引用本文： 賀丹, 付波. Graves眼病放射治療三種不同照射技術的劑量學研究. 華西醫學, 2016, 31(12): 2000-2003. doi: 10.7507/1002-0179.201600548 復制
Graves眼病（GO）是一種由自身免疫系統紊亂引起的球后及眼眶周圍組織的浸潤性病變，與甲狀腺疾病密切相關[1]。對于中重度GO患者，適宜采取聯合治療[2]。放射治療（放療），即球后軟組織照射（OR），已有幾十年的歷史，目前仍是中重度GO治療可選擇的重要手段[3]。具有療效肯定、安全、無明顯不良反應等優勢，可有效緩解癥狀、阻止突眼發展，有效率為50%~70%[4-5]。放療GO有良好的耐受性及安全性，但已有糖尿病性視網膜病變或高血壓眼底病變和既往藥物治療造成的微血管病變可增加放射性視網膜病變的風險[6]。OR遠期安全性的主要問題是誘發頭頸部腫瘤，有研究者理論上推測其繼發性腫瘤的危險為0.3%~1.2%[7-8]。本研究選取30例GO患者，經CT掃描獲取圖像，利用三維治療計劃系統（3D-TPS），對每例患者分別設計3種照射技術，根據顯示的等劑量分布曲線及劑量體積直方圖（DVH），對3種照射技術的劑量分布進行評價，以指導臨床做出最佳選擇。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2010年1月-2012年12月收治的30例GO患者。其中男13例，女17例；年齡36~62歲，平均44歲。納入標準：①放療前經常規眼部檢查并根據NO-SPECS分級確診為活動期中重度患者[9]，且為雙眼發病；②既往接受過激素及其他內科治療無效或不能接受激素治療患者；③年齡≥35歲。排除標準：①孕婦；②眼眶或其附近區域曾接受過放療；③嚴重糖尿病合并視網膜病變；④高血壓出現眼底病變患者；⑤白細胞計數＜4.0×1010/L，血小板＜80×1010/L。本研究已獲我院倫理委員會批準并獲得患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 治療設備
塑料頭枕、頭固定架及熱塑網狀記憶頭膜，恒溫水箱，GWXJ80型鈷-60遠距離治療機，HMID-IB型放模擬機，STAR-2000全自動多葉準直器，3D-TPS。
1.2.2 固定患者及建立坐標體系
患者松解頸部衣扣，充分裸露頸部，仰臥位于CT-Sim床中軸上，用熱塑網狀記憶頭膜固定頭部，調整激光燈，標記參考點。
1.2.3 采集CT圖像
設置掃描范圍：顱底至頭頂，軸位螺旋掃描，圖像經網絡輸入3D-TPS。
1.2.4 CT影像重建
應用3D-TPS，以不同顏色描繪出頭顱、雙眼球、晶狀體、視神經、垂體和腦組織及臨床靶區（CTV）的外輪廓，從而獲得重建的臨床靶區與周圍正常組織的三維立體圖像。
1.2.5 照射野設計
每例患者分別設計常規照射野、適形照射野、半野適形照射3種照射技術。①常規照射野：雙眼4 cm ×4 cm對穿球后照射，轉機架水平87°/273°，使入射角度避開近側和對側晶狀體及垂體窩，以雙眼距離中心點計算，獲取劑量分布圖和DVH。②適形照射野技術：雙眼球后對穿適形照射，調整機架、機頭、床的角度，使射野入射角度避開晶狀體及垂體窩，考慮靶體積適合度的同時降低晶狀體、腦組織和垂體劑量，以雙眼球后兩靶區距離中心設置一個中心點進行劑量疊加計算，獲取劑量分布曲線圖和DVH。③半野適形照射技術：以雙眼球后對穿適形照射的中心點為分界點，分別使射束的中心點位于靶區上界邊緣，使用3D-TPS調整多葉準直器形成半野照射，機架角度為90°/270°，充分考慮靶體積適合度的同時減少正常組織受量。以雙眼球后兩靶區距離中心設置一個中心點進行劑量疊加計算，獲取劑量分布曲線圖和DVH。
1.3 評價指標
計劃靶區（PTV）是在CTV基礎上外放3 mm，設定靶區處方劑量為20 Gy/10次，根據劑量曲線圖和DVH，計算3種放療技術下各研究參數的標準差并進行比較和評價。這些參數包括PTV的平均劑量，接受95%的處方劑量所包含的PTV體積（V95），適形指數（CI），以及周圍危及器官如左眼晶狀體、右眼晶狀體、垂體受量。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件包進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PTV劑量分布與CI值比較
