引用本文： 張瑩, 徐珽, 呂曉菊. 44例伏立康唑不良反應/事件的文獻分析. 華西醫學, 2016, 31(11): 1850-1853. doi: 10.7507/1002-0179.201600507 復制
隨著老年患者的增多，艾滋病、糖尿病、惡性腫瘤等疾病的發病率不斷上升，器官移植、導管技術、胃腸外高營養等治療的活躍開展，廣譜抗菌藥物、抗腫瘤藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物在臨床的廣泛應用，深部真菌感染的發病率日益增高[1-3]。伏立康唑作為三唑類抗真菌藥，通過抑制細胞色素P450依賴性的14-a-甾醇去甲基酶的活性，使羊毛甾醇不能轉化成14-a-去甲基羊毛甾醇，進而阻止麥角甾醇合成，使真菌的細胞膜合成受阻，導致真菌細胞破裂死亡[4]。其抗菌譜覆蓋假絲酵母菌、新型隱球菌、曲霉菌、鐮刀菌、尖端賽多孢子菌、毛孢子菌、暗色霉菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等多種真菌[5]，抗菌作用強，在臨床應用逐漸廣泛。隨著伏立康唑臨床應用的逐漸增多，其不良反應的發生也屢見不鮮。現就近年來我國報道的伏立康唑不良反應/事件進行回顧性分析，以期為臨床用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
利用中國學術期刊網絡出版總庫、維普期刊資源整合服務平臺及萬方數據知識服務平臺，以“伏立康唑”“不良反應”“不良事件”對2015年及以前的文獻進行檢索，收集關于伏立康唑不良反應/事件的案例報道。
1.2 研究方法
對發生不良反應/事件患者的性別、年齡、累及的系統-器官、合并用藥情況、發生時間、轉歸等情況進行回顧性統計分析。藥物不良反應/事件類型按照《WHO藥品不良反應術語集》[6]進行分類。
2 結果
2.1 文獻檢索情況
收集到關于伏立康唑不良反應/事件文獻29篇[7-35]，涉及不良反應/事件44例。
2.2 藥物不良反應/事件患者的性別和年齡
44例伏立康唑不良反應/事件中，男30例，女14例；不良反應主要發生在61 ～ 80歲者（18例，占40.9%），其次為＞80歲者（13例，占29.5%）。見表 1。
表1
藥物不良反應/事件患者的性別和年齡分布[例（%）]
2.3 藥物不良反應/事件累及的系統-器官
44例不良反應/事件中，神經系統損害最多（45例次，占59.2%），其中幻覺18例次，占所有神經系統損害的40.0%；其次依次為泌尿系統損害（6例次，占7.9%）、肝膽系統損害（5例次，占6.6%）、視覺損害（5例次，占6.6%）、心血管系統損害（4例次，占5.3%）、皮膚及其附件損害（3例次，占3.9%）、呼吸系統損害（2例次，占2.6%）、肌肉骨骼系統損害（2例次，占2.6%），以及有骨髓抑制、高鉀血癥、水腫及夢囈各1例次。見表 2。
表2
藥物不良反應/事件累及的系統-器官分類
2.4 合并用藥情況
44例不良反應/事件中，有7例為多藥聯用，合并用藥分別為伏立康唑聯合泮托拉唑和抗結核藥[7]，伏立康唑聯合環孢素[8]，伏立康唑聯合美羅培南和硝普鈉[9]，伏立康唑聯合奧美拉唑[10]，伏立康唑聯合莫西沙星和奧美拉唑[11]，伏立康唑聯合埃索美拉唑[12]，伏立康唑聯合奧美拉唑[13]。
2.5 藥物不良反應/事件出現時間
44例不良反應/事件中，有35例不良反應/事件發生在用藥后1 ～ 7 d內，占79.5%。見表 3。
表3
藥物不良反應/事件發生時間
2.6 藥物不良反應/事件的轉歸
44例不良反應/事件中，嚴重不良反應/事件11例，占25.0%。所有患者中，好轉/痊愈39例，死亡1例，不明4例。
3 討論
伏立康唑不良反應/事件涉及心血管系統、消化系統、內分泌系統、血液系統、肌肉骨骼系統、神經系統、呼吸系統、泌尿生殖系統、皮膚和附屬器等多個系統，不同個體之間藥物使用存在個體差異，不良反應/事件表現也不盡相同。
