噬血細胞綜合征（HPS），又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥，是一種由多種致病因素導致的單核-巨噬細胞系統反應性增生，釋放大量的細胞因子，引起嚴重器官功能損害的疾病。腫瘤相關性HPS多見于淋巴瘤，又稱淋巴瘤相關噬血細胞綜合征（LAHS）。臨床特征主要有發熱、肝脾腫大、血細胞減少、凝血障礙、高鐵蛋白血癥、高三酰甘油血癥、低纖維蛋白原血癥、骨髓及其他臟器出現噬血細胞現象。LAHS病情兇險，病變進展快，預后差。化學療法聯合大劑量皮質類固醇激素及免疫抑制治療是該病的主要治療方案，但療效差，患者多在短期內死亡。該文就LAHS的發病機制、臨床特征、診斷、治療等方面的研究進展加以綜述，旨在提高對LAHS的認識，指導臨床治療。
引用本文： 李娜, 鄒立群. 淋巴瘤相關噬血細胞綜合征的研究進展. 華西醫學, 2016, 31(8): 1467-1470. doi: 10.7507/1002-0179.201600399 復制
噬血細胞綜合征（HPS），又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），它是一種由多種致病因素導致的單核-巨噬細胞系統反應性增生，釋放大量的細胞因子，引起嚴重器官功能損害的疾病。根據不同病因分為原發性和繼發性HPS。原發性HPS主要發生在兒童，尤其是2歲以下的嬰幼兒，多有家族史，伴基因異常。繼發性HPS可由感染、腫瘤、自身免疫性疾病、藥物（拉莫三嗪、依那西普）或妊娠等多種因素誘發，多見于成人。腫瘤相關性HPS多見于惡性淋巴瘤，又稱淋巴瘤相關噬血細胞綜合征（LAHS）。LAHS通常繼發于T或自然殺傷（NK）/T細胞淋巴瘤，而在B細胞淋巴瘤者則相對少見[1-2]。LAHS在HPS中比例為40%[2]。LAHS的臨床特征主要有發熱、血細胞減少、肝脾腫大、肝功能損害、凝血障礙、高鐵蛋白血癥，以及骨髓和其他臟器出現噬血細胞現象。HPS易發生在淋巴瘤進展或復發階段。有研究發現，20例NK/T細胞淋巴瘤相關HPS（NK/T-LAHS）患者，HPS幾乎均發生在淋巴瘤終末階段[3]。但也有文獻報道，部分患者以HPS為淋巴瘤的首發臨床表現[4]。以HPS為首發表現的LAHS預后更差[3]。在淋巴瘤的治療過程中，如果出現難以解釋的發熱、肝脾腫大、凝血異常等應警惕發生HPS的可能性。總體來講，LAHS發病罕見，病情兇險，病變進展快，是一種嚴重威脅生命的疾病，多數患者在短期內死亡，死亡原因多為多器官功能衰竭、感染、出血、彌散性血管內凝血（DIC）等[5]。因此，現就LAHS的發病機制、臨床特征、診斷和治療等方面的研究進展做一綜述，以期能指導臨床治療，進一步提高對LAHS的認識。
1 發病機制
LAHS發病機制尚不明確。有研究認為，HPS的發生與體內高水平的細胞因子密切相關，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-10、IL-12、IL-18等[6]。EB病毒（EBV）感染被認為與NK/T-LAHS密切相關[7-8]。EBV感染T細胞，刺激巨噬細胞活動，誘導炎癥因子如TNF-α釋放及EBV潛在膜蛋白（LMP-1）表達。LMP-1是TNF受體家族成員之一，它通過核因子κB（NF-κB）途徑導致感染EBV的T淋巴細胞抗TNF-α誘導的細胞凋亡。腫瘤性T細胞因子異常分泌可刺激巨噬細胞增生及吞噬活動，誘導生長因子釋放，導致HPS的發生。腫瘤患者自身存在免疫缺陷，易發生持續性感染從而激活淋巴細胞釋放大量細胞因子，誘發HPS[9]。也有研究發現，HPS的發生可能與惡性淋巴瘤患者存在的編碼穿孔素的PRFI基因異常有關[10]。?
