惡性黑色素瘤是起源于神經嵴黑色素細胞的高度惡性腫瘤。近10年來，惡性黑色素瘤發病率日益增加。世界衛生組織報道全球每年新發皮膚惡性黑色素瘤大約13.2萬例，而我國每年新發病例已超過1萬例。惡性黑色素瘤易于遠處轉移和擴散，而晚期患者的治療手段有限，預后極差。近年來，惡性黑色素瘤相關的研究進展迅速，已經發現遺傳和免疫因素與惡性黑色素瘤的發生、發展密切相關，這為惡性黑色素瘤的靶向和免疫治療奠定了基礎。不斷的新藥臨床研究取得了重要臨床成果。該文就此進行了綜述。
引用本文： 吳達軍, 許峰. 晚期惡性黑色素瘤的新藥治療進展. 華西醫學, 2016, 31(12): 2079-2083. doi: 10.7507/1002-0179.201600570 復制
惡性黑色素瘤（MM）是起源于神經嵴黑色素細胞的高度惡性腫瘤。近10年來，MM發病率日益增加[1]。世界衛生組織報道全球每年新發皮膚黑色素瘤大約13.2萬例，而我國每年新發病例已超過1萬例[2]。MM易于遠處轉移和擴散晚期患者的治療手段有限，預后極差[3-4]。近年來，MM相關的研究進展迅速，已經發現遺傳和免疫因素與MM的發生、發展密切相關，這為MM的靶向和免疫治療奠定了基礎。不斷的新藥臨床研究取得了重要臨床成果。本文就此作一綜述。
1 靶向治療
MM的病因學相當復雜，目前并不完全清楚。已經發現部分患者出現驅動基因[如：鼠類內瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1（BRAF）、宿主細胞基因（NRAS）、原癌基因（c-KIT）等]的突變，這些基因突變導致了BRAF-MEK-ERK傳導通路的活化[5-6]，嚴重影響黑色素細胞的程序性壞死[7]，從而導致MM的發生。大約50%的MM發生BRAF基因突變[8]，75%以上軀體性MM發生BRAF基因突變[9]。MM不伴慢性陽光損傷患者最常見的BRAF基因突變為V600E，發生率為30%~72%[10]，而第二常見的BRAF基因突變為V600K，發生率為5%~6%[11]。NRAS和c-KIT突變主要見于肢端和黏膜MM，占所有MM的10%~15%[12]。因此，上述基因突變成為靶向治療的重要研究熱點。
1.1 BRAF抑制劑
1.1.1 維羅非尼
在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[13-15]中，無進展生存期（PFS）為5.3~7.0個月，總有效率（ORR）為48%~81%，并能延長中位生存期（MTS）（表 1）。因此，2011年8月美國食品和藥物管理局（FDA）批準其用于晚期或不能切除的MM患者[16]。
表1
靶向治療藥物的主要臨床研究
1.1.2 達拉菲尼
在Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[17-18]中，PFS為5.1~6.3個月，ORR為50%~59%（表 1）。MM伴腦轉移臨床研究（BREAK-MB）[19]結果表明，伴BRAF V600E（+）患者，未治療組ORR為39%，其中，完全緩解（CR）3%，中位PFS為16.1個月；治療組31%部分緩解（PR），中位PFS為16.6周，兩組MTS為31~33周。但伴BRAFV600K（+）患者反應率更低，未治療組顱內有效率為7%，治療組為22%，無CR；中位PFS分別為8.1、15.9周；MTS分別為16、22周。因此，2013年5月FDA批準其用于單藥治療不能切除或轉移性MM伴BRAFV600E基因突變者[20]。
1.1.3 LGX818
與維羅非尼和達拉菲尼相比，其抑制絲裂原活化蛋白激酶途徑的維持時間更長[21]。BRAF靶向藥物最常見（≥30%）的毒副作用包括關節痛、疲乏、脫發、皮疹、光敏感、惡心、皮膚瘙癢、乳頭狀瘤和鱗癌[15, 18]；由于藥物可能導致心電圖QT間期的延長，治療前后均需進行心電圖檢測。
1.2 MEK抑制劑
