引用本文： 蔣晗, 郝南亞, 宋春江, 周東. 托吡酯治療導致成人癲癇患者尿失禁二例. 華西醫學, 2016, 31(12): 2090-2091. doi: 10.7507/1002-0179.201600573 復制
1 病例介紹
患者1 ??男，39歲。14歲時突發呼之不應，雙眼向上凝視，繼而出現四肢陣攣，持續數分鐘后自行緩解。偶有舌咬傷，發作后感頭暈不適，不伴大小便失禁。平均每周發作1次。在當地醫院診斷為癲癇，治療情況不詳。為進一步診治，患者于2012年8月來四川大學華西醫院門診就診，頭顱MRI檢查未見明顯異常，常規腦電圖示廣泛癇樣放電。結合患者的病史特點及相關檢查，診斷為癲癇全面性強直-陣攣發作。給予卡馬西平治療，0.1 g，3次/d，口服；2個月后患者癲癇發作次數得到一定控制，但每個月仍有2次左右發作。為了更好地控制癲癇發作，加用托吡酯，從50 mg/d，晚上口服開始，逐漸加量至400 mg/d（200 mg，3次/d，口服）。通過卡馬西平及托吡酯聯合治療6個月后，患者的發作次數較前明顯減少，6個月中癲癇發作僅2次，但此2次癲癇發作均伴有尿失禁，其中1次尿失禁發生在癲癇發作間期睡眠狀態中。針對上述情況，患者進行了泌尿系統超聲及尿動力學等檢查，泌尿系統超聲及其他檢查未見異常，而尿動力學檢查提示尿潴留及充盈性尿失禁。考慮到該治療方案對癲癇發作控制良好，雖然有間歇性尿失禁出現，患者仍決定維持該方案。經過該方案治療2年，患者的癲癇發作得到有效的控制，在醫師指導下開始逐漸減量托吡酯，每2周減量50 mg直至200 mg/d，維持該劑量。隨著托吡酯的減量，間歇性尿失禁現象也逐漸停止。復查尿動力學未見明顯異常。
患者2 ??男，27歲。3歲時首次發病，表現為突然中斷活動，呼之不應，握拳，持續2 min左右自行緩解，每日均有發作。家人未予重視，未就診。患者于2009年5月來四川大學華西醫院門診就診，診斷為癲癇（失神發作）。行頭顱MRI檢查示雙側海馬硬化，腦電圖檢查示棘慢復合波。給予托吡酯治療，從50 mg/d開始，逐漸加量到600 mg/d。在托吡酯加量至400 mg/d并服用2個月后，患者癲癇發作次數無明顯減少，并在癲癇發作間期的清晨出現尿失禁。當托吡酯加量至600 mg/d后，患者的發作頻率明顯減少，平均每周3~5次，同時患者需要在清晨醒來時立即起床小便，否則將會出現尿床。行泌尿系統超聲及尿動力學等檢查發現，泌尿系統超聲檢查未見尿路梗阻等異常，而尿動力學檢查示充盈性尿失禁。控制癲癇發作的同時，為了緩解患者尿失禁的癥狀，治療方案調整為托吡酯200 mg/d，左乙拉西坦1 000 mg/d，以及丙戊酸鈉緩釋片750 mg/d。維持調整后的方案治療3個月后，患者的發作頻率控制在每周1次左右，且未發生尿失禁，復查尿動力學未見明顯異常。
2 討論
托吡酯是一種具有多重機制的新型抗癲癇藥物，托吡酯在動物模型和臨床試驗中均表現出廣譜的抗癲癇作用[1-3]。該藥用于控制部分性發作、全面性發作、部分繼發全面發作，以及難治性癲癇及癲癇綜合征都有明顯的療效[4-5]。托吡酯的耐受性與安全性較好，在國內外已廣泛用于臨床，據報道，托吡酯的不良反應及與其他抗癲癇藥物的相互影響發生率均較低[6]。常見的托吡酯不良反應包括嗜睡、眩暈、復視、惡心等[7-8]。到目前為止，托吡酯引起癲癇患者尿失禁的不良反應尚未見報道。
