引用本文： 劉作鳳, 周強, 賈永前. 無環鳥苷致多發性骨髓瘤合并腎功能不全患者精神障礙一例. 華西醫學, 2016, 31(8): 1473-1474. doi: 10.7507/1002-0179.201600401 復制
1 病例介紹
患者男，55歲。因“間斷腹痛并尿量減少20 d”于當地醫院檢查發現肌酐升高，隨后至我院急診科查血肌酐894μmol/L，尿素氮20mmol/L，彩色多普勒超聲提示雙腎實質損害，予血液透析后以“腎功能不全”于2014年3月4日收入我院腎臟內科。查血常規：血紅蛋白87 g/L，血小板計數201×109/L，白細胞計數6.31×109/L；肝功能：膽紅素、轉氨酶正常，總蛋白57.6 g/L，球蛋白27.1 g/L，三酰甘油2.88 mmol/L；腎功能：尿素20.44 mmol/L，肌酐625.0μmol/L，估算腎小球濾過率7.93 mL/（min·1.73 m2）（血液透析后）；血清蛋白電泳：M-蛋白3.60%；免疫固定電泳：免疫球蛋白（Ig）G和κ泳道出現單克隆條帶，κ輕鏈8.70 g/L，λ輕鏈1.70 g/L；血β血微球蛋白82.90mg/L，尿β尿微球蛋白175.00 mg/L；骨髓涂片：漿細胞明顯增高占42.5%，成熟漿細胞37.5%，原始漿細胞1.5%，幼稚漿細胞3.5%。骨髓流式細胞學分析：漿細胞占有核細胞的17%，主要表達CD38、CD56，限制性表達胞漿κ輕鏈，不表達CD10、CD45、CD19、CD20、人類白細胞抗原-DR及胞漿λ輕鏈。骨髓活體組織檢查：增生的細胞主要是中等偏小漿細胞樣細胞，免疫組織化學染色示CD138（+），PC（+），Cyclin D1（+），CD5（?），CD20（?），CD30（?），CD23（?），CD43（?）。網狀纖維輕度增加，結論骨髓改變符合漿細胞瘤浸潤。遂請血液科會診后明確診斷：多發性骨髓瘤IgGκ型Ⅲ期，骨髓瘤腎病，慢性腎功能不全CKD5期。
給予3次/周規律血液透析及促紅細胞生成素糾正貧血等對癥支持治療，但由于定期監測血紅蛋白改善不明顯，因此患者為進一步治療于2014年3月27日轉入血液科，繼續規律血液透析及糾正貧血等治療。先后給予VAD（長春地辛1 mg+多柔比星10 mg+地塞米松30 mg，第1～4天）方案2個療程、BD（硼替佐米3.1 mg+地塞米松20 mg×2次）方案1個療程共3個療程化學療法（化療），化療結束后患者血紅蛋白升至100 g/L，κ輕鏈下降至4.73 g/L，血β血微球蛋白降至58.80 mg/L；腎功能改善不明顯，監測尿素氮波動在10～30 mmol/L、肌酐700～1 000μmol/L。BD方案化療結束2周后患者出現左上腹壁及左側腰背部皮膚多發簇集性水皰，伴刺痛感，診斷皮膚帶狀皰疹。予無環鳥苷500 mg靜脈滴注2次/d，干擾素α，干擾凝膠外用及對癥止痛治療，并繼續規律血液透析1周3次治療。使用無環鳥苷2 d后（即血液透析結束后12 h）患者訴汗多、口周麻木、偶有幻覺，血液透析結束后24 h患者出現興奮、煩躁、幻覺、言語障礙、定向力障礙及手舞足蹈等神經精神癥狀，地西泮治療無效。急查血常規、紅細胞碎片、血氨、肝功能及電解質無明顯異常，肌酐1 065.2μmol/L，尿素10.44 mmol/L，頭顱CT未見梗死或出血灶；考慮患者神經精神癥狀與無環鳥苷相關，遂緊急停藥并立即行血液透析1次，患者興奮、躁動等癥狀有所減輕。經再次連續2 d給予血液透析后患者癥狀明顯好轉，2 d后恢復正常，帶狀皰疹亦干涸結痂。
2 討論
多發性骨髓瘤是血液科發病率居第2位的血液腫瘤，疾病常累及腎臟引起腎功能損害，重者需腎臟替代治療。腫瘤、長期血液透析以及化療藥物等多方面因素可導致該類患者免疫力低下，帶狀皰疹發生率較正常人群明顯增加[1-4]。目前已有觀點提出多發性骨髓瘤化療或移植后患者，可預防性使用抗病毒藥物降低皰疹發生率[5-7]。