曲美替尼作為首個MEK抑制劑，與化學治療（化療）相比，能顯著延長Ⅳ期BRAF突變型MM患者的PFS（4.8個月:1.5個月）和總生存期（OS，6個月生存率：81%:67%）[22]。因此，2013年9月FDA批準其用于不能切除或轉移性MM伴V600E/K突變患者的一線治療[23]。針對Selumetinib進行的Ⅱ期臨床研究表明，其與化療相比，在PFS、ORR方面無優勢[24-25]。維羅非尼聯合Cobometinib治療MM患者的Ⅲ期臨床研究表明，與維羅非尼相比，維羅非尼聯合Cobimetinib能提高ORR（68%:45%），延長MTS（9.9個月:6.2個月）和9個月時生存率（81%:73%）[26]。研究表明MEK162對難治性BRAF突變（PFS達3.7個月）以及NRAS突變（PFS達3.6個月）的MM患者有效[27]，其Ⅲ期臨床研究正在進行中。MEK靶向藥物典型事件為脈絡膜視網膜病、射血分數降低[22]。
1.3 c-KIT抑制劑
Ⅱ期臨床研究結果表明，c-KIT激酶靶向藥物作用于有c-KIT抑制劑敏感性基因突變的MM患者時有益[28]。如甲磺酸伊馬替尼治療MM的PFS約為4個月。當外顯子11、13發生突變時，應用伊馬替尼（400~800 mg/d）進行治療效果最佳。然而，c-KIT突變很少見，大多發生在肢端或黏膜MM患者[29]。c-KIT靶向藥物最常見的不良反應包括水腫、乏力、腹瀉、食欲減退、惡心、中性粒細胞減少和肝酶學增高[29]。
1.4 聯合治療
由于抗藥性，BRAF靶向藥物對MM患者的客觀緩解時間僅為5~7個月，PFS＞12個月的比率也僅為9%[30]。Ⅲ期臨床研究表明，與曲美替尼相比，達拉非尼聯合曲美替尼治療MM患者PFS由5.8個月延長至9.3個月，1年無進展生存率由9%增加到42%[30]（表 1）。因此，2014年1月，達拉菲尼聯合曲美替尼被FDA批準用于不能切除或轉移性伴BRAFV600E或BRAF V600K突變的MM患者[31]。一項Ⅲ期臨床研究（COMBI-v）表明[32]：達拉菲尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤患者，與維羅非尼相比，PFS由7.3個月延長至11.4個月，但無明顯生存獲益。目前仍有許多BRAF/MEK抑制劑聯合（如維羅非尼或達拉菲尼聯合曲美替尼）的臨床研究[33]正在進行。
2 免疫治療
細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）是T細胞活性的負性調節因子，而細胞程序性死亡-1（PD-1）通路是控制免疫系統的主要開關[7]。腫瘤細胞通過這兩種機制可以逃避T細胞免疫監視，從而逃避機體免疫系統攻擊。PD-1的配體（PD-L1/2）可以在多種腫瘤中表達或誘導產生。目前，這幾個免疫卡控點已經成為抗腫瘤免疫治療的重要靶點[34-36]。
2.1 抗CTLA-4單克隆抗體
易普利姆瑪，又稱伊匹單抗，是這個領域第一個能夠提升MM患者總生存率的藥物。Ⅲ期臨床研究表明，與gp-100疫苗相比，易普利姆瑪能延長MTS 3.6個月（MTS 10個月:6.4個月）[37]，見表 2。因此，2011年3月25日FDA批準用于治療不能手術或轉移性MM患者。Ⅲ期臨床研究表明，易普利姆瑪較氮烯咪胺能延長生存期（11.2個月:9.1個月）[38-39]。Ⅱ期臨床研究表明，易普利姆瑪聯合重組人粒細胞集落刺激因子能延長生存期（表 2）。亦有臨床Ⅱ期研究發現，易普利姆瑪治療MM伴腦轉移患者，12周疾病控制有效率（CR+PR）疾病穩定為18%、腦轉移灶的控制率為24%[40]。但是，這些患者經常出現3~4級毒副反應，如疲勞、皮疹、腹瀉、腸炎、瘙癢等，考慮與T細胞活化的增殖有關，需要對接受該藥治療的患者進行相應的指導。由于出現嚴重肝臟毒性不良反應，2項易普利姆瑪聯合維羅非尼的臨床研究被提前終止[41]。
表2
免疫治療藥物的主要臨床研究
Tremelimumab的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究表明，其療效與易普利姆瑪相似，有效率約10%[42]。一項Ⅲ期臨床研究表明，在MTS和ORR上Tremelimumab并不優于標準化療，但療效持續時間更長（35.8個月:13.7個月）[43]。
