自1955年Dailey等首次提出橋本甲狀腺炎（HT）可以演變為甲狀腺乳頭狀癌（PTC）后，PTC與HT的關系一直備受關注，近年來合并HT的PTC發病率呈明顯的增長趨勢，學者們就環境方面、分子層面、自身免疫等相關發病機制進行了研究，包括其治療及預后，但至今未達成一致意見。現就PTC合并HT的流行病學、發病機制、治療及預后等方面作一綜述。
引用本文： 嚴淑萍, 楊敬, 龔日祥. 甲狀腺乳頭狀癌合并橋本甲狀腺炎的研究進展. 華西醫學, 2016, 31(8): 1463-1466. doi: 10.7507/1002-0179.201600398 復制
橋本甲狀腺炎（HT）于1912年由橋本（Hashimoto）首先報道而得名，又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或橋本甲狀腺腫，是導致臨床甲狀腺功能低下的常見原因之一，以腺體彌漫性淋巴細胞浸潤、間質纖維化及腺體萎縮為其主要病理特點[1]。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的類型，也是最易合并HT的甲狀腺惡性腫瘤類型[2]。近年來合并HT的甲狀腺惡性腫瘤發病率有明顯增加，尤其是合并HT的PTC。但其兩者的關系一直存在爭議，本文主要對合并HT的PTC的研究進展作一綜述。
1 PTC合并HT的流行病學
1955年Dailey等[3]首先對合并HT的PTC進行了研究，并指出HT可以發展為PTC，隨后兩者的關系引起學者們的重視，其報道也逐漸增多。Konturek等[4]研究顯示在長期隨訪的7 093例無HT患者中530例（7.5%）發生了PTC，而450例HT患者中106例（23.5%）發生了PTC；同樣Jeong等[5]發現經手術治療的1 357例PTC患者中359例（26.5%）合并HT，以女性多發，以多灶性、微小癌高發，其發病年齡較單純PTC患者年輕。Okayasu等[6]研究表明不同地區及不同種族中合并HT的PTC發病率不同，日本男性患者占63.0%，女性患者占50.0%；白種人女性患者76.0%以及美洲的黑種人女性患者46.2%。不同學者報道的關于合并HT的PTC發病率差異較大。這些差異可能與診斷標準和患者自身特征的多樣性等有關。
2 PTC與HT的相關發病機制
大量研究表明PTC與HT有著密切關系[7]，但也有學者認為兩者的并存只是偶然現象[8]。PTC與HT的相關發病機制仍不清楚，目前主要流行以下幾種說法。
2.1 存在共同的分子生物學改變
過去學者認為RET/PTC癌基因重排幾乎只存在于PTC中，是PTC發生過程中最常見的分子變化，以RET/PTC1和RET/PTC3常見[9]。近年來有學者在甲狀腺腺瘤及HT中也發現了RET/PTC癌基因重排[10]。因此，不少學者認為PTC與HT在RET/PTC癌基因重排方面具有相關性，HT可能為PTC的癌前病變。Kang等[11]發現，HT患者的嗜酸性細胞中RET蛋白、RAS蛋白和細胞外調節蛋白激酶呈高表達，認為HT中的嗜酸性細胞與PTC的發展過程具有分子方面的相關性。李曉梅等[12]通過免疫組織化學檢測細胞角蛋白19（CK19）、環氧化酶2（COX-2）、人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）等腫瘤標志物，探討HT與PTC可能的發病機制，研究顯示HT病變區域與癌巢之間可見濾泡上皮細胞過度增生→非典型增生→乳頭狀癌的移行過渡現象，CK19、COX-2、hTERT在正常甲狀腺組織中均無表達；在合并HT的PTC組中，CK19、COX-2、hTERT在相對正常的濾泡上皮細胞中表達陰性，而在非典型增生的濾泡上皮及乳頭狀癌組織中呈陽性表達。從而提出HT具有一定的惡變潛能，HT中非典型增生性改變可能是PTC的早期表現。此外，也有學者發現，干擾干細胞分化過程的P63蛋白在HT及PTC中呈高表達，而在正常甲狀腺組織中不表達，故其認為兩者在病因學上具有相關性，兩者可能起源于P63陽性多功能干細胞[13]。另外，Larson等[14]指出磷酸化的蘇氨酸-絲氨酸蛋白激酶（Akt）1和Akt2在HT及甲狀腺癌區域表達較周圍正常的甲狀腺組織中高，進一步表明兩者在病因學上的具有一定的相關性。
