引用本文： 凌學斌, 邱紅渝, 劉芳. 結核、病毒、弓形蟲混合性感染合并免疫學異常臨床分析一例. 華西醫學, 2016, 31(1): 194-195. doi: 10.7507/1002-0179.20160054 復制
1 病例介紹
患者?女，22歲，漢族。因“發熱、下肢水腫9個月，加重伴咳嗽、腹痛1個月”于2012年2月2日入院。否認既往病史、家族史。9個月前患者行“人工流產手術”后出現發熱，伴下肢水腫、皮膚紅斑，予“青霉素”抗炎治療，患者體溫降至正常，雙下肢水腫緩解，皮疹消退，未進一步治療。 1個月前患者無明顯誘因出現雙下肢水腫加重，伴低熱、全腹陣發性鈍痛、頸部淋巴結腫大。20 d前，患者出現高熱，體溫最高達40℃，伴畏寒、咳嗽、咳黃痰、脫發，在當地醫院行血常規檢查示白細胞（WBC）10.02×109/L，中性粒細胞百分比（N%）88.1%，血紅蛋白（Hb）69 g/L，血漿白蛋白18.4 g/L；胸部CT示雙側胸腔積液，左上肺葉前段少許實變灶；腹部B型超聲提示盆腹腔積液；左側淋巴結活體組織檢查（活檢）：壞死性淋巴結炎；骨髓涂片：粒系占74%，細胞質可見中毒顆粒、空泡。診斷“發熱待診，結核性胸膜炎？”。2周前給予異煙肼300 mg，利福平450 mg，乙胺丁醇750 mg，鏈霉素750 mg，甲潑尼龍40 mg治療，均1次/d，患者發熱無改善，遂就診于我科。自發病以來患者體質量減輕5 kg。
入院體格檢查：體溫38.7℃，脈率96次/min，呼吸頻率20次/min，血壓142/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，全身淺表淋巴結未捫及腫大，雙肺底可聞及濕性啰音，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。全腹揉面感，左下腹壓痛明顯，無反跳痛，移動性濁音陽性，雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查：WBC 5.36×109/L，N% 86.9%，Hb 69 g/L，淋巴細胞百分比8.8%；C反應蛋白（CRP）92.2 mg/L；尿隱血（+/-），尿白細胞（1+），尿蛋白定性（1+）；血生物化學檢查：總蛋白64.5 g/L，白蛋白30.4 g/L，血肌酐36.2 μmol/L；乙型肝炎病毒（-），丙型肝炎病毒（-），人類免疫缺陷病毒（-）；結核菌素試驗（PPD）（-），血結核抗體（+），痰涂片未見抗酸桿菌；抗核抗體1︰100胞漿型，抗雙鏈DNA抗體（-），C3 0.606 g/L（參考值0.785 ～ 1.52 g/L），C4 0.134 g/L（參考值0.145～0.36 g/L），抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）（-）；胸腹部CT見圖 1。診斷：① 發熱、多漿膜腔積液原因待診；② 貧血；③ 壞死性淋巴結炎。治療上給予HREO方案（異煙肼300 mg，利福平450 mg，乙胺丁醇750 mg，左氧氟沙星0.5 g，均1次/d），患者體溫變化不大，遂靜脈滴注甲潑尼龍80 mg，1次/d，患者體溫峰值有所下降，體溫波動于37.5 ～ 39.0℃，伴咳白色黏液絲樣痰，多次痰、血、尿培養結果回報均陰性；炎癥指標：CRP 74.00 mg/L（參考值＜5 mg/L），降鈣素原（PCT）2.31 ng/mL（參考值＜0.046 ng/mL）；巨細胞病毒抗體IgG陽性，風疹病毒抗體IgM陽性，單純皰疹病毒抗體Ⅰ/Ⅱ型IgM陽性，弓形蟲抗體IgM陽性；我院淋巴結病理活檢考慮淋巴結結核。骨髓穿刺病理活檢未見明顯異常；加用更昔洛韋250 mg，2次/d，患者體溫峰值下降，逐步減量甲基潑尼松龍、更昔洛韋至停藥，加用醋酸潑尼松片40 mg，1次/d，患者精神狀況較前明顯好轉，體溫恢復正常（圖 2）。患者于2012年2月20日病情好轉出院，出院診斷：① 肺結核、淋巴結結核、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎；② 系統性紅斑狼瘡（藥物性？）；③ 風疹病毒、單純皰疹病毒、弓形蟲感染，出院后繼續抗結核治療，激素逐步減量至2個月后停用，隨訪 2年，復查各項指標恢復正常。