2.2 PD-1抑制劑
納武單抗的Ⅲ期臨床研究表明，納武單抗療效較標準化療更好，更安全[44]（表 2）。因此，2014年12月22日FDA批準其用于治療對其他藥物無效的不能切除或轉移性MM患者[45]。已有臨床研究表明，在ORR上，納武單抗聯合易普利姆瑪同步方案優于序貫方案（40%:20%）[46]。有研究報道，1個劑量的納武單抗（1 mg/kg）聯合易普利姆瑪（3 mg/kg）治療1例左側胸壁轉移性MM患者，治療3周后左側胸壁腫塊完全消退，形成潰瘍；治療6周后CT評價“CR”[47]。聯合治療的Ⅲ期臨床研究（NCT01844505）及納武單抗、易普利姆瑪聯合sargramostim的Ⅲ期臨床研究（NCT02339571）正在進行中。
派姆單抗，又稱lambrolizumab或MK-3475。有研究報道的ⅠB期臨床研究結果：ORR為38%，但高劑量組（給藥劑量為10 mg/kg，每隔2周給藥1次）ORR為52%，中位PFS為7個月；既往是否接受易普利姆瑪治療不影響派姆單抗的療效[48]。已有Ⅰ期臨床研究表明，對于易普利姆瑪一線治療MM無效的患者，派姆單抗可作為一種有希望的治療選擇[49]（表 2）。因此，2014年9月4日FDA批準其用于易普利姆瑪治療不能手術或轉移性MM的病情進展者和BRAF抑制劑治療伴BRAF（+）MM的病情進展者[50]。已有Ⅲ期臨床研究表明，派姆單抗治療晚期MM患者較易普利姆瑪能延長PFS和OS，而且更安全[51]（表 2）。Pidilizumab（CT-011），與前兩種藥物相比，ORR更低，僅為6%[52]。有研究報道了3例由PD-1抑制劑治療引起的嚴重自身免疫性肺炎合并呼吸窘迫的病例[53]，提醒臨床醫生在臨床試驗或使用該類藥物時需要提高警惕。
2.3 PD-L1抑制劑
目前PD-L1抑制劑主要有MPDL3280A[54]、BMS-936559[55]、MEDI14736[56]、MSB0010718C[57]和AMP-224[58]。這類藥物目前主要集中于Ⅰ期臨床研究，結果顯示有效率不高，但療效維持時間長，藥物耐受性良好。因此，對于這類藥物的后續臨床研究值得期待。
3 結語
多項臨床研究表明，對于晚期MM患者，與標準化療相比，靶向治療和免疫治療能提高ORR，延長OS和PFS；但藥物的毒副反應和耐藥需要重視。最近各種聯合治療和有前途的新藥已批準用于臨床，這意味著MM患者將有機會接受更加安全、有效的治療。
惡性黑色素瘤（MM）是起源于神經嵴黑色素細胞的高度惡性腫瘤。近10年來，MM發病率日益增加[1]。世界衛生組織報道全球每年新發皮膚黑色素瘤大約13.2萬例，而我國每年新發病例已超過1萬例[2]。MM易于遠處轉移和擴散晚期患者的治療手段有限，預后極差[3-4]。近年來，MM相關的研究進展迅速，已經發現遺傳和免疫因素與MM的發生、發展密切相關，這為MM的靶向和免疫治療奠定了基礎。不斷的新藥臨床研究取得了重要臨床成果。本文就此作一綜述。
1 靶向治療
MM的病因學相當復雜，目前并不完全清楚。已經發現部分患者出現驅動基因[如：鼠類內瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1（BRAF）、宿主細胞基因（NRAS）、原癌基因（c-KIT）等]的突變，這些基因突變導致了BRAF-MEK-ERK傳導通路的活化[5-6]，嚴重影響黑色素細胞的程序性壞死[7]，從而導致MM的發生。大約50%的MM發生BRAF基因突變[8]，75%以上軀體性MM發生BRAF基因突變[9]。MM不伴慢性陽光損傷患者最常見的BRAF基因突變為V600E，發生率為30%~72%[10]，而第二常見的BRAF基因突變為V600K，發生率為5%~6%[11]。NRAS和c-KIT突變主要見于肢端和黏膜MM，占所有MM的10%~15%[12]。因此，上述基因突變成為靶向治療的重要研究熱點。
1.1 BRAF抑制劑
1.1.1 維羅非尼