2.2 自身免疫因素
甲狀腺自身免疫性疾病在人群中發病率較高，因此有學者認為PTC與HT并存只是偶然現象[8]，但有研究表明在給定的人群中患有甲狀腺自身免疫性疾病的患者，其發生分化型甲狀腺癌的概率明顯增加，且血中甲狀腺球蛋白抗體滴度約為25%，較普通人群高[15]。另有研究也指出甲狀腺抗過氧化物酶抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體在PTC患者中均可陽性，且PTC周圍伴淋巴細胞浸潤，推斷可能是由于PTC患者甲狀腺組織內淋巴細胞浸潤從而激發了自身免疫機制而導致PTC發生，因此認為自身免疫炎癥反應可能會促進PTC的發展和轉移[16]。
2.3 內分泌因素
HT的自身免疫過程導致甲狀腺功能進行性減退，反饋性引起血清促甲狀腺激素（TSH）升高。高水平的TSH在PTC的發展過程中起著重要的作用，大量研究表明結節性甲狀腺疾病患者發生甲狀腺惡性腫瘤的風險與血清TSH水平呈正相關，伴有HT結節性甲狀腺疾病患者比不伴HT的患者發生PTC的概率明顯增高，因此功能性甲狀腺組織破壞后引起的血清TSH升高與PTC的發生有著密切的關系[17]。Franco等[18]研究指出被植入甲狀腺特異性致癌基因——鼠類肉瘤濾過性毒菌（v-Raf）致癌同源體B1（BRAF）基因的小鼠，其癌組織呈侵襲性生長，血清TSH呈高水平表達，但如果同時將已植入突變BRAF基因小鼠的TSH受體基因敲除，突變的BRAF基因不能誘導出癌的發生，表明TSH信號轉導通路能夠使甲狀腺細胞發生BRAF基因誘導的改造，這為TSH與PTC發病率有著密切的關系這一結論提供了實驗性的證據。
2.4 環境方面
2.4.1 碘
碘是合成甲狀腺激素的必要微量元素，機體攝碘不足將影響甲狀腺功能，甚至造成嚴重的甲狀腺損傷，碘與自身免疫性甲狀腺疾病關系密切[19]，高碘攝入對甲狀腺的影響越來越引起學術界的重視和爭論，流行病學研究表明HT與PTC的發生均與高碘有著密切的關系[20]。
2.4.2 輻射
據我們了解，目前尚無研究表明成人接受外照射與PTC發病增高有關的研究，這有待一個長隨訪期的研究來探測。然而，有研究表明頸部接受過外照射的兒童，PTC的發病率明顯增高[21]，但關于輻射與甲狀腺自身免疫性疾病的關系尚存爭議。許多研究表明放射線暴露并不會增加HT的發生率[22]，但Vykhovanets等[23]的研究顯示切爾諾貝利核泄露事件后，其周圍生活的小孩患HT及PTC的風險增加，從而推測放射線暴露可能為HT與PTC的共同病因。
3 組織病理學特點
目前PTC的組織病理特點為：含2～3級以上復雜分支乳頭，表面被覆以單層柱狀上皮細胞，乳頭上皮細胞核呈毛玻璃樣，體積大、淡染，外形不規則，核仁不明顯，細胞質內陷形成假包涵體等，并常伴有間質纖維化，部分可見砂礫體。HT病理組織病理特點為：甲狀腺濾泡萎縮破壞，濾泡上皮嗜酸性變，局灶或彌漫性淋巴細胞浸潤伴淋巴濾泡形成及不同程度纖維化。PTC合并HT的病理特點應同時具備兩者的特點，病理診斷相對較難，臨床上易漏診，有研究顯示PTC合并HT病變區域與癌巢之間可見濾泡上皮增生，小濾泡或實性細胞巢，也可形成乳頭結構，細胞有一定異型性，表現為核大，核質比例增大，核染色質毛玻璃樣，有的核扭曲出現核溝，個別有分裂象，呈現濾泡上皮細胞過度增生→非典型增生→乳頭狀癌的移行過渡現象，部分嗜酸性細胞核大深染，形態不規則[12]。