2 臨床特征
LAHS以男性多見，年齡多在60歲以下，惡性淋巴瘤Ann Arbor分期多在Ⅲ/Ⅳ期。該病臨床表現復雜，缺乏特異性。除原發病癥狀，患者常見臨床表現為：發熱（多為持續不規則高熱）、黃疸、肝脾腫大、出血和中樞神經系統癥狀（如癲癇，意識水平下降，易怒，肌張力減退，精神運動遲緩，共濟失調等），后期出現DIC和多器官功能衰竭。部分患者還可出現多種皮膚表現，包括全身斑丘疹、水腫、麻疹樣紅斑等。少部分患者病程中伴有視力模糊，眼底檢查可見視網膜出血、視盤水腫等。高濃度的IL-1和TNF-α可促進抗利尿激素分泌，引起抗利尿激素異常分泌綜合征。LAHS常發生肝功受損，血細胞減少，但很少發生腎功衰竭[2]。據報道，與B細胞淋巴瘤相關噬血細胞綜合征（B-LAHS）相比，NK/T-LAHS患者較年輕，易發生DIC、肝脾腫大及骨髓浸潤[1, 11]。有實驗室數據顯示NK/T-LAHS患者血清干擾素誘導蛋白10（CXCL10）、IFN-γ、IFN-γ誘導的單核細胞因子（CXCL9）、鐵蛋白水平及肝酶學指標較B-LAHS患者明顯升高[11-12]，但IL-6、TNF-α、IL-10及纖維蛋白原水平較B-LAHS患者低[13]。此外，多數NK/T-LAHS患者活檢標本中EBV編碼的小RNA（EBER）陽性[3]。
3 診斷標準
HPS的臨床表現及實驗室檢查缺乏特異性，國際細胞組織學會于1991年制定了HPS的診斷標準。2004年，國際細胞組織學會對HPS1991診斷標準進行了修訂，制定了HPS診斷標準2004[4]。診斷標準如下：①分子生物學檢查符合HPS（如存在PRF或SAP基因突變）；②滿足以下8項診斷標準中的5項：A.發熱，持續時間≥7 d，最高體溫≥38.5℃；B.脾大；C.外周血細胞減少（至少兩系），其中血紅蛋白＜90 g/L（＜4周的嬰兒，血紅蛋白＜100 g/L），血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L；D.高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，空腹三酰甘油≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；E.血清鐵蛋白含量≥500 ng/mL；F.可溶性IL-2受體（sCD25或sIL-2R）≥2 400 U/L；G. NK細胞活性減低或缺乏；H.骨髓、脾、淋巴結發現噬血細胞。除上述診斷標準外，以下臨床表現和實驗室檢查對診斷HPS有幫助作用：①發病時骨髓檢查未證實噬血細胞現象，應從其他器官進行取材，多次骨髓抽檢有助于診斷。②以下兩項檢查對診斷有強烈提示作用：A.腦脊液細胞（單核細胞）增多和（或）蛋白增多；B.肝活體組織檢查組織病理學與慢性持續性肝炎相似。③其他支持診斷的臨床和實驗室異常包括：腦膜刺激征、淋巴結腫大、水腫、黃疸、皮疹、肝酶異常、低蛋白血癥、低鈉血癥、極低密度脂蛋白升高，以及高密度脂蛋白降低。
近年來，有學者對上述診斷標準提出補充和異議，主要包括：①血清鐵蛋白含量＞3 000 ng/mL要考慮HPS，如＞10 000 ng/mL要高度懷疑HPS[14]，也有研究認為將血清鐵蛋白＞2 000 ng/mL作為HPS的診斷標準[15]；②IFN-γ＞75 pg/mL，IL-10＞60 pg/mL對診斷HPS有98.9%的靈敏度和93%的特異度[16]；③sIL-2R/鐵蛋白比例在LAHS患者中較良性疾病相關HPS患者高，可作為LAHS的診斷標志[17-18]；④血清β2微球蛋白、CA125水平持續升高對早期診斷LAHS有幫助[2]；⑤CXCL10＞500 pg/mL、CXCL9＞5 000 pg/mL對診斷LAHS有幫助[12]。如患者確診為惡性淋巴瘤，臨床表現和實驗室檢查又符合HPS診斷標準，則可診斷為LAHS。