本文報道了2例進行托吡酯治療后出現尿失禁的成人癲癇患者。通過總結上述2例患者的臨床資料，我們發現患者尿失禁癥狀的出現與托吡酯的使用存在劑量相關性，通過檢查排除一些常見的導致尿失禁的因素后，我們認為患者的尿失禁是由托吡酯所致，但托吡酯相關的尿失禁癥狀是可逆的。本文報道的2例患者，隨著托吡酯的減量，尿失禁癥狀得到緩解或消失。相關檢查發現，該2例患者的尿失禁均為充盈性尿失禁。充盈性尿失禁通常由以下兩方面因素造成：①下尿路梗阻；②膀胱逼尿肌無力[9-10]。通過泌尿系統超聲檢查排除患者尿路梗阻后[11]，我們推測托吡酯相關的尿失禁可能系膀胱逼尿肌無力所致。托吡酯是一種γ-氨基丁酸A型受體（GABA）激動劑[12]，同時可以理解為一種肌肉松弛劑，而GABA在中樞神經系統中的活動包括對排尿的調節[13]。因此，我們認為托吡酯是導致癲癇患者治療過程中出現尿失禁的原因。其發生機制有待于進一步研究。
由此可見，尿失禁雖不影響患者的壽命，但明顯影響患者的生活質量。同時，托吡酯所致癲癇患者的尿失禁系尚未見報道的藥物不良反應。雖然這種現象并不多見，神經內科醫師仍應對出現這種不良反應的患者引起重視。鑒于在調整治療方案時，隨著托吡酯的減量或停藥患者的尿失禁現象可得到控制或完全緩解，患者和神經科醫師均需要考慮在其出現托吡酯相關的尿失禁后是否繼續使用該藥治療。另外，臨床醫生在使用托吡酯治療癲癇患者時，需要告知患者及其家屬可能出現的不良反應，且如果出現嚴重的尿失禁，需要及時調整托吡酯的劑量甚至停藥。因癲癇患者的特殊性，出現不良反應不能隨意停藥[14]，神經內科醫師應更加重視托吡酯可能出現的這種不良反應，及時采取調整措施，以更好地提高癲癇患者用藥的依從性。
1 病例介紹
患者1 ??男，39歲。14歲時突發呼之不應，雙眼向上凝視，繼而出現四肢陣攣，持續數分鐘后自行緩解。偶有舌咬傷，發作后感頭暈不適，不伴大小便失禁。平均每周發作1次。在當地醫院診斷為癲癇，治療情況不詳。為進一步診治，患者于2012年8月來四川大學華西醫院門診就診，頭顱MRI檢查未見明顯異常，常規腦電圖示廣泛癇樣放電。結合患者的病史特點及相關檢查，診斷為癲癇全面性強直-陣攣發作。給予卡馬西平治療，0.1 g，3次/d，口服；2個月后患者癲癇發作次數得到一定控制，但每個月仍有2次左右發作。為了更好地控制癲癇發作，加用托吡酯，從50 mg/d，晚上口服開始，逐漸加量至400 mg/d（200 mg，3次/d，口服）。通過卡馬西平及托吡酯聯合治療6個月后，患者的發作次數較前明顯減少，6個月中癲癇發作僅2次，但此2次癲癇發作均伴有尿失禁，其中1次尿失禁發生在癲癇發作間期睡眠狀態中。針對上述情況，患者進行了泌尿系統超聲及尿動力學等檢查，泌尿系統超聲及其他檢查未見異常，而尿動力學檢查提示尿潴留及充盈性尿失禁。考慮到該治療方案對癲癇發作控制良好，雖然有間歇性尿失禁出現，患者仍決定維持該方案。經過該方案治療2年，患者的癲癇發作得到有效的控制，在醫師指導下開始逐漸減量托吡酯，每2周減量50 mg直至200 mg/d，維持該劑量。隨著托吡酯的減量，間歇性尿失禁現象也逐漸停止。復查尿動力學未見明顯異常。
