的新型抗癲癇藥物單藥治療，進行長達2年的觀察，研究藥物保留率及相關不良反應，探討各種因素對藥物治療保留率的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2012年10月－2014年10月216例我院住院的癲癇患者，觀察期限為106周。全部患者臨床發作特點、影像學檢查、結果、長程視頻腦電監測結果均符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）2011年有關癲癇全面發作、部分發作的診斷標準[1]。男111例，女105例；年齡28個月～78歲，平均（36.6±21.3）歲；病期3個月～51年，平均（42.8±27.5）個月。診斷部分性發作（部分發作或部分繼發全面發作）129例，全面性發作87例。將216例患者隨機分為拉莫三嗪組57例，托吡酯組42例，奧卡西平組49例，左乙拉西坦組47例，加巴噴丁組21例，5種藥物的用藥劑量按初始維持劑量及能耐受的最大劑量用藥。各組患者一般情況見表 1～3。患者均知情同意。
表1
觀察患者的性別與發作類型的具體情況[ 例（%）]
表2
各組性別、年齡與發作類型的具體情況
表3
各種抗癲癇藥物的服用劑量
納入標準：① 病程中至少有≥2次的可證實的癇性發作；② 長程同步視頻腦電監測明確為癲癇；③ 病程中未出現過癲癇持續狀態；④ 無嚴重的心肝腎器質性病變及慢性消耗性疾病，一般情況可。排除標準：① 近3個月發作較為頻繁，出現了持續狀態者；② 發作次數稀少，＜2次/年者；③ 既往服藥不規律，服藥依從性較差的患者；④ 合并有嚴重的全身器質性疾病、一般情況不佳。
1.2 方法
① 從2012年10月起，陸續入組符合上述納入標準的患者，均采用單藥治療，對于以往所用藥物在2周～1個月內逐漸停用。② 觀察與計算：每4周電話詢問或患者直接來院了解發作情況、不良反應，并根據患者的發作控制情況及不良反應的嚴重程度與患者或家屬討論是否繼續服用該藥，并計算出每次隨訪的保留率（保留率=當前的服藥人數/該藥的起始入組人數×100%）。記錄每次隨訪時的不良反應，如患者放棄該藥治療，須注明放棄的具體原因（療效或不能耐受的不良事件發生）。累積停藥率按以下公式計算：累積停藥率=起始人數-該組隨訪時的服藥人數/起始人數×100%。觀察期限為106周。
1.3 統計學方法
統計學分析采用SPSS 15.0軟件進行。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用百分比表示。治療保留率采用組內和組間的χ2檢驗以及Kaplan-Meier生存分析，藥物平均日劑量用計量資料的t檢驗，Cox比例生存模型用于進行多變量分析（納入性別、年齡、既往采用其他抗癲癇藥物的種類數等）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各種抗癲癇藥物短期和長期的累積停藥率
最初用藥的前4周，奧卡西平的停藥率最低，其余4種藥物的停藥率均高于奧卡西平（7.0%～14.3%）。4周后拉莫三嗪的累積停藥率增長最慢，并一直持續到觀察結束，加巴噴丁增長最快。除加巴噴丁外其余4種藥物在24周后累積停藥率基本趨于平穩，即服藥堅持到24周以后幾乎都能堅持到觀察結束。見表 4。
表4
不同隨訪期各組的累積停藥情況和觀察結束時保留率[ 例（%）]
2.2 各種抗癲癇藥物的總保留率
觀察期限達106周結束時5種藥物最后保留率分別為拉莫三嗪85.9%、托吡酯57.1%、奧卡西平71.4%、左乙拉西坦80.9%、加巴噴丁14.3%，拉莫三嗪保留率最高。見表 4。
2.3 抗癲癇藥物停藥原因比較