在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[13-15]中，無進展生存期（PFS）為5.3~7.0個月，總有效率（ORR）為48%~81%，并能延長中位生存期（MTS）（表 1）。因此，2011年8月美國食品和藥物管理局（FDA）批準其用于晚期或不能切除的MM患者[16]。
表1
靶向治療藥物的主要臨床研究
1.1.2 達拉菲尼
在Ⅱ、Ⅲ期臨床研究[17-18]中，PFS為5.1~6.3個月，ORR為50%~59%（表 1）。MM伴腦轉移臨床研究（BREAK-MB）[19]結果表明，伴BRAF V600E（+）患者，未治療組ORR為39%，其中，完全緩解（CR）3%，中位PFS為16.1個月；治療組31%部分緩解（PR），中位PFS為16.6周，兩組MTS為31~33周。但伴BRAFV600K（+）患者反應率更低，未治療組顱內有效率為7%，治療組為22%，無CR；中位PFS分別為8.1、15.9周；MTS分別為16、22周。因此，2013年5月FDA批準其用于單藥治療不能切除或轉移性MM伴BRAFV600E基因突變者[20]。
1.1.3 LGX818
與維羅非尼和達拉菲尼相比，其抑制絲裂原活化蛋白激酶途徑的維持時間更長[21]。BRAF靶向藥物最常見（≥30%）的毒副作用包括關節痛、疲乏、脫發、皮疹、光敏感、惡心、皮膚瘙癢、乳頭狀瘤和鱗癌[15, 18]；由于藥物可能導致心電圖QT間期的延長，治療前后均需進行心電圖檢測。
1.2 MEK抑制劑
曲美替尼作為首個MEK抑制劑，與化學治療（化療）相比，能顯著延長Ⅳ期BRAF突變型MM患者的PFS（4.8個月:1.5個月）和總生存期（OS，6個月生存率：81%:67%）[22]。因此，2013年9月FDA批準其用于不能切除或轉移性MM伴V600E/K突變患者的一線治療[23]。針對Selumetinib進行的Ⅱ期臨床研究表明，其與化療相比，在PFS、ORR方面無優勢[24-25]。維羅非尼聯合Cobometinib治療MM患者的Ⅲ期臨床研究表明，與維羅非尼相比，維羅非尼聯合Cobimetinib能提高ORR（68%:45%），延長MTS（9.9個月:6.2個月）和9個月時生存率（81%:73%）[26]。研究表明MEK162對難治性BRAF突變（PFS達3.7個月）以及NRAS突變（PFS達3.6個月）的MM患者有效[27]，其Ⅲ期臨床研究正在進行中。MEK靶向藥物典型事件為脈絡膜視網膜病、射血分數降低[22]。
1.3 c-KIT抑制劑
Ⅱ期臨床研究結果表明，c-KIT激酶靶向藥物作用于有c-KIT抑制劑敏感性基因突變的MM患者時有益[28]。如甲磺酸伊馬替尼治療MM的PFS約為4個月。當外顯子11、13發生突變時，應用伊馬替尼（400~800 mg/d）進行治療效果最佳。然而，c-KIT突變很少見，大多發生在肢端或黏膜MM患者[29]。c-KIT靶向藥物最常見的不良反應包括水腫、乏力、腹瀉、食欲減退、惡心、中性粒細胞減少和肝酶學增高[29]。
1.4 聯合治療
由于抗藥性，BRAF靶向藥物對MM患者的客觀緩解時間僅為5~7個月，PFS＞12個月的比率也僅為9%[30]。Ⅲ期臨床研究表明，與曲美替尼相比，達拉非尼聯合曲美替尼治療MM患者PFS由5.8個月延長至9.3個月，1年無進展生存率由9%增加到42%[30]（表 1）。因此，2014年1月，達拉菲尼聯合曲美替尼被FDA批準用于不能切除或轉移性伴BRAFV600E或BRAF V600K突變的MM患者[31]。一項Ⅲ期臨床研究（COMBI-v）表明[32]：達拉菲尼聯合曲美替尼治療黑色素瘤患者，與維羅非尼相比，PFS由7.3個月延長至11.4個月，但無明顯生存獲益。目前仍有許多BRAF/MEK抑制劑聯合（如維羅非尼或達拉菲尼聯合曲美替尼）的臨床研究[33]正在進行。
2 免疫治療
細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）是T細胞活性的負性調節因子，而細胞程序性死亡-1（PD-1）通路是控制免疫系統的主要開關[7]。腫瘤細胞通過這兩種機制可以逃避T細胞免疫監視，從而逃避機體免疫系統攻擊。PD-1的配體（PD-L1/2）可以在多種腫瘤中表達或誘導產生。目前，這幾個免疫卡控點已經成為抗腫瘤免疫治療的重要靶點[34-36]。