統計結果顯示，不良反應/事件絕大多數發生在＞60歲的患者，可見老年患者易發生藥物不良反應/事件。其原因為老年人常由于患有多種疾病，合用多種藥物，體內重要器官和各系統功能增齡性降低，受體數目及親和力等發生改變，使藥物反應性調節能力和敏感性改變，對大多數藥物敏感性降低，藥物耐受性下降，藥物不良反應發生率增加[36]。
報道的不良反應/事件類型中，除“夢囈”外，其余不良反應/事件類型均在伏立康唑藥品說明書中有明確或類似的提及。我們認為搜索的不良反應/事件文獻從報道來看，真實可信。所有伏立康唑不良反應/事件中，累及神經系統的不良反應/事件最多，究其原因除了報道的病例較多以外，還源于部分患者涉及多種神經系統損害。不良反應/事件的發生多在用藥1周左右，但臨床仍需高度關注伏立康唑長期使用的安全性，檢索的文獻中有報道2例伏立康唑長期使用導致黑色素瘤[14]，此2例患者伏立康唑使用時間分別為35個月和55個月。此外，伏立康唑長期治療致皮膚鱗狀細胞癌也有報道[37]，臨床應引起高度警惕。
在報道的7例聯合用藥的病例中，報道最多的為伏立康唑聯合質子泵抑制劑導致不良反應/事件，其原因考慮為藥物相互作用，質子泵抑制劑如奧美拉唑、埃索美拉唑為肝藥酶CYP2C19抑制劑，致使作為CYP2C19底物的伏立康唑血藥濃度升高，從而導致藥物不良反應/事件的發生。
伏立康唑所致的不良反應/事件多數與其劑量過大或血藥濃度過高有關。伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9以及CYP3A4代謝，其中CYP2C19是其主要代謝途徑。CYP2C19具有基因多態性，15% ～ 20%的亞洲人屬于弱代謝者，其酶活性下降，從而導致伏立康唑清除率下降，半衰期和達峰時間延長，平均駐留時間延長，血藥濃度-時間曲線下面積增大[38-40]。近年來，隨著精準醫療的蓬勃發展，伏立康唑代謝酶CYP2C19的基因檢測以及伏立康唑血藥濃度監測等檢測項目也因此應運而生，為臨床更加合理地給予伏立康唑提供了手段。
綜上所述，隨著伏立康唑在臨床應用的日漸普遍，其不良反應/事件報道的病例也逐漸增多，臨床在使用伏立康唑時應充分考慮其藥物特性，根據患者的具體情況選擇用藥，同時注意藥物相互作用、禁忌證等，必要時進行伏立康唑代謝酶CYP2C19的基因檢測以及伏立康唑血藥濃度監測，以減少藥物不良反應/事件的發生。
隨著老年患者的增多，艾滋病、糖尿病、惡性腫瘤等疾病的發病率不斷上升，器官移植、導管技術、胃腸外高營養等治療的活躍開展，廣譜抗菌藥物、抗腫瘤藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物在臨床的廣泛應用，深部真菌感染的發病率日益增高[1-3]。伏立康唑作為三唑類抗真菌藥，通過抑制細胞色素P450依賴性的14-a-甾醇去甲基酶的活性，使羊毛甾醇不能轉化成14-a-去甲基羊毛甾醇，進而阻止麥角甾醇合成，使真菌的細胞膜合成受阻，導致真菌細胞破裂死亡[4]。其抗菌譜覆蓋假絲酵母菌、新型隱球菌、曲霉菌、鐮刀菌、尖端賽多孢子菌、毛孢子菌、暗色霉菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等多種真菌[5]，抗菌作用強，在臨床應用逐漸廣泛。隨著伏立康唑臨床應用的逐漸增多，其不良反應的發生也屢見不鮮。現就近年來我國報道的伏立康唑不良反應/事件進行回顧性分析，以期為臨床用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
利用中國學術期刊網絡出版總庫、維普期刊資源整合服務平臺及萬方數據知識服務平臺，以“伏立康唑”“不良反應”“不良事件”對2015年及以前的文獻進行檢索，收集關于伏立康唑不良反應/事件的案例報道。
1.2 研究方法
對發生不良反應/事件患者的性別、年齡、累及的系統-器官、合并用藥情況、發生時間、轉歸等情況進行回顧性統計分析。藥物不良反應/事件類型按照《WHO藥品不良反應術語集》[6]進行分類。
2 結果
2.1 文獻檢索情況
收集到關于伏立康唑不良反應/事件文獻29篇[7-35]，涉及不良反應/事件44例。
2.2 藥物不良反應/事件患者的性別和年齡