4 治療
1994年國際組織細胞學會制定了主要針對原發性HPS的治療方案HLH-94。在該方案的基礎上，國際組織細胞學會對HPS的治療進行了修訂，于2004年推出了新方案。
HLH-2004方案[4]適用于所有HPS患者，包括LAHS。此方案將治療分為初始治療和造血干細胞移植/后續治療。初始時間為1～8周，治療藥物主要是地塞米松、依托泊苷和環孢素A。具體方案如下：第1～2周，地塞米松10 mg/（m2·d），以后每隔2周劑量減半，至第7周時地塞米松劑量減至1.25 mg/（m2·d），第8周減量至停藥；第1～2周，依托泊苷150 mg/m2，2次/周，第3～8周單次劑量不變，改為1次/周；第1～8周，環孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服（腎功能必須正常）。同時給予最佳支持治療和廣譜抗生素預防性抗感染治療。對于治療2周后神經系統表現進行性發展、腦脊液檢查無明顯改善的患者，可在3～6周每周行鞘內注射甲氨蝶呤1次。對于非家族遺傳性疾病經初始治療獲得緩解的患者可停治療。停止治療后需隨訪患者情況，包括有無發熱、肝脾腫大、神經系統異常及貧血。監測血細胞有無減少、鐵蛋白、三酰甘油及sCD25水平有無升高。對于非家族遺傳性疾病初始治療無緩解或緩解后又復發的患者或家族遺傳性疾病的患者要進行后續治療，配型成功者可考慮造血干細胞移植（HSCT）。后續治療方案：從第9周開始繼續給予地塞米松10 mg/（m2·d），每2周連用3 d；依托泊苷150 mg/m2，1次/2周；環孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服。同時繼續給予對癥支持治療。對于存在持續性病毒感染的患者，在初始及后續治療期間給予抗病毒治療及每4周1次的免疫球蛋白治療（0.5 g/kg）。并給予保護胃黏膜的藥物。
目前有研究表明，化學療法（化療）聯合大劑量皮質類固醇激素及免疫抑制劑是LAHS的主要治療方案[8]。主要化療方案有CHOP（環磷酰胺750 mg/m2，靜脈滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2，靜脈滴注，第1天；長春新堿，1.4 mg/m2，靜脈滴注，第1天；潑尼松100 mg，口服，第1～5天）[2, 19]。CHOP類似方案（柔紅霉素8 mg/m2，靜脈滴注，第1天；米托蒽醌8 mg/m2，靜脈滴注，第1天或脂質體多柔比星40 mg/m2，第1天，用以替換表柔比星）及強化化療方案。強化化療方案包括ECHOP（CHOP方案+依托泊苷100 mg，靜脈滴注，第1～3天），CHOP+阿糖胞苷（200 mg，靜脈滴注，第1～7天），MINE（米托蒽醌8 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；異環磷酰胺2.0 g，靜脈滴注，第1～3天；美司鈉500 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，異環磷酰胺用完后4 h；依托泊苷100 mg，靜脈滴注，第1～3天），ESHAP（依托泊苷40 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；甲潑尼龍250～500 mg，靜脈滴注，第1～5天；阿糖胞苷2 