引用本文： 鄭照煉, 郭強, 胡偉明. D二聚體在預測急性胰腺炎患者預后中的作用. 華西醫學, 2016, 31(9): 1530-1533. doi: 10.7507/1002-0179.201600417 復制
急性胰腺炎是一種常見的、復雜多變的疾病，且其常常給患者帶來較大的經濟負擔[1-2]。在最新的急性胰腺炎分級系統中，患者被分為輕型、中型和重型[3]。其中大部分患者為輕型及中型，其臨床結局一般較好，局部及系統并發癥較少[4]。而重型患者則伴有持續性器官衰竭，預后較差，其病死率可至80%[5]。胰腺壞死組織感染和器官衰竭特別是持續性器官衰竭在急性胰腺炎病程中扮演重要作用，對預后影響較大[6]。因此，預測胰腺壞死組織感染以及器官衰竭對急性胰腺炎患者具有重要的意義。
急性胰腺炎的評分系統有許多，其中較常用的為急性生理與慢性健康評分系統（APACHE Ⅱ）、Ranson評分系統等[7]。這些評分系統被用來判斷疾病早期患者的疾病嚴重程度。而另外一些生物化學指標如C反應蛋白、降鈣素原等也被用來預測急性胰腺炎的感染或死亡[8]。D二聚體目前也被證實可用于預測器官衰竭[9]，然而對于D二聚體與C反應蛋白、降鈣素原相比對于預測急性胰腺炎患者壞死組織感染及死亡的能力還缺乏相關資料。因此本研究擬通過回顧性分析不同急性胰腺炎患者的D二聚體水平來評價D二聚體在預測急性胰腺炎患者預后中的作用。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集四川大學華西醫院2014年4月－6月期間入院診斷為急性胰腺炎的患者資料，共查找出患者389例。納入標準：急性胰腺炎診斷根據最新亞特蘭大分級標準[3]，臨床上符合以下3 項特征中2項者則可診斷急性胰腺炎：① 與急性胰腺炎符合的腹痛（急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；② 血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少大于正常上限的3 倍；③ 增強CT/MRI或腹部超聲呈急性胰腺炎影像學改變。排除標準：① 年齡＜18歲；② 14 d內再次復發的患者。最終，共排除65例患者，納入324例患者進行研究。
1.2 方法
1.2.1 治療策略及定義
所有患者均先采取保守治療，出現持續發熱、腹部CT見胰腺或胰周氣泡等可疑感染表現后再考慮手術治療。所有患者均預防性使用抗菌藥物，用藥時間根據患者感染癥狀表現決定。抗菌藥物使用包括第3代頭孢菌素類、奎諾酮類及碳青霉烯類。早期采取腸外營養，胃腸道功能恢復后采用腸內營養。主要結局指標為病死率，次要結局指標為器官衰竭和胰腺壞死組織感染。胰腺壞死組織感染的診斷依靠壞死性胰腺炎所取胰周積液的培養結果。器官衰竭診斷參照最新急性胰腺炎分級指南[3]。
1.2.2 分組
根據患者住院期間是否出現器官衰竭，將所有患者分為器官衰竭組、無器官衰竭組；根據患者術后胰周積液的培養結果將患者分為感染組、無感染組；根據患者住院期間是否死亡將患者分為死亡組、非死亡組；根據最新的急性胰腺炎分級系統[3]，將所有患者分為輕型、中型和重型。
1.2.3 觀察指標
收集納入患者的性別、年齡、病因學、入院時APACHE Ⅱ評分、入院時血小板計數、C反應蛋白檢查結果、降鈣素原檢查結果、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ等資料。
1.3 統計學方法
采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用百分比表示。U檢驗分析比較各組部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原水平。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）描述D二聚體、C反應蛋白以及降鈣素原的預測準確性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
本研究共納入324例患者，其中男198例，女126例；年齡21～78歲，平均（49±15）歲；病因：膽源性胰腺炎159例（49%），酒精性胰腺炎42例（13%），其他123例（38%）。APACHEⅡ評分平均為（6±3）分。胰腺壞死64例（20%），感染19例（6%），器官衰竭35例（11%），多器官衰竭16例（5%）。共有24例（7%）患者接受了外科治療；總病死率為3%（10/324）；平均住院時間（11±3）d；重癥監護病房住院時間（1±1）d。