4 臨床病理學特征
目前關于合并HT的PTC的臨床病理特征的研究相對較多，其結論比較一致，Lee等[2]為探討PTC與HT的相關性，對納入的38項研究共10 648例患者的臨床病理信息進行Meta分析后得出PTC與HT具有密切相關性，與不伴HT的PTC患者相比，合并HT的PTC以女性為主，多表現為多灶性、無腺外浸潤、無淋巴結轉移，有較高的無復發生存率。
5 治療及預后
目前臨床醫生一致認為對于無明顯甲狀腺腫大和甲狀腺功能減退的HT患者，只需隨訪觀察，無需治療。然HT作為自身免疫性疾病，最終將發展為永久性甲狀腺功能減退，且可伴發甲狀腺良惡性腫瘤，對合并HT的甲狀腺良性腫瘤，其治療以甲狀腺激素替代治療為主。對于PTC合并HT的甲狀腺切除范圍及采用的手術方法，至今尚未達成一致意見。國內外有學者認為HT為癌前病變，且病變涉及整個甲狀腺，對PTC合并HT者建議行甲狀腺全切，術后服用甲狀腺素替代治療[24]。然而，其他學者認為PTC合并HT預后較單純PTC好，淋巴結轉移率低，甲狀腺全切可增加甲狀腺功能減退、低鈣抽搐等并發癥的發生，且生存率與甲狀腺全切患者比較并無明顯差異，主張手術范圍應較單純PTC小，不主張甲狀腺全切或行淋巴結清掃，除非雙側均有癌灶[25]。盡管其手術范圍仍存在爭議，但臨床醫生認為合并HT的PTC應以手術治療為主，而內放射治療、內分泌治療及中醫治療，可作為輔助治療。
許多報道一致認為合并HT的PTC比單純PTC具有較好的預后（如低復發率、高生存率）和臨床病理學特征（如低的淋巴結轉移率和遠處轉移率、較少的腺外浸潤）[2]。其預后較好的原因，目前爭議比較大，部分學者認為可能由于癌灶周圍的淋巴細胞浸潤以及血漿中淋巴細胞滲出，抑制和減少了癌細胞的遠處轉移[26]。Kwon等[27]從分子層面分析合并HT的PTC預后，他們運用免疫組織化學方法檢測84例PTC合并HT及86例PTC不伴HT甲狀腺組織中P2X7受體（P2X7R）的表達，發現170例患者中有90例P2X7R高表達，其中包括66例（73.3%）PTC不伴HT，24例（26.7%）PTC伴發HT；80例P2X7R低表達。從而認為PTC中P2X7R的高表達預示其預后較差，發生腺外浸潤、淋巴結轉移及復發風險較高，并且具有較低的伴發HT的概率，換言之，PTC合并HT的患者其P2X7R呈低表達，是否是其預后較好的原因，有待進一步研究。然而，另有部分學者認為PTC伴發HT對其預后并沒有保護作用[28]。
6 結語
HT與PTC兩者間的關系尚存爭議，但HT患者發生PTC的風險較無HT的患者發生PTC的風險高，因此對于HT患者應定期復查，高度警惕PTC發生。合并HT的PTC以女性多發，多表現為多灶性、微小癌，低淋巴結轉移、腺外浸潤及遠處轉移率，且預后較好，其手術范圍應較單純PTC小。這些仍需大量高質量研究來進一步明確。
橋本甲狀腺炎（HT）于1912年由橋本（Hashimoto）首先報道而得名，又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或橋本甲狀腺腫，是導致臨床甲狀腺功能低下的常見原因之一，以腺體彌漫性淋巴細胞浸潤、間質纖維化及腺體萎縮為其主要病理特點[1]。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的類型，也是最易合并HT的甲狀腺惡性腫瘤類型[2]。近年來合并HT的甲狀腺惡性腫瘤發病率有明顯增加，尤其是合并HT的PTC。但其兩者的關系一直存在爭議，本文主要對合并HT的PTC的研究進展作一綜述。