因無效導致停藥比率最高的是加巴噴丁（77.8%），左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪因藥物無效而停藥的比率分列2～4位（55.6%、38.9%、37.5%），奧卡西平最低（28.6%）；皮疹是拉莫三嗪和奧卡西平停藥的另一重要原因（37.5%、14.2%），而行為激越等副作用是左乙拉西坦停藥的重要原因（22.2%）；鎮靜和認知能力受損是托吡酯導致停藥的主要副作用，泌汗功能障礙也是托吡酯導致停藥的原因；奧卡西平除皮疹以外，出現視覺的損害（視力下降和視物呈紅色）也是不可忽視的副作用，此外較為少見的低鈉血癥和復視也導致停藥；加巴噴丁除療效導致停藥以外，其余副作用主要有共濟失調和疲勞，對停藥的影響較小；拉莫三嗪和奧卡西平可能引起的嚴重的史蒂文-約翰遜綜合征以及托吡酯可能導致的泌尿道結石在本次觀察中未出現。見表 5。
表5
各組停藥患者的停藥原因[ 例（%）]
2.4 持續用藥患者中既往用藥情況
各組持續用藥患者均大多為首次服藥或既往僅服用1種藥物；既往服用過≥2種抗癲癇藥物的患者較少。值得注意的是，拉莫三嗪組和左乙拉西坦組分別有2例和1例患者既往服用4種抗癲癇藥物，本次持續用藥至觀察結束，分別占該組持續用藥患者的4.1%和2.6%。見表 6。
表6
各組持續用藥患者既往用藥情況[ 例（%）]
2.5 停藥和持續治療患者平均用藥劑量的差異
停藥患者5種用藥平均劑量均少于持續治療患者，其中拉莫三嗪和左乙拉西坦的平均劑量在停藥和持續治療患者中差異均有統計學意義（P=0.005，P=0.002）。未發現年齡和病程對保留率有顯著影響。見表 7。
表7
各組持續治療和停藥患者的平均日劑量
3 討論
本次觀察研究在于通過探討3種臨床常用的抗癲癇新藥長達2年及以上的保留率及不良反應的出現和耐受狀況，為臨床藥物的選擇和應用藥物的相關咨詢提供必要的幫助。
本次研究對符合納入標準的患者隨機分入5種用藥治療組進行單藥治療，觀察療效及記錄不良反應事件的發生。患者因療效或不能耐受的不良反應而放棄服用該藥或合并其他藥物時，即視為停止該種藥物的治療。對觀察資料按若干觀察時間點進行統計學分析，研究可能影響治療保留率的因素及具體的影響作用。抗癲癇藥物的選擇通常受以下因素制約：患者的發作類型、年齡、性別、與其他合用藥物的相互作用及對藥物的個體偏愛程度，相當一部分患者還要考慮價格及獲取藥物途徑的便利性等因素。即使如此，目前患者和專科醫師仍傾向于選擇新型抗癲癇藥物[2]。藥物保留率是反映療效與不良反應耐受性間的平衡點的指標，對保留率指標的評估可以了解患者治療的偏好[2]。本次研究持續觀察106周，5種藥物的治療保留率在觀察過程中不斷變化，反映出藥物急性不良反應（如復視、胃腸道不適、皮疹）、療效、長期不良反應（如體質量增加、月經紊亂和行為副作用）交互作用對保留率的影響。初始服藥時，起效緩慢和皮疹是導致拉莫三嗪停藥率相對升高和保留率相對下降過快的主要原因；隨著服藥時間的延長，行為激越等不良反應是左乙拉西坦保留率下降的突出原因（22.2%）[3-5]，視力下降和視物呈異常色彩是奧卡西平停藥的重要原因（21.5%）；鎮靜作用成為托吡酯和左乙拉西坦的另一導致停藥的不可忽視的不良反應[6-8]，左乙拉西坦所致的易怒甚至出現自殺意念或自殺嘗試也是需要重視的藥物不良反應[9]，而認知功能損害是托吡酯需要關注的另一不良反應[10-11]。到觀察結束時，拉莫三嗪的治療保留率居首，而加巴噴丁居于末位。
本觀察研究中，24周的觀察隨訪期限是保留率變化趨于穩定的分界線。除加巴噴丁以外的4種藥物，其治療保留率在24周后基本保持穩定直至觀察結束，反映藥物療效和對不良反應的耐受達到平衡。與其他研究結果基本一致[7]。加巴噴丁治療組保留率在24周后也難以保持穩定，反映其藥物療效與藥物耐受性難以達到平衡狀態[12]。