3種照射技術的靶區內平均劑量比較差異無統計學意義（P > 0.05），適形照射及半野適形照射的V95及CI值均優于常規照射，但適形照射及半野適形照射之間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
3種照射技術靶區內平均劑量、V95、CI比較（n=30，x±s）
2.2 危及器官受量
3種照射技術下雙眼晶狀體受量差異有統計學意義（P < 0.05），常規照射受量最大，半野適形照射受量最小。垂體受量的比較，常規照射垂體受量最大，適形照射及半野適形照射對垂體受量差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
3種照射技術危及器官受量（n=30，x±s，Gy)
3 討論
GO是一種器官特異性自身免疫性疾病，其組織學變化是淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，糖胺多糖堆集，眼外直肌、內直肌、下直肌肌腹腫脹，球后脂肪細胞增加，后期結締組織增生并發生纖維化[10]。射線的非特異性抗炎作用和淋巴細胞對其高敏感性是放療GO的作用原理[11]。近期的隨機臨床研究均證實OR是治療GO患者有效而安全的治療手段[12-14]。斯坦福大學的回顧性臨床研究結果顯示，453例GO患者球后放療（20 Gy）安全有效，總有效率為96%，患者的滿意率達98%，經過近30年的隨訪，在照射區域發生的不良反應和損傷均可恢復，也無發生腫瘤的報道[4]。
3.1 靶區適合度與劑量分布
早期的OR因為無治療計劃系統，不能評價球后靶區及周圍正常組織所受劑量，隨著計算機技術以及放療設備的發展和普及，國內開始出現3D-TPS和多葉準直器，使得照射區域在立體形態上與靶區形態更接近。3D-TPS能夠使醫生和物理治療師對靶區及周圍正常組織的受量有整體的了解，并可以根據治療的需要對照射野的大小、形態，投照角度、射線種類和能量等物理參數進行調整。多葉準直器可以根據實際照射的范圍設計靶區的立體形狀，使周圍正常組織得到更有效的保護[15]。本研究3種照射技術下，靶區內的平均劑量比較差異無統計學意義，但V95比較，表明適形照射和半野適形照射均比常規照射更能較好地覆蓋PTV而獲得較為滿意的PTV照射劑量，在適形度方面提示適形放療及半野適形均優于常規照射（P < 0.001），但2種適形放療技術間比較差異無統計學意義。
3.2 放射損傷
GO放療中最常見的放射損傷是白內障，
Marcooci等[16]發現204例患者放療后白內障總發生率為10.3%，中位形成時間為放療后12年。其中僅有半數具有放療后典型的晶狀體改變，即后極性白內障，另一半為成熟型，不能肯定與放療有關。
Marquez等[17]報道453例GO患者，放療后12%發生了白內障（中位時間11年）。而Tsujino等[18]報道121例GO患者，放療后未發生與放療有關的不良反應。白內障的發生與照射劑量有關，晶狀體受量超過其耐受劑量即可誘發白內障。有研究表明，晶狀體一次照射2 Gy就可能發生白內障，分次照射晶狀體可耐受10~15 Gy。按照目前大多數學者對OR的推薦劑量20 Gy/10次，本研究左眼晶狀體及右眼晶狀體在常規照射時分別為（1.51±0.15）、（1.52±0.14）Gy，適形照射時為（0.60±0.08）、（0.59±0.07）Gy，半野適形照射時為（0.13±0.04）、（0.14±0.05）Gy，差異有統計學意義，適形及半野適形照射均優于常規（P < 0.001），適形與半野照射比較，也有明顯差異（P < 0.001），可見半野適形照射比常規適形照射對晶狀體有更好的保護作用。
過去認為突眼與垂體分泌有關，所以設計的照射野包括垂體區在內。在認識到GO是自身免疫性疾病以后，照射野改為只包括球后組織，并盡量減輕周圍正常組織的受量。本研究中，常規野照射時垂體累積劑量為（2.93±0.32）Gy，適形照射時垂體累積受量為（0.87±0.10）Gy，半野適形照射垂體累積劑量為（0.83±0.08）Gy，適形及半野適形與常規照射差異有統計學意義（P < 0.001），適形照射技術比常規照射更能減少垂體的劑量，普通適形與半野適形照射相比，差異無統計學意義（P > 0.05）。