圖1
胸腹部CT圖
a.胸部增強，可見雙肺多發大小不等結節影，上葉可見斑片影及纖維灶 b.腹部增強，腹主動脈旁及腸系膜間見多發淋巴結增大 c.腹部增強，可見大網膜呈結節樣增厚，呈污垢樣改變 d.盆腔平掃，可見多發淋巴結增大，少量包裹性積液
圖2
住院期間患者體溫波動情況
2 討論
發熱待診，又稱不明原因發熱（FUO），最早于1961年提出，診斷標準為發熱持續3周以上，體溫＞38.3℃，經詳細詢問病史、體格檢查和常規實驗室檢查仍不能明確診斷[1]。涂俊才等[2]分析500例FUO患者臨床資料，結果顯示感染性疾病為最常見病因，占46.2%，結締組織病為第2病因，占18.8%，腫瘤性疾病約占10%；在感染性疾病中結核感染占32.9%，肺外結核占結核感染63.2%。輔助檢查上反映炎性常見指標包括WBC、CRP、紅細胞沉降率（ESR）、鐵蛋白、PCT等，其中PCT升高（參考值＞0.5 ng/mL）對細菌感染有很好地特異性與敏感性，而在嚴重病毒感染、非感染性炎癥反應以及自身免疫性疾病PCT正常或輕度升高。Delèvaux等[3]研究發現：自身免疫性疾病患者合并細菌、寄生蟲或真菌感染，與合并病毒感染或基礎疾病活躍相比較，前者PCT水平較明顯升高，可作為鑒別自身免疫病患者并發感染的指標。近年來影像學技術用于診斷FUO報道越來越多，結核性腹膜炎腹部CT上有腹膜呈餅狀增厚或“污點”狀改變、腹水量及CT值、腹腔淋巴結腫大及強化等特征性表現[4]，本病案患者腹部CT（圖 1）表現較為典型。Okuyucu等[5]對76例診斷FUO患者的回顧性隊列研究中顯示使用氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像/CT對于合并CRP、ESR、鐵蛋白、纖維蛋白原、白細胞、中性粒細胞等水平升高以及短期發熱（＜3個月）時可顯著提高FUO診斷率。免疫學指標有助于診斷結締組織疾病，病理檢查是診斷FUO的金標準，該患者也是基于淋巴結活檢示結核感染而最終確診。對FUO長期診斷不明確者行骨髓穿刺病理活檢是十分有意義的，一項小樣本前瞻性研究表明，對FUO患者行骨髓穿刺活檢術，其中20%具有診斷意義，25%有助于診斷[6]。近年來因抗生素濫用導致致病菌耐藥率逐年上升，以及新的致病菌日趨增多、混合性感染，大大增加了對感染性疾病診治難度。
臨床上，感染性疾病與系統性紅斑狼皰（SLE）為兩類不同的疾病，但兩者聯系緊密。結核病可誘發結締組織疾病，如白塞病、SLE[7]。SLE合并結核具有以下特點：患病率增高、重癥結核及肺外結核多見、病死率高、PPD陰性或弱陽性[8]。結核分支桿菌為細胞內致病菌，其中結核菌素蛋白、蠟質D、核糖體RNA等自身成分可誘導機體發生免疫反應，主要以CD8+T細胞介導的細胞免疫造成機體組織損害。Riqante等[7]在動物模型中證實感染可破壞免疫穩態而誘發自身免疫性疾病，尤其表現為SLE；該團隊在感染與SLE相關性機制研究中發現，SLE患者與EB病毒、巨細胞病毒、逆轉錄病毒感染密切相關，而原蟲感染通過抑制B淋巴細胞活化達到抑制自身免疫性疾病發生的作用。Rozenblyum等[8]對670例SLE患者回顧性研究中發現1.04%患者合并巨細胞病毒感染，其指出對于出現持續性發熱、貧血的SLE患者應考慮巨細胞病毒感染，建議常規進行巨細胞病毒的血清學篩查。該患者出現免疫學異常可能與結核感染誘導自身抗體產生有關，也可能因院外服用抗結核引起藥物性狼瘡有關[9]。
本案例存在多病體混合性感染，從FUO診治思維入手最終明確診斷。FUO為臨床常見疑難雜癥，如何快速有效地提高FUO確診率是醫生關注的問題，近年來臨床分子生物化學、免疫學、病理學、病原微生物學、現代影像學技術的發展，極大提高了FUO的診斷水平，然而上述診斷手段僅少數醫院能完全配備且檢查費用昂貴而使用受限。臨床醫生應重視對患者病史詳細詢問，仔細、反復的體格檢查，通過對患者FUO臨床特點的歸納與總結，再合理選擇有關的輔助檢查，多數FUO可最終確診。