本研究中出現的停藥不良反應的百分數并非指該不良反應的總體發生率，而是指導致停藥的該不良反應所占的構成比，與以往已報道的藥物的某種不良反應的發生率有實質的區別[7]。
藥物有較高保留率并非代表該藥的療效優于其他藥物[13-14]。本次觀察中，拉莫三嗪的總體保留率最高，但不能據此就認為拉莫三嗪的療效優于其余藥物。106周的觀察研究中并非所有患者都達到了完全無發作，而是患者能耐受該藥，拉莫三嗪可能因為除皮疹外的其他不良反應少、常見的頭暈等不良反應大多數患者能耐受的緣故而擁有最高保留率，但單從療效評估來說，不能簡單地認為拉莫三嗪療效最好。
藥物持續治療與停藥患者的平均日劑量差異可能提示該藥有更好的耐受性[15]。本研究中，拉莫三嗪與左乙拉西坦的持續治療和停藥患者的平均日劑量有顯著差異，提示這兩種藥物即使在較高的劑量水平也具有較好的不良反應耐受性[7, 16]。
本次觀察研究的保留率較已有的研究報道的保留率稍低。可能與本次觀察納入的難治性患者稍多有關。難治性患者的藥物保留率更多地反映出藥物具有更好的不良反應耐受性、藥物獲取途徑更為簡捷或藥物價格更能接受。
藥物保留率是衡量藥物療效與藥物耐受性間達到微妙平衡的客觀評估指標。此外，藥物獲取途徑、藥物價格以及服藥方式的簡易程度都會影響保留率。我們的研究表明，加巴噴丁單藥治療癲癇，其保留率最差；拉莫三嗪與左乙拉西坦單藥治療癲癇都擁有較好的保留率，顯示出在癲癇患者中能達到療效和不良反應耐受性間的理想平衡。
目前各種新型抗癲癇藥物已經廣泛地用于臨床各種發作類型的癲癇及癲癇綜合征的治療。其療效及安全性狀況國內外已進行了相當數量的研究，已有的研究在充分比較了各種新藥的療效和耐受性、為臨床醫師提供了更趨于合理的選藥幫助以外仍存在以下問題：① 研究觀察的時限較短。目前觀察時限多在數月至1年，研究時限在2年的較罕見。② 患者選擇一種長期的用藥時除考慮療效及耐受性以外，還受多種因素的制約，比如藥物獲得途徑的便利、服用方法的簡易性、服藥劑型的個人喜好以及藥物價格等。此外，怎樣能讓患者長期堅持服用一種藥物也是輒需回答的問題。本研究對納入患者分別予5種臨床常用的新型抗癲癇藥物單藥治療，進行長達2年的觀察，研究藥物保留率及相關不良反應，探討各種因素對藥物治療保留率的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2012年10月－2014年10月216例我院住院的癲癇患者，觀察期限為106周。全部患者臨床發作特點、影像學檢查、結果、長程視頻腦電監測結果均符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）2011年有關癲癇全面發作、部分發作的診斷標準[1]。男111例，女105例；年齡28個月～78歲，平均（36.6±21.3）歲；病期3個月～51年，平均（42.8±27.5）個月。診斷部分性發作（部分發作或部分繼發全面發作）129例，全面性發作87例。將216例患者隨機分為拉莫三嗪組57例，托吡酯組42例，奧卡西平組49例，左乙拉西坦組47例，加巴噴丁組21例，5種藥物的用藥劑量按初始維持劑量及能耐受的最大劑量用藥。各組患者一般情況見表 1～3。患者均知情同意。
表1
觀察患者的性別與發作類型的具體情況[ 例（%）]
表2
各組性別、年齡與發作類型的具體情況
表3
各種抗癲癇藥物的服用劑量
納入標準：① 病程中至少有≥2次的可證實的癇性發作；② 長程同步視頻腦電監測明確為癲癇；③ 病程中未出現過癲癇持續狀態；④ 無嚴重的心肝腎器質性病變及慢性消耗性疾病，一般情況可。排除標準：① 近3個月發作較為頻繁，出現了持續狀態者；② 發作次數稀少，＜2次/年者；③ 既往服藥不規律，服藥依從性較差的患者；④ 合并有嚴重的全身器質性疾病、一般情況不佳。