無環鳥苷是一種核苷酸類抗病毒藥物，對單純皰疹、帶狀皰疹病毒具有選擇性抑制作用，臨床上廣泛用于防治皮膚、黏膜單純皰疹及帶狀皰疹病毒感染等。作用機制是藥物進入被感染的細胞后，被病毒的胸腺嘧啶核苷激酶選擇性磷酸化并在細胞酶的作用下最后生成三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA的復制[8]。臨床治療帶狀皰疹常規劑量為靜脈給藥每8小時5～10 mg /kg，最高劑量可達30 mg/kg或1 500 mg/m2，可連續給藥7 d。該藥口服生物利用度不高，靜脈給藥后體內分布范圍廣，約62%～91%以原型經腎代謝，約8%～14%以其主要代謝產物[9-羥基甲氧甲基鳥嘌呤（CMMG）]經腎臟排出；腎臟功能損害時藥物清除受阻，半衰期可從3.8 h延長至19.5 h[2, 9-10]，藥物蓄積可能出現罕見的神經精神毒性。雖然該藥的神經精神毒副作用并不多見，但癥狀一旦出現，可表現躁動、失眠、譫妄、幻覺或昏迷，也可出現抑郁、震顫、共濟失調及構音障礙等[11-12]。大多數患者出現神經精神癥狀的同時合并有腎功能不全[1, 13]，其發生機制可能與腎功能不全時藥物清除受阻、藥物及代謝產物蓄積有關；有研究發現在有神經精神癥狀的患者的血液及腦脊液中，無環鳥苷代謝產物CMMG的濃度增加，將來或許可以通過監測血液及腦脊液中CMMG的濃度用于預防和診斷藥物的神經精神毒性[2]。但也有研究對無環鳥苷治療后出現神經精神癥狀的機制持不同看法，認為無環鳥苷用藥后發生精神癥狀與患者的血藥濃度水平無相關性[14]。
有文獻報道多發性骨髓瘤患者使用蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療后更容易發生皰疹病毒感染[15]。本例患者為骨髓瘤患者，在腎功能不全血液透析的同時先后給予多個療程抗腫瘤化療。患者化療結束后感染皮膚帶狀皰疹并加用無環鳥苷治療2 d后即出現精神癥狀。有研究也提到無環鳥苷致神經精神癥狀的時間多為用藥后1～2 d[2]。且患者血常規、紅細胞碎片、血氨、肝功能及電解質基本正常，肌酐、尿素氮結果較平時波動不大，頭顱CT無明顯病灶，故考慮神經精神癥狀與無環鳥苷藥物使用相關。停藥并行血液透析后癥狀逐漸減輕，連續血液透析治療后消失，證實此次神經精神癥狀與無環鳥苷藥物相關。
綜上所述，在腎功能不全的患者中使用無環鳥苷后可以導致嚴重的神經精神障礙，使用過程中需高度警惕。一旦出現神經精神癥狀，首先停藥，并緊急行血液透析治療。
1 病例介紹
患者男，55歲。因“間斷腹痛并尿量減少20 d”于當地醫院檢查發現肌酐升高，隨后至我院急診科查血肌酐894μmol/L，尿素氮20mmol/L，彩色多普勒超聲提示雙腎實質損害，予血液透析后以“腎功能不全”于2014年3月4日收入我院腎臟內科。查血常規：血紅蛋白87 g/L，血小板計數201×109/L，白細胞計數6.31×109/L；肝功能：膽紅素、轉氨酶正常，總蛋白57.6 g/L，球蛋白27.1 g/L，三酰甘油2.88 mmol/L；腎功能：尿素20.44 mmol/L，肌酐625.0μmol/L，估算腎小球濾過率7.93 mL/（min·1.73 m2）（血液透析后）；血清蛋白電泳：M-蛋白3.60%；免疫固定電泳：免疫球蛋白（Ig）G和κ泳道出現單克隆條帶，κ輕鏈8.70 g/L，λ輕鏈1.70 g/L；血β血微球蛋白82.90mg/L，尿β尿微球蛋白175.00 mg/L；骨髓涂片：漿細胞明顯增高占42.5%，成熟漿細胞37.5%，原始漿細胞1.5%，幼稚漿細胞3.5%。骨髓流式細胞學分析：漿細胞占有核細胞的17%，主要表達CD38、CD56，限制性表達胞漿κ輕鏈，不表達CD10、CD45、CD19、CD20、人類白細胞抗原-DR及胞漿λ輕鏈。骨髓活體組織檢查：增生的細胞主要是中等偏小漿細胞樣細胞，免疫組織化學染色示CD138（+），PC（+），Cyclin D1（+），CD5（?），CD20（?），CD30（?），CD23（?），CD43（?）。網狀纖維輕度增加，結論骨髓改變符合漿細胞瘤浸潤。遂請血液科會診后明確診斷：多發性骨髓瘤IgGκ型Ⅲ期，骨髓瘤腎病，慢性腎功能不全CKD5期。