1 PTC合并HT的流行病學
1955年Dailey等[3]首先對合并HT的PTC進行了研究，并指出HT可以發展為PTC，隨后兩者的關系引起學者們的重視，其報道也逐漸增多。Konturek等[4]研究顯示在長期隨訪的7 093例無HT患者中530例（7.5%）發生了PTC，而450例HT患者中106例（23.5%）發生了PTC；同樣Jeong等[5]發現經手術治療的1 357例PTC患者中359例（26.5%）合并HT，以女性多發，以多灶性、微小癌高發，其發病年齡較單純PTC患者年輕。Okayasu等[6]研究表明不同地區及不同種族中合并HT的PTC發病率不同，日本男性患者占63.0%，女性患者占50.0%；白種人女性患者76.0%以及美洲的黑種人女性患者46.2%。不同學者報道的關于合并HT的PTC發病率差異較大。這些差異可能與診斷標準和患者自身特征的多樣性等有關。
2 PTC與HT的相關發病機制
大量研究表明PTC與HT有著密切關系[7]，但也有學者認為兩者的并存只是偶然現象[8]。PTC與HT的相關發病機制仍不清楚，目前主要流行以下幾種說法。
2.1 存在共同的分子生物學改變
過去學者認為RET/PTC癌基因重排幾乎只存在于PTC中，是PTC發生過程中最常見的分子變化，以RET/PTC1和RET/PTC3常見[9]。近年來有學者在甲狀腺腺瘤及HT中也發現了RET/PTC癌基因重排[10]。因此，不少學者認為PTC與HT在RET/PTC癌基因重排方面具有相關性，HT可能為PTC的癌前病變。Kang等[11]發現，HT患者的嗜酸性細胞中RET蛋白、RAS蛋白和細胞外調節蛋白激酶呈高表達，認為HT中的嗜酸性細胞與PTC的發展過程具有分子方面的相關性。李曉梅等[12]通過免疫組織化學檢測細胞角蛋白19（CK19）、環氧化酶2（COX-2）、人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）等腫瘤標志物，探討HT與PTC可能的發病機制，研究顯示HT病變區域與癌巢之間可見濾泡上皮細胞過度增生→非典型增生→乳頭狀癌的移行過渡現象，CK19、COX-2、hTERT在正常甲狀腺組織中均無表達；在合并HT的PTC組中，CK19、COX-2、hTERT在相對正常的濾泡上皮細胞中表達陰性，而在非典型增生的濾泡上皮及乳頭狀癌組織中呈陽性表達。從而提出HT具有一定的惡變潛能，HT中非典型增生性改變可能是PTC的早期表現。此外，也有學者發現，干擾干細胞分化過程的P63蛋白在HT及PTC中呈高表達，而在正常甲狀腺組織中不表達，故其認為兩者在病因學上具有相關性，兩者可能起源于P63陽性多功能干細胞[13]。另外，Larson等[14]指出磷酸化的蘇氨酸-絲氨酸蛋白激酶（Akt）1和Akt2在HT及甲狀腺癌區域表達較周圍正常的甲狀腺組織中高，進一步表明兩者在病因學上的具有一定的相關性。
2.2 自身免疫因素
甲狀腺自身免疫性疾病在人群中發病率較高，因此有學者認為PTC與HT并存只是偶然現象[8]，但有研究表明在給定的人群中患有甲狀腺自身免疫性疾病的患者，其發生分化型甲狀腺癌的概率明顯增加，且血中甲狀腺球蛋白抗體滴度約為25%，較普通人群高[15]。另有研究也指出甲狀腺抗過氧化物酶抗體及抗甲狀腺球蛋白抗體在PTC患者中均可陽性，且PTC周圍伴淋巴細胞浸潤，推斷可能是由于PTC患者甲狀腺組織內淋巴細胞浸潤從而激發了自身免疫機制而導致PTC發生，因此認為自身免疫炎癥反應可能會促進PTC的發展和轉移[16]。
2.3 內分泌因素