1.2 方法
① 從2012年10月起，陸續入組符合上述納入標準的患者，均采用單藥治療，對于以往所用藥物在2周～1個月內逐漸停用。② 觀察與計算：每4周電話詢問或患者直接來院了解發作情況、不良反應，并根據患者的發作控制情況及不良反應的嚴重程度與患者或家屬討論是否繼續服用該藥，并計算出每次隨訪的保留率（保留率=當前的服藥人數/該藥的起始入組人數×100%）。記錄每次隨訪時的不良反應，如患者放棄該藥治療，須注明放棄的具體原因（療效或不能耐受的不良事件發生）。累積停藥率按以下公式計算：累積停藥率=起始人數-該組隨訪時的服藥人數/起始人數×100%。觀察期限為106周。
1.3 統計學方法
統計學分析采用SPSS 15.0軟件進行。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用百分比表示。治療保留率采用組內和組間的χ2檢驗以及Kaplan-Meier生存分析，藥物平均日劑量用計量資料的t檢驗，Cox比例生存模型用于進行多變量分析（納入性別、年齡、既往采用其他抗癲癇藥物的種類數等）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各種抗癲癇藥物短期和長期的累積停藥率
最初用藥的前4周，奧卡西平的停藥率最低，其余4種藥物的停藥率均高于奧卡西平（7.0%～14.3%）。4周后拉莫三嗪的累積停藥率增長最慢，并一直持續到觀察結束，加巴噴丁增長最快。除加巴噴丁外其余4種藥物在24周后累積停藥率基本趨于平穩，即服藥堅持到24周以后幾乎都能堅持到觀察結束。見表 4。
表4
不同隨訪期各組的累積停藥情況和觀察結束時保留率[ 例（%）]
2.2 各種抗癲癇藥物的總保留率
觀察期限達106周結束時5種藥物最后保留率分別為拉莫三嗪85.9%、托吡酯57.1%、奧卡西平71.4%、左乙拉西坦80.9%、加巴噴丁14.3%，拉莫三嗪保留率最高。見表 4。
2.3 抗癲癇藥物停藥原因比較
因無效導致停藥比率最高的是加巴噴丁（77.8%），左乙拉西坦、托吡酯和拉莫三嗪因藥物無效而停藥的比率分列2～4位（55.6%、38.9%、37.5%），奧卡西平最低（28.6%）；皮疹是拉莫三嗪和奧卡西平停藥的另一重要原因（37.5%、14.2%），而行為激越等副作用是左乙拉西坦停藥的重要原因（22.2%）；鎮靜和認知能力受損是托吡酯導致停藥的主要副作用，泌汗功能障礙也是托吡酯導致停藥的原因；奧卡西平除皮疹以外，出現視覺的損害（視力下降和視物呈紅色）也是不可忽視的副作用，此外較為少見的低鈉血癥和復視也導致停藥；加巴噴丁除療效導致停藥以外，其余副作用主要有共濟失調和疲勞，對停藥的影響較小；拉莫三嗪和奧卡西平可能引起的嚴重的史蒂文-約翰遜綜合征以及托吡酯可能導致的泌尿道結石在本次觀察中未出現。見表 5。
表5
各組停藥患者的停藥原因[ 例（%）]
2.4 持續用藥患者中既往用藥情況
各組持續用藥患者均大多為首次服藥或既往僅服用1種藥物；既往服用過≥2種抗癲癇藥物的患者較少。值得注意的是，拉莫三嗪組和左乙拉西坦組分別有2例和1例患者既往服用4種抗癲癇藥物，本次持續用藥至觀察結束，分別占該組持續用藥患者的4.1%和2.6%。見表 6。
表6
各組持續用藥患者既往用藥情況[ 例（%）]
2.5 停藥和持續治療患者平均用藥劑量的差異
停藥患者5種用藥平均劑量均少于持續治療患者，其中拉莫三嗪和左乙拉西坦的平均劑量在停藥和持續治療患者中差異均有統計學意義（P=0.005，P=0.002）。未發現年齡和病程對保留率有顯著影響。見表 7。