給予3次/周規律血液透析及促紅細胞生成素糾正貧血等對癥支持治療，但由于定期監測血紅蛋白改善不明顯，因此患者為進一步治療于2014年3月27日轉入血液科，繼續規律血液透析及糾正貧血等治療。先后給予VAD（長春地辛1 mg+多柔比星10 mg+地塞米松30 mg，第1～4天）方案2個療程、BD（硼替佐米3.1 mg+地塞米松20 mg×2次）方案1個療程共3個療程化學療法（化療），化療結束后患者血紅蛋白升至100 g/L，κ輕鏈下降至4.73 g/L，血β血微球蛋白降至58.80 mg/L；腎功能改善不明顯，監測尿素氮波動在10～30 mmol/L、肌酐700～1 000μmol/L。BD方案化療結束2周后患者出現左上腹壁及左側腰背部皮膚多發簇集性水皰，伴刺痛感，診斷皮膚帶狀皰疹。予無環鳥苷500 mg靜脈滴注2次/d，干擾素α，干擾凝膠外用及對癥止痛治療，并繼續規律血液透析1周3次治療。使用無環鳥苷2 d后（即血液透析結束后12 h）患者訴汗多、口周麻木、偶有幻覺，血液透析結束后24 h患者出現興奮、煩躁、幻覺、言語障礙、定向力障礙及手舞足蹈等神經精神癥狀，地西泮治療無效。急查血常規、紅細胞碎片、血氨、肝功能及電解質無明顯異常，肌酐1 065.2μmol/L，尿素10.44 mmol/L，頭顱CT未見梗死或出血灶；考慮患者神經精神癥狀與無環鳥苷相關，遂緊急停藥并立即行血液透析1次，患者興奮、躁動等癥狀有所減輕。經再次連續2 d給予血液透析后患者癥狀明顯好轉，2 d后恢復正常，帶狀皰疹亦干涸結痂。
2 討論
多發性骨髓瘤是血液科發病率居第2位的血液腫瘤，疾病常累及腎臟引起腎功能損害，重者需腎臟替代治療。腫瘤、長期血液透析以及化療藥物等多方面因素可導致該類患者免疫力低下，帶狀皰疹發生率較正常人群明顯增加[1-4]。目前已有觀點提出多發性骨髓瘤化療或移植后患者，可預防性使用抗病毒藥物降低皰疹發生率[5-7]。
無環鳥苷是一種核苷酸類抗病毒藥物，對單純皰疹、帶狀皰疹病毒具有選擇性抑制作用，臨床上廣泛用于防治皮膚、黏膜單純皰疹及帶狀皰疹病毒感染等。作用機制是藥物進入被感染的細胞后，被病毒的胸腺嘧啶核苷激酶選擇性磷酸化并在細胞酶的作用下最后生成三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA的復制[8]。臨床治療帶狀皰疹常規劑量為靜脈給藥每8小時5～10 mg /kg，最高劑量可達30 mg/kg或1 500 mg/m2，可連續給藥7 d。該藥口服生物利用度不高，靜脈給藥后體內分布范圍廣，約62%～91%以原型經腎代謝，約8%～14%以其主要代謝產物[9-羥基甲氧甲基鳥嘌呤（CMMG）]經腎臟排出；腎臟功能損害時藥物清除受阻，半衰期可從3.8 h延長至19.5 h[2, 9-10]，藥物蓄積可能出現罕見的神經精神毒性。雖然該藥的神經精神毒副作用并不多見，但癥狀一旦出現，可表現躁動、失眠、譫妄、幻覺或昏迷，也可出現抑郁、震顫、共濟失調及構音障礙等[11-12]。大多數患者出現神經精神癥狀的同時合并有腎功能不全[1, 13]，其發生機制可能與腎功能不全時藥物清除受阻、藥物及代謝產物蓄積有關；有研究發現在有神經精神癥狀的患者的血液及腦脊液中，無環鳥苷代謝產物CMMG的濃度增加，將來或許可以通過監測血液及腦脊液中CMMG的濃度用于預防和診斷藥物的神經精神毒性[2]。但也有研究對無環鳥苷治療后出現神經精神癥狀的機制持不同看法，認為無環鳥苷用藥后發生精神癥狀與患者的血藥濃度水平無相關性[14]。
有文獻報道多發性骨髓瘤患者使用蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療后更容易發生皰疹病毒感染[15]。本例患者為骨髓瘤患者，在腎功能不全血液透析的同時先后給予多個療程抗腫瘤化療。患者化療結束后感染皮膚帶狀皰疹并加用無環鳥苷治療2 d后即出現精神癥狀。有研究也提到無環鳥苷致神經精神癥狀的時間多為用藥后1～2 d[2]。且患者血常規、紅細胞碎片、血氨、肝功能及電解質基本正常，肌酐、尿素氮結果較平時波動不大，頭顱CT無明顯病灶，故考慮神經精神癥狀與無環鳥苷藥物使用相關。停藥并行血液透析后癥狀逐漸減輕，連續血液透析治療后消失，證實此次神經精神癥狀與無環鳥苷藥物相關。
綜上所述，在腎功能不全的患者中使用無環鳥苷后可以導致嚴重的神經精神障礙，使用過程中需高度警惕。一旦出現神經精神癥狀，首先停藥，并緊急行血液透析治療。