2.2 患者凝血功能指標比較
324例患者，住院期間出現器官衰竭35例，無器官衰竭289例；術后胰周積液培養結果，感染19例，無感染305例；死亡10例，非死亡314例。器官衰竭組凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原水平明顯高于無器官衰竭組（P＜0.05）；感染組D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原水平明顯高于無感染組（P＜0.05）；死亡組D二聚體、降鈣素原水平明顯高于非死亡組（P＜0.05）。見表 1。
表1
患者凝血功能指標比較（2.3 不同急性胰腺炎分級患者凝血功能指標比較
324例患者中，輕型214例，中型86例，重型24例。中型與輕型患者相比，D二聚體及降鈣素原明顯升高（P＜0.05），血小板計數、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、C反應蛋白水平無明顯差異（P＞0.05）；重型與中型患者相比，D二聚體、C反應蛋白及降鈣素原明顯升高（P＜0.05），血小板計數、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ水平無明顯差別（P＞0.05）；重型與輕型患者相比，凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原差異有統計學意義（P＜0.05），血小板無明顯差異（P＞0.05）。見表 2。
表2
不同分級的凝血功能指標比較（2.4 D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原預測急性胰腺炎臨床結局的準確性
D二聚體預測器官衰竭的截斷值為411 μg/L，其診斷靈敏度、特異度、約登指數、陽性似然比均高于C反應蛋白；D二聚體預測器官衰竭的AUC高于C反應蛋白及降鈣素原。D二聚體預測感染的截斷值為436 μg/L，其診斷靈敏度、特異度、約登指數、陽性似然比均高于C反應蛋白。D二聚體預測死亡的截斷值為489 μg/L，其診斷靈敏度、特異度、約登指數、陽性似然比均高于C反應蛋白；而D二聚體預測感染及死亡的AUC高于C反應蛋白但低于降鈣素原。見表 3。
表3
D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原預測急性胰腺炎臨床結局的準確性
3 討論
在急性胰腺炎的診療過程中，早期預測其并發癥的發生非常重要，因為急性胰腺炎患者合并并發癥與否其預后是完全不同的。本研究表明，在眾多凝血功能指標中D二聚體是唯一能預測感染和死亡的指標。而且D二聚體相較C反應蛋白、降鈣素原，其預測急性胰腺炎患者預后的準確性更高。
急性胰腺炎早期以胰腺壞死、細胞因子激活、系統性炎癥反應、多器官功能衰竭為主要特征[10]。 而在疾病后期胰腺和胰周組織的壞死感染將進一步加重胰腺炎的嚴重程度并增加其病死率。可見胰腺壞死是導致急性胰腺炎兩種嚴重并發癥的主要原因。
研究表明急性胰腺炎早期階段即可出現胰腺微循環痙攣、血流變慢、組織灌注不足甚至血栓[11-12]。由于胰腺小葉內動脈之間以及它們的分支之間無吻合存在，屬終動脈。因此此解剖特征決定了胰腺組織對缺血十分敏感，而微循環障礙則可引起胰腺缺血壞死。隨著疾病進展，微循環障礙所引發的炎性介質大量釋放累及胰腺外器官如肺、肝臟、腎臟和大腦，引起多器官功能衰竭[13-15]。而微循環障礙患者的凝血功能指標也會出現異常，這也是D二聚體水平會在器官衰竭及感染患者中升高的主要原因[9]。
APACHEⅡ評分系統、Ranson評分系統已成功用于急性胰腺炎患者的嚴重程度評分[16]。然而受限于其復雜的評分項目，其主要應用于臨床研究，而在臨床實踐中的應用較少。因此另外一些生物化學指標如C反應蛋白、降鈣素原甚至白細胞介素-6等也被檢驗是否能預測急性胰腺炎的預后[17-18]。這其中最常使用的指標為C反應蛋白，而本研究也發現，D二聚體在預測感染、器官衰竭和死亡的準確性上均高于C反應蛋白，且其預測器官衰竭的準確性要高于降鈣素原。而相比降鈣素原，D二聚體則具有更經濟的優勢。作為一種檢測簡單快捷的檢驗項目，D二聚體或許可以取代C反應蛋白、降鈣素原，成為臨床研究和實踐中較為重要的一種檢測手段。
總的來說，雖然受限于單中心回顧性研究的性質，但本研究仍然揭示了急性胰腺炎患者的凝血功能特征及D二聚體在急性胰腺炎預后預測中的作用。D二聚體能預測急性胰腺炎患者器官衰竭、感染和死亡的發生，且D二聚體較C反應蛋白、降鈣素原的預測準確性更高。未來關于急性胰腺炎患者的嚴重程度以及D二聚體水平的關系值得深入研究。