44例伏立康唑不良反應/事件中，男30例，女14例；不良反應主要發生在61 ～ 80歲者（18例，占40.9%），其次為＞80歲者（13例，占29.5%）。見表 1。
表1
藥物不良反應/事件患者的性別和年齡分布[例（%）]
2.3 藥物不良反應/事件累及的系統-器官
44例不良反應/事件中，神經系統損害最多（45例次，占59.2%），其中幻覺18例次，占所有神經系統損害的40.0%；其次依次為泌尿系統損害（6例次，占7.9%）、肝膽系統損害（5例次，占6.6%）、視覺損害（5例次，占6.6%）、心血管系統損害（4例次，占5.3%）、皮膚及其附件損害（3例次，占3.9%）、呼吸系統損害（2例次，占2.6%）、肌肉骨骼系統損害（2例次，占2.6%），以及有骨髓抑制、高鉀血癥、水腫及夢囈各1例次。見表 2。
表2
藥物不良反應/事件累及的系統-器官分類
2.4 合并用藥情況
44例不良反應/事件中，有7例為多藥聯用，合并用藥分別為伏立康唑聯合泮托拉唑和抗結核藥[7]，伏立康唑聯合環孢素[8]，伏立康唑聯合美羅培南和硝普鈉[9]，伏立康唑聯合奧美拉唑[10]，伏立康唑聯合莫西沙星和奧美拉唑[11]，伏立康唑聯合埃索美拉唑[12]，伏立康唑聯合奧美拉唑[13]。
2.5 藥物不良反應/事件出現時間
44例不良反應/事件中，有35例不良反應/事件發生在用藥后1 ～ 7 d內，占79.5%。見表 3。
表3
藥物不良反應/事件發生時間
2.6 藥物不良反應/事件的轉歸
44例不良反應/事件中，嚴重不良反應/事件11例，占25.0%。所有患者中，好轉/痊愈39例，死亡1例，不明4例。
3 討論
伏立康唑不良反應/事件涉及心血管系統、消化系統、內分泌系統、血液系統、肌肉骨骼系統、神經系統、呼吸系統、泌尿生殖系統、皮膚和附屬器等多個系統，不同個體之間藥物使用存在個體差異，不良反應/事件表現也不盡相同。
統計結果顯示，不良反應/事件絕大多數發生在＞60歲的患者，可見老年患者易發生藥物不良反應/事件。其原因為老年人常由于患有多種疾病，合用多種藥物，體內重要器官和各系統功能增齡性降低，受體數目及親和力等發生改變，使藥物反應性調節能力和敏感性改變，對大多數藥物敏感性降低，藥物耐受性下降，藥物不良反應發生率增加[36]。
報道的不良反應/事件類型中，除“夢囈”外，其余不良反應/事件類型均在伏立康唑藥品說明書中有明確或類似的提及。我們認為搜索的不良反應/事件文獻從報道來看，真實可信。所有伏立康唑不良反應/事件中，累及神經系統的不良反應/事件最多，究其原因除了報道的病例較多以外，還源于部分患者涉及多種神經系統損害。不良反應/事件的發生多在用藥1周左右，但臨床仍需高度關注伏立康唑長期使用的安全性，檢索的文獻中有報道2例伏立康唑長期使用導致黑色素瘤[14]，此2例患者伏立康唑使用時間分別為35個月和55個月。此外，伏立康唑長期治療致皮膚鱗狀細胞癌也有報道[37]，臨床應引起高度警惕。
在報道的7例聯合用藥的病例中，報道最多的為伏立康唑聯合質子泵抑制劑導致不良反應/事件，其原因考慮為藥物相互作用，質子泵抑制劑如奧美拉唑、埃索美拉唑為肝藥酶CYP2C19抑制劑，致使作為CYP2C19底物的伏立康唑血藥濃度升高，從而導致藥物不良反應/事件的發生。
伏立康唑所致的不良反應/事件多數與其劑量過大或血藥濃度過高有關。伏立康唑通過肝臟細胞色素P450同工酶CYP2C19、CYP2C9以及CYP3A4代謝，其中CYP2C19是其主要代謝途徑。CYP2C19具有基因多態性，15% ～ 20%的亞洲人屬于弱代謝者，其酶活性下降，從而導致伏立康唑清除率下降，半衰期和達峰時間延長，平均駐留時間延長，血藥濃度-時間曲線下面積增大[38-40]。近年來，隨著精準醫療的蓬勃發展，伏立康唑代謝酶CYP2C19的基因檢測以及伏立康唑血藥濃度監測等檢測項目也因此應運而生，為臨床更加合理地給予伏立康唑提供了手段。
綜上所述，隨著伏立康唑在臨床應用的日漸普遍，其不良反應/事件報道的病例也逐漸增多，臨床在使用伏立康唑時應充分考慮其藥物特性，根據患者的具體情況選擇用藥，同時注意藥物相互作用、禁忌證等，必要時進行伏立康唑代謝酶CYP2C19的基因檢測以及伏立康唑血藥濃度監測，以減少藥物不良反應/事件的發生。