g/m2，靜脈滴注，第5天；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天），DHAP（順鉑100 mg/m2，靜脈滴注，第1天；地塞米松40 mg，靜脈滴注，第1～4天；阿糖胞苷2 g/m2，靜脈滴注，第2天，每12小時1次），hyper CVAD（環磷酰胺300 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，每12小時1次；多柔比星50 mg/m2，靜脈滴注，第4天；長春新堿2 mg，靜脈滴注，第4、11天；地塞米松40 mg，靜脈滴注，第1～4天及第11～14天）等。有研究比較了強化方案和CHOP方案對LAHS患者總生存期的影響，由于強化方案毒性大，加重器官功能損害，對改善患者的總體生存率無明顯優勢[2]。且化療可誘發乙型肝炎表面抗原陽性的患者出現暴發性HBV復制，增加肝病相關病死率[20]。但使用拉米夫定抗病毒治療后能明顯減少潛在并發癥的發生[21]。化療前給予LAHS患者1～3次血漿置換療法可延長患者的生存期[2]。有部分研究發現，HSCT有助于改善患者預后[22-24]。對于行HSCT治療的患者，需要給予移植物抗宿主病的預防治療，主要藥物為依托泊苷、白消安及環磷酰胺[4]。
由于LAHS發病罕見，病情進展迅速，即使給予HLH-2004及聯合化療方案等，患者預后仍差，幾乎均在短期內死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期為1～2個月[3]。因此，有研究在不斷地探索新的治療方法和藥物。含培門冬酶的治療方案對LAHS患者有益[25]。有研究表明，29例LAHS患者，其中7例接受了含培門冬酶的治療方案，1例完全緩解，4例部分緩解；接受培門冬酶治療及未接受培門冬酶治療的患者中位生存期分別為（116.00±48.77）、（15.00±3.54）d；因此認為培門冬酶可能有助于改善患者預后，延長生存期[26]。也有研究發現，1例間變性大細胞淋巴瘤相關HPS患者在強化化療和HSCT后緩解期復發，給予IFN-α及脾切除術治療后能有效控制病情[19]。應考慮將治療皮膚T細胞淋巴瘤的新藥物用來評估治療LAHS的療效：包括維甲酸類似物貝沙羅汀、IL-2融合素，腺苷脫氨酶抑制劑噴司他丁，組蛋白去乙酰化酶抑制劑縮酚酸肽，NF-κB抑制劑，細胞因子受體拮抗劑，葉酸類似物代謝抑制劑普拉曲沙，蛋白酶抑制劑硼替佐米，免疫調節治療，核苷類似物呋咯地辛，阿倫單抗（CD52抗體），扎木單抗（CD4抗體）[27-29]。阿倫單抗有利于提高行HSCT治療后的HPS患者的早期存活率[14]。但將阿倫單抗聯合化療用于治療LAHS患者，療效不佳，患者在診斷LAHS后3個月內死亡[30]。LAHS目前缺乏有效的治療手段，大部分的有關新藥物和治療方案的報告均局限于個案報道，因此，需要更多的臨床研究進一步證實。
5 預后
LAHS預后不良，患者多在短期內死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期為1～2個月[3]。由于缺乏特異性的臨床表現和實驗室檢查，LAHS早期診斷困難，漏診誤診率較高，可導致患者預后不良。國際預后指數高、Ki-67高表達、以HPS為首發表現均是NK/T-LAHS的預后不良因素；多漿膜腔積液，β2微球蛋白、直接膽紅素水平高，血小板水平低是T-LAHS的預后不良因素[26]。原發部位及乳酸脫氫酶（LDH）水平可能與NK/T-LAHS預后相關。原發于非鼻區域者病情更加兇險，繼發HPS后如LDH＞1 000 U/L，患者預后更差[31]。有研究表明，男性及診斷LAHS時患者較年輕是LAHS預后不良的因素[11]。此外，由高鐵蛋白血癥引發的細胞因子風暴可能導致LAHS預后不良[27]。因而，B-LAHS預后較NK/T-LAHS好，其原因可能與B-LAHS對化療敏感以及與使用利妥昔單抗有關。