2.1 抗CTLA-4單克隆抗體
易普利姆瑪，又稱伊匹單抗，是這個領域第一個能夠提升MM患者總生存率的藥物。Ⅲ期臨床研究表明，與gp-100疫苗相比，易普利姆瑪能延長MTS 3.6個月（MTS 10個月:6.4個月）[37]，見表 2。因此，2011年3月25日FDA批準用于治療不能手術或轉移性MM患者。Ⅲ期臨床研究表明，易普利姆瑪較氮烯咪胺能延長生存期（11.2個月:9.1個月）[38-39]。Ⅱ期臨床研究表明，易普利姆瑪聯合重組人粒細胞集落刺激因子能延長生存期（表 2）。亦有臨床Ⅱ期研究發現，易普利姆瑪治療MM伴腦轉移患者，12周疾病控制有效率（CR+PR）疾病穩定為18%、腦轉移灶的控制率為24%[40]。但是，這些患者經常出現3~4級毒副反應，如疲勞、皮疹、腹瀉、腸炎、瘙癢等，考慮與T細胞活化的增殖有關，需要對接受該藥治療的患者進行相應的指導。由于出現嚴重肝臟毒性不良反應，2項易普利姆瑪聯合維羅非尼的臨床研究被提前終止[41]。
表2
免疫治療藥物的主要臨床研究
Tremelimumab的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究表明，其療效與易普利姆瑪相似，有效率約10%[42]。一項Ⅲ期臨床研究表明，在MTS和ORR上Tremelimumab并不優于標準化療，但療效持續時間更長（35.8個月:13.7個月）[43]。
2.2 PD-1抑制劑
納武單抗的Ⅲ期臨床研究表明，納武單抗療效較標準化療更好，更安全[44]（表 2）。因此，2014年12月22日FDA批準其用于治療對其他藥物無效的不能切除或轉移性MM患者[45]。已有臨床研究表明，在ORR上，納武單抗聯合易普利姆瑪同步方案優于序貫方案（40%:20%）[46]。有研究報道，1個劑量的納武單抗（1 mg/kg）聯合易普利姆瑪（3 mg/kg）治療1例左側胸壁轉移性MM患者，治療3周后左側胸壁腫塊完全消退，形成潰瘍；治療6周后CT評價“CR”[47]。聯合治療的Ⅲ期臨床研究（NCT01844505）及納武單抗、易普利姆瑪聯合sargramostim的Ⅲ期臨床研究（NCT02339571）正在進行中。
派姆單抗，又稱lambrolizumab或MK-3475。有研究報道的ⅠB期臨床研究結果：ORR為38%，但高劑量組（給藥劑量為10 mg/kg，每隔2周給藥1次）ORR為52%，中位PFS為7個月；既往是否接受易普利姆瑪治療不影響派姆單抗的療效[48]。已有Ⅰ期臨床研究表明，對于易普利姆瑪一線治療MM無效的患者，派姆單抗可作為一種有希望的治療選擇[49]（表 2）。因此，2014年9月4日FDA批準其用于易普利姆瑪治療不能手術或轉移性MM的病情進展者和BRAF抑制劑治療伴BRAF（+）MM的病情進展者[50]。已有Ⅲ期臨床研究表明，派姆單抗治療晚期MM患者較易普利姆瑪能延長PFS和OS，而且更安全[51]（表 2）。Pidilizumab（CT-011），與前兩種藥物相比，ORR更低，僅為6%[52]。有研究報道了3例由PD-1抑制劑治療引起的嚴重自身免疫性肺炎合并呼吸窘迫的病例[53]，提醒臨床醫生在臨床試驗或使用該類藥物時需要提高警惕。
2.3 PD-L1抑制劑
目前PD-L1抑制劑主要有MPDL3280A[54]、BMS-936559[55]、MEDI14736[56]、MSB0010718C[57]和AMP-224[58]。這類藥物目前主要集中于Ⅰ期臨床研究，結果顯示有效率不高，但療效維持時間長，藥物耐受性良好。因此，對于這類藥物的后續臨床研究值得期待。
3 結語
多項臨床研究表明，對于晚期MM患者，與標準化療相比，靶向治療和免疫治療能提高ORR，延長OS和PFS；但藥物的毒副反應和耐藥需要重視。最近各種聯合治療和有前途的新藥已批準用于臨床，這意味著MM患者將有機會接受更加安全、有效的治療。