綜上所述，我們認為適形放療技術由于其精確性和個體化特點，使得病變組織的劑量分布較常規照射更為理想，半野適形照射技術，與常規適形放療技術比較，在確保PTV獲得滿意劑量分布的同時，能更好地保護周圍正常組織器官，值得臨床推廣應用。
Graves眼病（GO）是一種由自身免疫系統紊亂引起的球后及眼眶周圍組織的浸潤性病變，與甲狀腺疾病密切相關[1]。對于中重度GO患者，適宜采取聯合治療[2]。放射治療（放療），即球后軟組織照射（OR），已有幾十年的歷史，目前仍是中重度GO治療可選擇的重要手段[3]。具有療效肯定、安全、無明顯不良反應等優勢，可有效緩解癥狀、阻止突眼發展，有效率為50%~70%[4-5]。放療GO有良好的耐受性及安全性，但已有糖尿病性視網膜病變或高血壓眼底病變和既往藥物治療造成的微血管病變可增加放射性視網膜病變的風險[6]。OR遠期安全性的主要問題是誘發頭頸部腫瘤，有研究者理論上推測其繼發性腫瘤的危險為0.3%~1.2%[7-8]。本研究選取30例GO患者，經CT掃描獲取圖像，利用三維治療計劃系統（3D-TPS），對每例患者分別設計3種照射技術，根據顯示的等劑量分布曲線及劑量體積直方圖（DVH），對3種照射技術的劑量分布進行評價，以指導臨床做出最佳選擇。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2010年1月-2012年12月收治的30例GO患者。其中男13例，女17例；年齡36~62歲，平均44歲。納入標準：①放療前經常規眼部檢查并根據NO-SPECS分級確診為活動期中重度患者[9]，且為雙眼發病；②既往接受過激素及其他內科治療無效或不能接受激素治療患者；③年齡≥35歲。排除標準：①孕婦；②眼眶或其附近區域曾接受過放療；③嚴重糖尿病合并視網膜病變；④高血壓出現眼底病變患者；⑤白細胞計數＜4.0×1010/L，血小板＜80×1010/L。本研究已獲我院倫理委員會批準并獲得患者知情同意。
1.2 方法
1.2.1 治療設備
塑料頭枕、頭固定架及熱塑網狀記憶頭膜，恒溫水箱，GWXJ80型鈷-60遠距離治療機，HMID-IB型放模擬機，STAR-2000全自動多葉準直器，3D-TPS。
1.2.2 固定患者及建立坐標體系
患者松解頸部衣扣，充分裸露頸部，仰臥位于CT-Sim床中軸上，用熱塑網狀記憶頭膜固定頭部，調整激光燈，標記參考點。
1.2.3 采集CT圖像
設置掃描范圍：顱底至頭頂，軸位螺旋掃描，圖像經網絡輸入3D-TPS。
1.2.4 CT影像重建
應用3D-TPS，以不同顏色描繪出頭顱、雙眼球、晶狀體、視神經、垂體和腦組織及臨床靶區（CTV）的外輪廓，從而獲得重建的臨床靶區與周圍正常組織的三維立體圖像。
1.2.5 照射野設計
每例患者分別設計常規照射野、適形照射野、半野適形照射3種照射技術。①常規照射野：雙眼4 cm ×4 cm對穿球后照射，轉機架水平87°/273°，使入射角度避開近側和對側晶狀體及垂體窩，以雙眼距離中心點計算，獲取劑量分布圖和DVH。②適形照射野技術：雙眼球后對穿適形照射，調整機架、機頭、床的角度，使射野入射角度避開晶狀體及垂體窩，考慮靶體積適合度的同時降低晶狀體、腦組織和垂體劑量，以雙眼球后兩靶區距離中心設置一個中心點進行劑量疊加計算，獲取劑量分布曲線圖和DVH。③半野適形照射技術：以雙眼球后對穿適形照射的中心點為分界點，分別使射束的中心點位于靶區上界邊緣，使用3D-TPS調整多葉準直器形成半野照射，機架角度為90°/270°，充分考慮靶體積適合度的同時減少正常組織受量。以雙眼球后兩靶區距離中心設置一個中心點進行劑量疊加計算，獲取劑量分布曲線圖和DVH。
1.3 評價指標
計劃靶區（PTV）是在CTV基礎上外放3 mm，設定靶區處方劑量為20 Gy/10次，根據劑量曲線圖和DVH，計算3種放療技術下各研究參數的標準差并進行比較和評價。這些參數包括PTV的平均劑量，接受95%的處方劑量所包含的PTV體積（V95），適形指數（CI），以及周圍危及器官如左眼晶狀體、右眼晶狀體、垂體受量。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件包進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PTV劑量分布與CI值比較