6 結語
HPS是一種由多種致病因素導致的單核-巨噬細胞系統反應性增生，釋放大量的細胞因子，引起嚴重器官功能損害的疾病。腫瘤相關性HPS多見于惡性淋巴瘤，尤其是T和NK/T細胞淋巴瘤。LAHS常見臨床特征有發熱、肝脾腫大、凝血障礙、肝功異常等，終末期可出現DIC及多器官功能衰竭。目前LAHS的發病機制尚不明確。該病臨床表現復雜，實驗室檢查缺乏特異性，早期診斷困難。反復多部位的骨髓活體組織檢查有助于提高診斷率。LAHS病情兇險，病變進展快，預后極差，患者多在短期內死亡。化療聯合大劑量皮質類固醇激素及免疫抑制治療是該病主要治療方案，但療效差。近年來，隨著對LAHS認識的不斷加深，已有新藥物及治療手段被提出，但仍然需要大量的臨床試驗進行進一步的驗證。
噬血細胞綜合征（HPS），又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），它是一種由多種致病因素導致的單核-巨噬細胞系統反應性增生，釋放大量的細胞因子，引起嚴重器官功能損害的疾病。根據不同病因分為原發性和繼發性HPS。原發性HPS主要發生在兒童，尤其是2歲以下的嬰幼兒，多有家族史，伴基因異常。繼發性HPS可由感染、腫瘤、自身免疫性疾病、藥物（拉莫三嗪、依那西普）或妊娠等多種因素誘發，多見于成人。腫瘤相關性HPS多見于惡性淋巴瘤，又稱淋巴瘤相關噬血細胞綜合征（LAHS）。LAHS通常繼發于T或自然殺傷（NK）/T細胞淋巴瘤，而在B細胞淋巴瘤者則相對少見[1-2]。LAHS在HPS中比例為40%[2]。LAHS的臨床特征主要有發熱、血細胞減少、肝脾腫大、肝功能損害、凝血障礙、高鐵蛋白血癥，以及骨髓和其他臟器出現噬血細胞現象。HPS易發生在淋巴瘤進展或復發階段。有研究發現，20例NK/T細胞淋巴瘤相關HPS（NK/T-LAHS）患者，HPS幾乎均發生在淋巴瘤終末階段[3]。但也有文獻報道，部分患者以HPS為淋巴瘤的首發臨床表現[4]。以HPS為首發表現的LAHS預后更差[3]。在淋巴瘤的治療過程中，如果出現難以解釋的發熱、肝脾腫大、凝血異常等應警惕發生HPS的可能性。總體來講，LAHS發病罕見，病情兇險，病變進展快，是一種嚴重威脅生命的疾病，多數患者在短期內死亡，死亡原因多為多器官功能衰竭、感染、出血、彌散性血管內凝血（DIC）等[5]。因此，現就LAHS的發病機制、臨床特征、診斷和治療等方面的研究進展做一綜述，以期能指導臨床治療，進一步提高對LAHS的認識。
1 發病機制
LAHS發病機制尚不明確。有研究認為，HPS的發生與體內高水平的細胞因子密切相關，如干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-10、IL-12、IL-18等[6]。EB病毒（EBV）感染被認為與NK/T-LAHS密切相關[7-8]。EBV感染T細胞，刺激巨噬細胞活動，誘導炎癥因子如TNF-α釋放及EBV潛在膜蛋白（LMP-1）表達。LMP-1是TNF受體家族成員之一，它通過核因子κB（NF-κB）途徑導致感染EBV的T淋巴細胞抗TNF-α誘導的細胞凋亡。腫瘤性T細胞因子異常分泌可刺激巨噬細胞增生及吞噬活動，誘導生長因子釋放，導致HPS的發生。腫瘤患者自身存在免疫缺陷，易發生持續性感染從而激活淋巴細胞釋放大量細胞因子，誘發HPS[9]。也有研究發現，HPS的發生可能與惡性淋巴瘤患者存在的編碼穿孔素的PRFI基因異常有關[10]。?