1 病例介紹
患者?女，22歲，漢族。因“發熱、下肢水腫9個月，加重伴咳嗽、腹痛1個月”于2012年2月2日入院。否認既往病史、家族史。9個月前患者行“人工流產手術”后出現發熱，伴下肢水腫、皮膚紅斑，予“青霉素”抗炎治療，患者體溫降至正常，雙下肢水腫緩解，皮疹消退，未進一步治療。 1個月前患者無明顯誘因出現雙下肢水腫加重，伴低熱、全腹陣發性鈍痛、頸部淋巴結腫大。20 d前，患者出現高熱，體溫最高達40℃，伴畏寒、咳嗽、咳黃痰、脫發，在當地醫院行血常規檢查示白細胞（WBC）10.02×109/L，中性粒細胞百分比（N%）88.1%，血紅蛋白（Hb）69 g/L，血漿白蛋白18.4 g/L；胸部CT示雙側胸腔積液，左上肺葉前段少許實變灶；腹部B型超聲提示盆腹腔積液；左側淋巴結活體組織檢查（活檢）：壞死性淋巴結炎；骨髓涂片：粒系占74%，細胞質可見中毒顆粒、空泡。診斷“發熱待診，結核性胸膜炎？”。2周前給予異煙肼300 mg，利福平450 mg，乙胺丁醇750 mg，鏈霉素750 mg，甲潑尼龍40 mg治療，均1次/d，患者發熱無改善，遂就診于我科。自發病以來患者體質量減輕5 kg。
入院體格檢查：體溫38.7℃，脈率96次/min，呼吸頻率20次/min，血壓142/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，全身淺表淋巴結未捫及腫大，雙肺底可聞及濕性啰音，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。全腹揉面感，左下腹壓痛明顯，無反跳痛，移動性濁音陽性，雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查：WBC 5.36×109/L，N% 86.9%，Hb 69 g/L，淋巴細胞百分比8.8%；C反應蛋白（CRP）92.2 mg/L；尿隱血（+/-），尿白細胞（1+），尿蛋白定性（1+）；血生物化學檢查：總蛋白64.5 g/L，白蛋白30.4 g/L，血肌酐36.2 μmol/L；乙型肝炎病毒（-），丙型肝炎病毒（-），人類免疫缺陷病毒（-）；結核菌素試驗（PPD）（-），血結核抗體（+），痰涂片未見抗酸桿菌；抗核抗體1︰100胞漿型，抗雙鏈DNA抗體（-），C3 0.606 g/L（參考值0.785 ～ 1.52 g/L），C4 0.134 g/L（參考值0.145～0.36 g/L），抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）（-）；胸腹部CT見圖 1。診斷：① 發熱、多漿膜腔積液原因待診；② 貧血；③ 壞死性淋巴結炎。治療上給予HREO方案（異煙肼300 mg，利福平450 mg，乙胺丁醇750 mg，左氧氟沙星0.5 g，均1次/d），患者體溫變化不大，遂靜脈滴注甲潑尼龍80 mg，1次/d，患者體溫峰值有所下降，體溫波動于37.5 ～ 39.0℃，伴咳白色黏液絲樣痰，多次痰、血、尿培養結果回報均陰性；炎癥指標：CRP 74.00 mg/L（參考值＜5 mg/L），降鈣素原（PCT）2.31 ng/mL（參考值＜0.046 ng/mL）；巨細胞病毒抗體IgG陽性，風疹病毒抗體IgM陽性，單純皰疹病毒抗體Ⅰ/Ⅱ型IgM陽性，弓形蟲抗體IgM陽性；我院淋巴結病理活檢考慮淋巴結結核。骨髓穿刺病理活檢未見明顯異常；加用更昔洛韋250 mg，2次/d，患者體溫峰值下降，逐步減量甲基潑尼松龍、更昔洛韋至停藥，加用醋酸潑尼松片40 mg，1次/d，患者精神狀況較前明顯好轉，體溫恢復正常（圖 2）。患者于2012年2月20日病情好轉出院，出院診斷：① 肺結核、淋巴結結核、結核性胸膜炎、結核性腹膜炎；② 系統性紅斑狼瘡（藥物性？）；③ 風疹病毒、單純皰疹病毒、弓形蟲感染，出院后繼續抗結核治療，激素逐步減量至2個月后停用，隨訪 2年，復查各項指標恢復正常。