表7
各組持續治療和停藥患者的平均日劑量
3 討論
本次觀察研究在于通過探討3種臨床常用的抗癲癇新藥長達2年及以上的保留率及不良反應的出現和耐受狀況，為臨床藥物的選擇和應用藥物的相關咨詢提供必要的幫助。
本次研究對符合納入標準的患者隨機分入5種用藥治療組進行單藥治療，觀察療效及記錄不良反應事件的發生。患者因療效或不能耐受的不良反應而放棄服用該藥或合并其他藥物時，即視為停止該種藥物的治療。對觀察資料按若干觀察時間點進行統計學分析，研究可能影響治療保留率的因素及具體的影響作用。抗癲癇藥物的選擇通常受以下因素制約：患者的發作類型、年齡、性別、與其他合用藥物的相互作用及對藥物的個體偏愛程度，相當一部分患者還要考慮價格及獲取藥物途徑的便利性等因素。即使如此，目前患者和專科醫師仍傾向于選擇新型抗癲癇藥物[2]。藥物保留率是反映療效與不良反應耐受性間的平衡點的指標，對保留率指標的評估可以了解患者治療的偏好[2]。本次研究持續觀察106周，5種藥物的治療保留率在觀察過程中不斷變化，反映出藥物急性不良反應（如復視、胃腸道不適、皮疹）、療效、長期不良反應（如體質量增加、月經紊亂和行為副作用）交互作用對保留率的影響。初始服藥時，起效緩慢和皮疹是導致拉莫三嗪停藥率相對升高和保留率相對下降過快的主要原因；隨著服藥時間的延長，行為激越等不良反應是左乙拉西坦保留率下降的突出原因（22.2%）[3-5]，視力下降和視物呈異常色彩是奧卡西平停藥的重要原因（21.5%）；鎮靜作用成為托吡酯和左乙拉西坦的另一導致停藥的不可忽視的不良反應[6-8]，左乙拉西坦所致的易怒甚至出現自殺意念或自殺嘗試也是需要重視的藥物不良反應[9]，而認知功能損害是托吡酯需要關注的另一不良反應[10-11]。到觀察結束時，拉莫三嗪的治療保留率居首，而加巴噴丁居于末位。
本觀察研究中，24周的觀察隨訪期限是保留率變化趨于穩定的分界線。除加巴噴丁以外的4種藥物，其治療保留率在24周后基本保持穩定直至觀察結束，反映藥物療效和對不良反應的耐受達到平衡。與其他研究結果基本一致[7]。加巴噴丁治療組保留率在24周后也難以保持穩定，反映其藥物療效與藥物耐受性難以達到平衡狀態[12]。
本研究中出現的停藥不良反應的百分數并非指該不良反應的總體發生率，而是指導致停藥的該不良反應所占的構成比，與以往已報道的藥物的某種不良反應的發生率有實質的區別[7]。
藥物有較高保留率并非代表該藥的療效優于其他藥物[13-14]。本次觀察中，拉莫三嗪的總體保留率最高，但不能據此就認為拉莫三嗪的療效優于其余藥物。106周的觀察研究中并非所有患者都達到了完全無發作，而是患者能耐受該藥，拉莫三嗪可能因為除皮疹外的其他不良反應少、常見的頭暈等不良反應大多數患者能耐受的緣故而擁有最高保留率，但單從療效評估來說，不能簡單地認為拉莫三嗪療效最好。
藥物持續治療與停藥患者的平均日劑量差異可能提示該藥有更好的耐受性[15]。本研究中，拉莫三嗪與左乙拉西坦的持續治療和停藥患者的平均日劑量有顯著差異，提示這兩種藥物即使在較高的劑量水平也具有較好的不良反應耐受性[7, 16]。
本次觀察研究的保留率較已有的研究報道的保留率稍低。可能與本次觀察納入的難治性患者稍多有關。難治性患者的藥物保留率更多地反映出藥物具有更好的不良反應耐受性、藥物獲取途徑更為簡捷或藥物價格更能接受。
藥物保留率是衡量藥物療效與藥物耐受性間達到微妙平衡的客觀評估指標。此外，藥物獲取途徑、藥物價格以及服藥方式的簡易程度都會影響保留率。我們的研究表明，加巴噴丁單藥治療癲癇，其保留率最差；拉莫三嗪與左乙拉西坦單藥治療癲癇都擁有較好的保留率，顯示出在癲癇患者中能達到療效和不良反應耐受性間的理想平衡。