2 臨床特征
LAHS以男性多見，年齡多在60歲以下，惡性淋巴瘤Ann Arbor分期多在Ⅲ/Ⅳ期。該病臨床表現復雜，缺乏特異性。除原發病癥狀，患者常見臨床表現為：發熱（多為持續不規則高熱）、黃疸、肝脾腫大、出血和中樞神經系統癥狀（如癲癇，意識水平下降，易怒，肌張力減退，精神運動遲緩，共濟失調等），后期出現DIC和多器官功能衰竭。部分患者還可出現多種皮膚表現，包括全身斑丘疹、水腫、麻疹樣紅斑等。少部分患者病程中伴有視力模糊，眼底檢查可見視網膜出血、視盤水腫等。高濃度的IL-1和TNF-α可促進抗利尿激素分泌，引起抗利尿激素異常分泌綜合征。LAHS常發生肝功受損，血細胞減少，但很少發生腎功衰竭[2]。據報道，與B細胞淋巴瘤相關噬血細胞綜合征（B-LAHS）相比，NK/T-LAHS患者較年輕，易發生DIC、肝脾腫大及骨髓浸潤[1, 11]。有實驗室數據顯示NK/T-LAHS患者血清干擾素誘導蛋白10（CXCL10）、IFN-γ、IFN-γ誘導的單核細胞因子（CXCL9）、鐵蛋白水平及肝酶學指標較B-LAHS患者明顯升高[11-12]，但IL-6、TNF-α、IL-10及纖維蛋白原水平較B-LAHS患者低[13]。此外，多數NK/T-LAHS患者活檢標本中EBV編碼的小RNA（EBER）陽性[3]。
3 診斷標準
HPS的臨床表現及實驗室檢查缺乏特異性，國際細胞組織學會于1991年制定了HPS的診斷標準。2004年，國際細胞組織學會對HPS1991診斷標準進行了修訂，制定了HPS診斷標準2004[4]。診斷標準如下：①分子生物學檢查符合HPS（如存在PRF或SAP基因突變）；②滿足以下8項診斷標準中的5項：A.發熱，持續時間≥7 d，最高體溫≥38.5℃；B.脾大；C.外周血細胞減少（至少兩系），其中血紅蛋白＜90 g/L（＜4周的嬰兒，血紅蛋白＜100 g/L），血小板＜100×109/L，中性粒細胞＜1.0×109/L；D.高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥，空腹三酰甘油≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；E.血清鐵蛋白含量≥500 ng/mL；F.可溶性IL-2受體（sCD25或sIL-2R）≥2 400 U/L；G. NK細胞活性減低或缺乏；H.骨髓、脾、淋巴結發現噬血細胞。除上述診斷標準外，以下臨床表現和實驗室檢查對診斷HPS有幫助作用：①發病時骨髓檢查未證實噬血細胞現象，應從其他器官進行取材，多次骨髓抽檢有助于診斷。②以下兩項檢查對診斷有強烈提示作用：A.腦脊液細胞（單核細胞）增多和（或）蛋白增多；B.肝活體組織檢查組織病理學與慢性持續性肝炎相似。③其他支持診斷的臨床和實驗室異常包括：腦膜刺激征、淋巴結腫大、水腫、黃疸、皮疹、肝酶異常、低蛋白血癥、低鈉血癥、極低密度脂蛋白升高，以及高密度脂蛋白降低。
近年來，有學者對上述診斷標準提出補充和異議，主要包括：①血清鐵蛋白含量＞3 000 ng/mL要考慮HPS，如＞10 000 ng/mL要高度懷疑HPS[14]，也有研究認為將血清鐵蛋白＞2 000 ng/mL作為HPS的診斷標準[15]；②IFN-γ＞75 pg/mL，IL-10＞60 pg/mL對診斷HPS有98.9%的靈敏度和93%的特異度[16]；③sIL-2R/鐵蛋白比例在LAHS患者中較良性疾病相關HPS患者高，可作為LAHS的診斷標志[17-18]；④血清β2微球蛋白、CA125水平持續升高對早期診斷LAHS有幫助[2]；⑤CXCL10＞500 pg/mL、CXCL9＞5 000 pg/mL對診斷LAHS有幫助[12]。如患者確診為惡性淋巴瘤，臨床表現和實驗室檢查又符合HPS診斷標準，則可診斷為LAHS。
4 治療