圖1
胸腹部CT圖
a.胸部增強，可見雙肺多發大小不等結節影，上葉可見斑片影及纖維灶 b.腹部增強，腹主動脈旁及腸系膜間見多發淋巴結增大 c.腹部增強，可見大網膜呈結節樣增厚，呈污垢樣改變 d.盆腔平掃，可見多發淋巴結增大，少量包裹性積液
圖2
住院期間患者體溫波動情況
2 討論
發熱待診，又稱不明原因發熱（FUO），最早于1961年提出，診斷標準為發熱持續3周以上，體溫＞38.3℃，經詳細詢問病史、體格檢查和常規實驗室檢查仍不能明確診斷[1]。涂俊才等[2]分析500例FUO患者臨床資料，結果顯示感染性疾病為最常見病因，占46.2%，結締組織病為第2病因，占18.8%，腫瘤性疾病約占10%；在感染性疾病中結核感染占32.9%，肺外結核占結核感染63.2%。輔助檢查上反映炎性常見指標包括WBC、CRP、紅細胞沉降率（ESR）、鐵蛋白、PCT等，其中PCT升高（參考值＞0.5 ng/mL）對細菌感染有很好地特異性與敏感性，而在嚴重病毒感染、非感染性炎癥反應以及自身免疫性疾病PCT正常或輕度升高。Delèvaux等[3]研究發現：自身免疫性疾病患者合并細菌、寄生蟲或真菌感染，與合并病毒感染或基礎疾病活躍相比較，前者PCT水平較明顯升高，可作為鑒別自身免疫病患者并發感染的指標。近年來影像學技術用于診斷FUO報道越來越多，結核性腹膜炎腹部CT上有腹膜呈餅狀增厚或“污點”狀改變、腹水量及CT值、腹腔淋巴結腫大及強化等特征性表現[4]，本病案患者腹部CT（圖 1）表現較為典型。Okuyucu等[5]對76例診斷FUO患者的回顧性隊列研究中顯示使用氟代脫氧葡萄糖正電子發射斷層顯像/CT對于合并CRP、ESR、鐵蛋白、纖維蛋白原、白細胞、中性粒細胞等水平升高以及短期發熱（＜3個月）時可顯著提高FUO診斷率。免疫學指標有助于診斷結締組織疾病，病理檢查是診斷FUO的金標準，該患者也是基于淋巴結活檢示結核感染而最終確診。對FUO長期診斷不明確者行骨髓穿刺病理活檢是十分有意義的，一項小樣本前瞻性研究表明，對FUO患者行骨髓穿刺活檢術，其中20%具有診斷意義，25%有助于診斷[6]。近年來因抗生素濫用導致致病菌耐藥率逐年上升，以及新的致病菌日趨增多、混合性感染，大大增加了對感染性疾病診治難度。
臨床上，感染性疾病與系統性紅斑狼皰（SLE）為兩類不同的疾病，但兩者聯系緊密。結核病可誘發結締組織疾病，如白塞病、SLE[7]。SLE合并結核具有以下特點：患病率增高、重癥結核及肺外結核多見、病死率高、PPD陰性或弱陽性[8]。結核分支桿菌為細胞內致病菌，其中結核菌素蛋白、蠟質D、核糖體RNA等自身成分可誘導機體發生免疫反應，主要以CD8+T細胞介導的細胞免疫造成機體組織損害。Riqante等[7]在動物模型中證實感染可破壞免疫穩態而誘發自身免疫性疾病，尤其表現為SLE；該團隊在感染與SLE相關性機制研究中發現，SLE患者與EB病毒、巨細胞病毒、逆轉錄病毒感染密切相關，而原蟲感染通過抑制B淋巴細胞活化達到抑制自身免疫性疾病發生的作用。Rozenblyum等[8]對670例SLE患者回顧性研究中發現1.04%患者合并巨細胞病毒感染，其指出對于出現持續性發熱、貧血的SLE患者應考慮巨細胞病毒感染，建議常規進行巨細胞病毒的血清學篩查。該患者出現免疫學異常可能與結核感染誘導自身抗體產生有關，也可能因院外服用抗結核引起藥物性狼瘡有關[9]。
本案例存在多病體混合性感染，從FUO診治思維入手最終明確診斷。FUO為臨床常見疑難雜癥，如何快速有效地提高FUO確診率是醫生關注的問題，近年來臨床分子生物化學、免疫學、病理學、病原微生物學、現代影像學技術的發展，極大提高了FUO的診斷水平，然而上述診斷手段僅少數醫院能完全配備且檢查費用昂貴而使用受限。臨床醫生應重視對患者病史詳細詢問，仔細、反復的體格檢查，通過對患者FUO臨床特點的歸納與總結，再合理選擇有關的輔助檢查，多數FUO可最終確診。