患者2 ??男，27歲。3歲時首次發病，表現為突然中斷活動，呼之不應，握拳，持續2 min左右自行緩解，每日均有發作。家人未予重視，未就診。患者于2009年5月來四川大學華西醫院門診就診，診斷為癲癇（失神發作）。行頭顱MRI檢查示雙側海馬硬化，腦電圖檢查示棘慢復合波。給予托吡酯治療，從50 mg/d開始，逐漸加量到600 mg/d。在托吡酯加量至400 mg/d并服用2個月后，患者癲癇發作次數無明顯減少，并在癲癇發作間期的清晨出現尿失禁。當托吡酯加量至600 mg/d后，患者的發作頻率明顯減少，平均每周3~5次，同時患者需要在清晨醒來時立即起床小便，否則將會出現尿床。行泌尿系統超聲及尿動力學等檢查發現，泌尿系統超聲檢查未見尿路梗阻等異常，而尿動力學檢查示充盈性尿失禁。控制癲癇發作的同時，為了緩解患者尿失禁的癥狀，治療方案調整為托吡酯200 mg/d，左乙拉西坦1 000 mg/d，以及丙戊酸鈉緩釋片750 mg/d。維持調整后的方案治療3個月后，患者的發作頻率控制在每周1次左右，且未發生尿失禁，復查尿動力學未見明顯異常。
2 討論
托吡酯是一種具有多重機制的新型抗癲癇藥物，托吡酯在動物模型和臨床試驗中均表現出廣譜的抗癲癇作用[1-3]。該藥用于控制部分性發作、全面性發作、部分繼發全面發作，以及難治性癲癇及癲癇綜合征都有明顯的療效[4-5]。托吡酯的耐受性與安全性較好，在國內外已廣泛用于臨床，據報道，托吡酯的不良反應及與其他抗癲癇藥物的相互影響發生率均較低[6]。常見的托吡酯不良反應包括嗜睡、眩暈、復視、惡心等[7-8]。到目前為止，托吡酯引起癲癇患者尿失禁的不良反應尚未見報道。
本文報道了2例進行托吡酯治療后出現尿失禁的成人癲癇患者。通過總結上述2例患者的臨床資料，我們發現患者尿失禁癥狀的出現與托吡酯的使用存在劑量相關性，通過檢查排除一些常見的導致尿失禁的因素后，我們認為患者的尿失禁是由托吡酯所致，但托吡酯相關的尿失禁癥狀是可逆的。本文報道的2例患者，隨著托吡酯的減量，尿失禁癥狀得到緩解或消失。相關檢查發現，該2例患者的尿失禁均為充盈性尿失禁。充盈性尿失禁通常由以下兩方面因素造成：①下尿路梗阻；②膀胱逼尿肌無力[9-10]。通過泌尿系統超聲檢查排除患者尿路梗阻后[11]，我們推測托吡酯相關的尿失禁可能系膀胱逼尿肌無力所致。托吡酯是一種γ-氨基丁酸A型受體（GABA）激動劑[12]，同時可以理解為一種肌肉松弛劑，而GABA在中樞神經系統中的活動包括對排尿的調節[13]。因此，我們認為托吡酯是導致癲癇患者治療過程中出現尿失禁的原因。其發生機制有待于進一步研究。
由此可見，尿失禁雖不影響患者的壽命，但明顯影響患者的生活質量。同時，托吡酯所致癲癇患者的尿失禁系尚未見報道的藥物不良反應。雖然這種現象并不多見，神經內科醫師仍應對出現這種不良反應的患者引起重視。鑒于在調整治療方案時，隨著托吡酯的減量或停藥患者的尿失禁現象可得到控制或完全緩解，患者和神經科醫師均需要考慮在其出現托吡酯相關的尿失禁后是否繼續使用該藥治療。另外，臨床醫生在使用托吡酯治療癲癇患者時，需要告知患者及其家屬可能出現的不良反應，且如果出現嚴重的尿失禁，需要及時調整托吡酯的劑量甚至停藥。因癲癇患者的特殊性，出現不良反應不能隨意停藥[14]，神經內科醫師應更加重視托吡酯可能出現的這種不良反應，及時采取調整措施，以更好地提高癲癇患者用藥的依從性。