1994年國際組織細胞學會制定了主要針對原發性HPS的治療方案HLH-94。在該方案的基礎上，國際組織細胞學會對HPS的治療進行了修訂，于2004年推出了新方案。
HLH-2004方案[4]適用于所有HPS患者，包括LAHS。此方案將治療分為初始治療和造血干細胞移植/后續治療。初始時間為1～8周，治療藥物主要是地塞米松、依托泊苷和環孢素A。具體方案如下：第1～2周，地塞米松10 mg/（m2·d），以后每隔2周劑量減半，至第7周時地塞米松劑量減至1.25 mg/（m2·d），第8周減量至停藥；第1～2周，依托泊苷150 mg/m2，2次/周，第3～8周單次劑量不變，改為1次/周；第1～8周，環孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服（腎功能必須正常）。同時給予最佳支持治療和廣譜抗生素預防性抗感染治療。對于治療2周后神經系統表現進行性發展、腦脊液檢查無明顯改善的患者，可在3～6周每周行鞘內注射甲氨蝶呤1次。對于非家族遺傳性疾病經初始治療獲得緩解的患者可停治療。停止治療后需隨訪患者情況，包括有無發熱、肝脾腫大、神經系統異常及貧血。監測血細胞有無減少、鐵蛋白、三酰甘油及sCD25水平有無升高。對于非家族遺傳性疾病初始治療無緩解或緩解后又復發的患者或家族遺傳性疾病的患者要進行后續治療，配型成功者可考慮造血干細胞移植（HSCT）。后續治療方案：從第9周開始繼續給予地塞米松10 mg/（m2·d），每2周連用3 d；依托泊苷150 mg/m2，1次/2周；環孢素A6 mg/（kg·d），分2次口服。同時繼續給予對癥支持治療。對于存在持續性病毒感染的患者，在初始及后續治療期間給予抗病毒治療及每4周1次的免疫球蛋白治療（0.5 g/kg）。并給予保護胃黏膜的藥物。
目前有研究表明，化學療法（化療）聯合大劑量皮質類固醇激素及免疫抑制劑是LAHS的主要治療方案[8]。主要化療方案有CHOP（環磷酰胺750 mg/m2，靜脈滴注，第1天；表柔比星60 mg/m2，靜脈滴注，第1天；長春新堿，1.4 mg/m2，靜脈滴注，第1天；潑尼松100 mg，口服，第1～5天）[2, 19]。CHOP類似方案（柔紅霉素8 mg/m2，靜脈滴注，第1天；米托蒽醌8 mg/m2，靜脈滴注，第1天或脂質體多柔比星40 mg/m2，第1天，用以替換表柔比星）及強化化療方案。強化化療方案包括ECHOP（CHOP方案+依托泊苷100 mg，靜脈滴注，第1～3天），CHOP+阿糖胞苷（200 mg，靜脈滴注，第1～7天），MINE（米托蒽醌8 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天；異環磷酰胺2.0 g，靜脈滴注，第1～3天；美司鈉500 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，異環磷酰胺用完后4 h；依托泊苷100 mg，靜脈滴注，第1～3天），ESHAP（依托泊苷40 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天；甲潑尼龍250～500 mg，靜脈滴注，第1～5天；阿糖胞苷2 g/m2，靜脈滴注，第5天；順鉑25 mg/m2，靜脈滴注，第1～4天），DHAP（順鉑100 mg/m2，靜脈滴注，第1天；地塞米松40 mg，靜脈滴注，第1～4天；阿糖胞苷2 g/m2，靜脈滴注，第2天，每12小時1次），hyper CVAD（環磷酰胺300 mg/m2，靜脈滴注，第1～3天，每12小時1次；多柔比星50 mg/m2，靜脈滴注，第4天；長春新堿2 mg，靜脈滴注，第4、11天；地塞米松40 mg，靜脈滴注，第1～4天及第11～14天）等。有研究比較了強化方案和CHOP方案對LAHS患者總生存期的影響，由于強化方案毒性大，加重器官功能損害，對改善患者的總體生存率無明顯優勢[2]。且化療可誘發乙型肝炎表面抗原陽性的患者出現暴發性HBV復制，增加肝病相關病死率[20]。但使用拉米夫定抗病毒治療后能明顯減少潛在并發癥的發生[21]。化療前給予LAHS患者1～3次血漿置換療法可延長患者的生存期[2]。有部分研究發現，HSCT有助于改善患者預后[22-24]。對于行HSCT治療的患者，需要給予移植物抗宿主病的預防治療，主要藥物為依托泊苷、白消安及環磷酰胺[4]。