急性胰腺炎是一種常見的、復雜多變的疾病，且其常常給患者帶來較大的經濟負擔[1-2]。在最新的急性胰腺炎分級系統中，患者被分為輕型、中型和重型[3]。其中大部分患者為輕型及中型，其臨床結局一般較好，局部及系統并發癥較少[4]。而重型患者則伴有持續性器官衰竭，預后較差，其病死率可至80%[5]。胰腺壞死組織感染和器官衰竭特別是持續性器官衰竭在急性胰腺炎病程中扮演重要作用，對預后影響較大[6]。因此，預測胰腺壞死組織感染以及器官衰竭對急性胰腺炎患者具有重要的意義。
急性胰腺炎的評分系統有許多，其中較常用的為急性生理與慢性健康評分系統（APACHE Ⅱ）、Ranson評分系統等[7]。這些評分系統被用來判斷疾病早期患者的疾病嚴重程度。而另外一些生物化學指標如C反應蛋白、降鈣素原等也被用來預測急性胰腺炎的感染或死亡[8]。D二聚體目前也被證實可用于預測器官衰竭[9]，然而對于D二聚體與C反應蛋白、降鈣素原相比對于預測急性胰腺炎患者壞死組織感染及死亡的能力還缺乏相關資料。因此本研究擬通過回顧性分析不同急性胰腺炎患者的D二聚體水平來評價D二聚體在預測急性胰腺炎患者預后中的作用。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集四川大學華西醫院2014年4月－6月期間入院診斷為急性胰腺炎的患者資料，共查找出患者389例。納入標準：急性胰腺炎診斷根據最新亞特蘭大分級標準[3]，臨床上符合以下3 項特征中2項者則可診斷急性胰腺炎：① 與急性胰腺炎符合的腹痛（急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；② 血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少大于正常上限的3 倍；③ 增強CT/MRI或腹部超聲呈急性胰腺炎影像學改變。排除標準：① 年齡＜18歲；② 14 d內再次復發的患者。最終，共排除65例患者，納入324例患者進行研究。
1.2 方法
1.2.1 治療策略及定義
所有患者均先采取保守治療，出現持續發熱、腹部CT見胰腺或胰周氣泡等可疑感染表現后再考慮手術治療。所有患者均預防性使用抗菌藥物，用藥時間根據患者感染癥狀表現決定。抗菌藥物使用包括第3代頭孢菌素類、奎諾酮類及碳青霉烯類。早期采取腸外營養，胃腸道功能恢復后采用腸內營養。主要結局指標為病死率，次要結局指標為器官衰竭和胰腺壞死組織感染。胰腺壞死組織感染的診斷依靠壞死性胰腺炎所取胰周積液的培養結果。器官衰竭診斷參照最新急性胰腺炎分級指南[3]。
1.2.2 分組
根據患者住院期間是否出現器官衰竭，將所有患者分為器官衰竭組、無器官衰竭組；根據患者術后胰周積液的培養結果將患者分為感染組、無感染組；根據患者住院期間是否死亡將患者分為死亡組、非死亡組；根據最新的急性胰腺炎分級系統[3]，將所有患者分為輕型、中型和重型。
1.2.3 觀察指標
收集納入患者的性別、年齡、病因學、入院時APACHE Ⅱ評分、入院時血小板計數、C反應蛋白檢查結果、降鈣素原檢查結果、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ等資料。
1.3 統計學方法
采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用百分比表示。U檢驗分析比較各組部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原水平。采用受試者工作特征曲線下面積（AUC）描述D二聚體、C反應蛋白以及降鈣素原的預測準確性。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
本研究共納入324例患者，其中男198例，女126例；年齡21～78歲，平均（49±15）歲；病因：膽源性胰腺炎159例（49%），酒精性胰腺炎42例（13%），其他123例（38%）。APACHEⅡ評分平均為（6±3）分。胰腺壞死64例（20%），感染19例（6%），器官衰竭35例（11%），多器官衰竭16例（5%）。共有24例（7%）患者接受了外科治療；總病死率為3%（10/324）；平均住院時間（11±3）d；重癥監護病房住院時間（1±1）d。
2.2 患者凝血功能指標比較