3種照射技術的靶區內平均劑量比較差異無統計學意義（P > 0.05），適形照射及半野適形照射的V95及CI值均優于常規照射，但適形照射及半野適形照射之間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
3種照射技術靶區內平均劑量、V95、CI比較（n=30，x±s）
2.2 危及器官受量
3種照射技術下雙眼晶狀體受量差異有統計學意義（P < 0.05），常規照射受量最大，半野適形照射受量最小。垂體受量的比較，常規照射垂體受量最大，適形照射及半野適形照射對垂體受量差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
3種照射技術危及器官受量（n=30，x±s，Gy)
3 討論
GO是一種器官特異性自身免疫性疾病，其組織學變化是淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，糖胺多糖堆集，眼外直肌、內直肌、下直肌肌腹腫脹，球后脂肪細胞增加，后期結締組織增生并發生纖維化[10]。射線的非特異性抗炎作用和淋巴細胞對其高敏感性是放療GO的作用原理[11]。近期的隨機臨床研究均證實OR是治療GO患者有效而安全的治療手段[12-14]。斯坦福大學的回顧性臨床研究結果顯示，453例GO患者球后放療（20 Gy）安全有效，總有效率為96%，患者的滿意率達98%，經過近30年的隨訪，在照射區域發生的不良反應和損傷均可恢復，也無發生腫瘤的報道[4]。
3.1 靶區適合度與劑量分布
早期的OR因為無治療計劃系統，不能評價球后靶區及周圍正常組織所受劑量，隨著計算機技術以及放療設備的發展和普及，國內開始出現3D-TPS和多葉準直器，使得照射區域在立體形態上與靶區形態更接近。3D-TPS能夠使醫生和物理治療師對靶區及周圍正常組織的受量有整體的了解，并可以根據治療的需要對照射野的大小、形態，投照角度、射線種類和能量等物理參數進行調整。多葉準直器可以根據實際照射的范圍設計靶區的立體形狀，使周圍正常組織得到更有效的保護[15]。本研究3種照射技術下，靶區內的平均劑量比較差異無統計學意義，但V95比較，表明適形照射和半野適形照射均比常規照射更能較好地覆蓋PTV而獲得較為滿意的PTV照射劑量，在適形度方面提示適形放療及半野適形均優于常規照射（P < 0.001），但2種適形放療技術間比較差異無統計學意義。
3.2 放射損傷
GO放療中最常見的放射損傷是白內障，
Marcooci等[16]發現204例患者放療后白內障總發生率為10.3%，中位形成時間為放療后12年。其中僅有半數具有放療后典型的晶狀體改變，即后極性白內障，另一半為成熟型，不能肯定與放療有關。
Marquez等[17]報道453例GO患者，放療后12%發生了白內障（中位時間11年）。而Tsujino等[18]報道121例GO患者，放療后未發生與放療有關的不良反應。白內障的發生與照射劑量有關，晶狀體受量超過其耐受劑量即可誘發白內障。有研究表明，晶狀體一次照射2 Gy就可能發生白內障，分次照射晶狀體可耐受10~15 Gy。按照目前大多數學者對OR的推薦劑量20 Gy/10次，本研究左眼晶狀體及右眼晶狀體在常規照射時分別為（1.51±0.15）、（1.52±0.14）Gy，適形照射時為（0.60±0.08）、（0.59±0.07）Gy，半野適形照射時為（0.13±0.04）、（0.14±0.05）Gy，差異有統計學意義，適形及半野適形照射均優于常規（P < 0.001），適形與半野照射比較，也有明顯差異（P < 0.001），可見半野適形照射比常規適形照射對晶狀體有更好的保護作用。
過去認為突眼與垂體分泌有關，所以設計的照射野包括垂體區在內。在認識到GO是自身免疫性疾病以后，照射野改為只包括球后組織，并盡量減輕周圍正常組織的受量。本研究中，常規野照射時垂體累積劑量為（2.93±0.32）Gy，適形照射時垂體累積受量為（0.87±0.10）Gy，半野適形照射垂體累積劑量為（0.83±0.08）Gy，適形及半野適形與常規照射差異有統計學意義（P < 0.001），適形照射技術比常規照射更能減少垂體的劑量，普通適形與半野適形照射相比，差異無統計學意義（P > 0.05）。
綜上所述，我們認為適形放療技術由于其精確性和個體化特點，使得病變組織的劑量分布較常規照射更為理想，半野適形照射技術，與常規適形放療技術比較，在確保PTV獲得滿意劑量分布的同時，能更好地保護周圍正常組織器官，值得臨床推廣應用。