由于LAHS發病罕見，病情進展迅速，即使給予HLH-2004及聯合化療方案等，患者預后仍差，幾乎均在短期內死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期為1～2個月[3]。因此，有研究在不斷地探索新的治療方法和藥物。含培門冬酶的治療方案對LAHS患者有益[25]。有研究表明，29例LAHS患者，其中7例接受了含培門冬酶的治療方案，1例完全緩解，4例部分緩解；接受培門冬酶治療及未接受培門冬酶治療的患者中位生存期分別為（116.00±48.77）、（15.00±3.54）d；因此認為培門冬酶可能有助于改善患者預后，延長生存期[26]。也有研究發現，1例間變性大細胞淋巴瘤相關HPS患者在強化化療和HSCT后緩解期復發，給予IFN-α及脾切除術治療后能有效控制病情[19]。應考慮將治療皮膚T細胞淋巴瘤的新藥物用來評估治療LAHS的療效：包括維甲酸類似物貝沙羅汀、IL-2融合素，腺苷脫氨酶抑制劑噴司他丁，組蛋白去乙酰化酶抑制劑縮酚酸肽，NF-κB抑制劑，細胞因子受體拮抗劑，葉酸類似物代謝抑制劑普拉曲沙，蛋白酶抑制劑硼替佐米，免疫調節治療，核苷類似物呋咯地辛，阿倫單抗（CD52抗體），扎木單抗（CD4抗體）[27-29]。阿倫單抗有利于提高行HSCT治療后的HPS患者的早期存活率[14]。但將阿倫單抗聯合化療用于治療LAHS患者，療效不佳，患者在診斷LAHS后3個月內死亡[30]。LAHS目前缺乏有效的治療手段，大部分的有關新藥物和治療方案的報告均局限于個案報道，因此，需要更多的臨床研究進一步證實。
5 預后
LAHS預后不良，患者多在短期內死亡。NK/T-LAHS患者的中位生存期為1～2個月[3]。由于缺乏特異性的臨床表現和實驗室檢查，LAHS早期診斷困難，漏診誤診率較高，可導致患者預后不良。國際預后指數高、Ki-67高表達、以HPS為首發表現均是NK/T-LAHS的預后不良因素；多漿膜腔積液，β2微球蛋白、直接膽紅素水平高，血小板水平低是T-LAHS的預后不良因素[26]。原發部位及乳酸脫氫酶（LDH）水平可能與NK/T-LAHS預后相關。原發于非鼻區域者病情更加兇險，繼發HPS后如LDH＞1 000 U/L，患者預后更差[31]。有研究表明，男性及診斷LAHS時患者較年輕是LAHS預后不良的因素[11]。此外，由高鐵蛋白血癥引發的細胞因子風暴可能導致LAHS預后不良[27]。因而，B-LAHS預后較NK/T-LAHS好，其原因可能與B-LAHS對化療敏感以及與使用利妥昔單抗有關。
6 結語
HPS是一種由多種致病因素導致的單核-巨噬細胞系統反應性增生，釋放大量的細胞因子，引起嚴重器官功能損害的疾病。腫瘤相關性HPS多見于惡性淋巴瘤，尤其是T和NK/T細胞淋巴瘤。LAHS常見臨床特征有發熱、肝脾腫大、凝血障礙、肝功異常等，終末期可出現DIC及多器官功能衰竭。目前LAHS的發病機制尚不明確。該病臨床表現復雜，實驗室檢查缺乏特異性，早期診斷困難。反復多部位的骨髓活體組織檢查有助于提高診斷率。LAHS病情兇險，病變進展快，預后極差，患者多在短期內死亡。化療聯合大劑量皮質類固醇激素及免疫抑制治療是該病主要治療方案，但療效差。近年來，隨著對LAHS認識的不斷加深，已有新藥物及治療手段被提出，但仍然需要大量的臨床試驗進行進一步的驗證。