324例患者，住院期間出現器官衰竭35例，無器官衰竭289例；術后胰周積液培養結果，感染19例，無感染305例；死亡10例，非死亡314例。器官衰竭組凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原水平明顯高于無器官衰竭組（P＜0.05）；感染組D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原水平明顯高于無感染組（P＜0.05）；死亡組D二聚體、降鈣素原水平明顯高于非死亡組（P＜0.05）。見表 1。
表1
患者凝血功能指標比較（2.3 不同急性胰腺炎分級患者凝血功能指標比較
324例患者中，輕型214例，中型86例，重型24例。中型與輕型患者相比，D二聚體及降鈣素原明顯升高（P＜0.05），血小板計數、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、C反應蛋白水平無明顯差異（P＞0.05）；重型與中型患者相比，D二聚體、C反應蛋白及降鈣素原明顯升高（P＜0.05），血小板計數、凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ水平無明顯差別（P＞0.05）；重型與輕型患者相比，凝血酶原時間、部分活化凝血酶原時間、纖維蛋白原、國際標準化比值、抗凝血酶Ⅲ、D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原差異有統計學意義（P＜0.05），血小板無明顯差異（P＞0.05）。見表 2。
表2
不同分級的凝血功能指標比較（2.4 D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原預測急性胰腺炎臨床結局的準確性
D二聚體預測器官衰竭的截斷值為411 μg/L，其診斷靈敏度、特異度、約登指數、陽性似然比均高于C反應蛋白；D二聚體預測器官衰竭的AUC高于C反應蛋白及降鈣素原。D二聚體預測感染的截斷值為436 μg/L，其診斷靈敏度、特異度、約登指數、陽性似然比均高于C反應蛋白。D二聚體預測死亡的截斷值為489 μg/L，其診斷靈敏度、特異度、約登指數、陽性似然比均高于C反應蛋白；而D二聚體預測感染及死亡的AUC高于C反應蛋白但低于降鈣素原。見表 3。
表3
D二聚體、C反應蛋白、降鈣素原預測急性胰腺炎臨床結局的準確性
3 討論
在急性胰腺炎的診療過程中，早期預測其并發癥的發生非常重要，因為急性胰腺炎患者合并并發癥與否其預后是完全不同的。本研究表明，在眾多凝血功能指標中D二聚體是唯一能預測感染和死亡的指標。而且D二聚體相較C反應蛋白、降鈣素原，其預測急性胰腺炎患者預后的準確性更高。
急性胰腺炎早期以胰腺壞死、細胞因子激活、系統性炎癥反應、多器官功能衰竭為主要特征[10]。 而在疾病后期胰腺和胰周組織的壞死感染將進一步加重胰腺炎的嚴重程度并增加其病死率。可見胰腺壞死是導致急性胰腺炎兩種嚴重并發癥的主要原因。
研究表明急性胰腺炎早期階段即可出現胰腺微循環痙攣、血流變慢、組織灌注不足甚至血栓[11-12]。由于胰腺小葉內動脈之間以及它們的分支之間無吻合存在，屬終動脈。因此此解剖特征決定了胰腺組織對缺血十分敏感，而微循環障礙則可引起胰腺缺血壞死。隨著疾病進展，微循環障礙所引發的炎性介質大量釋放累及胰腺外器官如肺、肝臟、腎臟和大腦，引起多器官功能衰竭[13-15]。而微循環障礙患者的凝血功能指標也會出現異常，這也是D二聚體水平會在器官衰竭及感染患者中升高的主要原因[9]。
APACHEⅡ評分系統、Ranson評分系統已成功用于急性胰腺炎患者的嚴重程度評分[16]。然而受限于其復雜的評分項目，其主要應用于臨床研究，而在臨床實踐中的應用較少。因此另外一些生物化學指標如C反應蛋白、降鈣素原甚至白細胞介素-6等也被檢驗是否能預測急性胰腺炎的預后[17-18]。這其中最常使用的指標為C反應蛋白，而本研究也發現，D二聚體在預測感染、器官衰竭和死亡的準確性上均高于C反應蛋白，且其預測器官衰竭的準確性要高于降鈣素原。而相比降鈣素原，D二聚體則具有更經濟的優勢。作為一種檢測簡單快捷的檢驗項目，D二聚體或許可以取代C反應蛋白、降鈣素原，成為臨床研究和實踐中較為重要的一種檢測手段。
總的來說，雖然受限于單中心回顧性研究的性質，但本研究仍然揭示了急性胰腺炎患者的凝血功能特征及D二聚體在急性胰腺炎預后預測中的作用。D二聚體能預測急性胰腺炎患者器官衰竭、感染和死亡的發生，且D二聚體較C反應蛋白、降鈣素原的預測準確性更高。未來關于急性胰腺炎患者的嚴重程度以及D二聚體水平的關系值得深入研究。