HT的自身免疫過程導致甲狀腺功能進行性減退，反饋性引起血清促甲狀腺激素（TSH）升高。高水平的TSH在PTC的發展過程中起著重要的作用，大量研究表明結節性甲狀腺疾病患者發生甲狀腺惡性腫瘤的風險與血清TSH水平呈正相關，伴有HT結節性甲狀腺疾病患者比不伴HT的患者發生PTC的概率明顯增高，因此功能性甲狀腺組織破壞后引起的血清TSH升高與PTC的發生有著密切的關系[17]。Franco等[18]研究指出被植入甲狀腺特異性致癌基因——鼠類肉瘤濾過性毒菌（v-Raf）致癌同源體B1（BRAF）基因的小鼠，其癌組織呈侵襲性生長，血清TSH呈高水平表達，但如果同時將已植入突變BRAF基因小鼠的TSH受體基因敲除，突變的BRAF基因不能誘導出癌的發生，表明TSH信號轉導通路能夠使甲狀腺細胞發生BRAF基因誘導的改造，這為TSH與PTC發病率有著密切的關系這一結論提供了實驗性的證據。
2.4 環境方面
2.4.1 碘
碘是合成甲狀腺激素的必要微量元素，機體攝碘不足將影響甲狀腺功能，甚至造成嚴重的甲狀腺損傷，碘與自身免疫性甲狀腺疾病關系密切[19]，高碘攝入對甲狀腺的影響越來越引起學術界的重視和爭論，流行病學研究表明HT與PTC的發生均與高碘有著密切的關系[20]。
2.4.2 輻射
據我們了解，目前尚無研究表明成人接受外照射與PTC發病增高有關的研究，這有待一個長隨訪期的研究來探測。然而，有研究表明頸部接受過外照射的兒童，PTC的發病率明顯增高[21]，但關于輻射與甲狀腺自身免疫性疾病的關系尚存爭議。許多研究表明放射線暴露并不會增加HT的發生率[22]，但Vykhovanets等[23]的研究顯示切爾諾貝利核泄露事件后，其周圍生活的小孩患HT及PTC的風險增加，從而推測放射線暴露可能為HT與PTC的共同病因。
3 組織病理學特點
目前PTC的組織病理特點為：含2～3級以上復雜分支乳頭，表面被覆以單層柱狀上皮細胞，乳頭上皮細胞核呈毛玻璃樣，體積大、淡染，外形不規則，核仁不明顯，細胞質內陷形成假包涵體等，并常伴有間質纖維化，部分可見砂礫體。HT病理組織病理特點為：甲狀腺濾泡萎縮破壞，濾泡上皮嗜酸性變，局灶或彌漫性淋巴細胞浸潤伴淋巴濾泡形成及不同程度纖維化。PTC合并HT的病理特點應同時具備兩者的特點，病理診斷相對較難，臨床上易漏診，有研究顯示PTC合并HT病變區域與癌巢之間可見濾泡上皮增生，小濾泡或實性細胞巢，也可形成乳頭結構，細胞有一定異型性，表現為核大，核質比例增大，核染色質毛玻璃樣，有的核扭曲出現核溝，個別有分裂象，呈現濾泡上皮細胞過度增生→非典型增生→乳頭狀癌的移行過渡現象，部分嗜酸性細胞核大深染，形態不規則[12]。
4 臨床病理學特征
目前關于合并HT的PTC的臨床病理特征的研究相對較多，其結論比較一致，Lee等[2]為探討PTC與HT的相關性，對納入的38項研究共10 648例患者的臨床病理信息進行Meta分析后得出PTC與HT具有密切相關性，與不伴HT的PTC患者相比，合并HT的PTC以女性為主，多表現為多灶性、無腺外浸潤、無淋巴結轉移，有較高的無復發生存率。
5 治療及預后
目前臨床醫生一致認為對于無明顯甲狀腺腫大和甲狀腺功能減退的HT患者，只需隨訪觀察，無需治療。然HT作為自身免疫性疾病，最終將發展為永久性甲狀腺功能減退，且可伴發甲狀腺良惡性腫瘤，對合并HT的甲狀腺良性腫瘤，其治療以甲狀腺激素替代治療為主。對于PTC合并HT的甲狀腺切除范圍及采用的手術方法，至今尚未達成一致意見。國內外有學者認為HT為癌前病變，且病變涉及整個甲狀腺，對PTC合并HT者建議行甲狀腺全切，術后服用甲狀腺素替代治療[24]。然而，其他學者認為PTC合并HT預后較單純PTC好，淋巴結轉移率低，甲狀腺全切可增加甲狀腺功能減退、低鈣抽搐等并發癥的發生，且生存率與甲狀腺全切患者比較并無明顯差異，主張手術范圍應較單純PTC小，不主張甲狀腺全切或行淋巴結清掃，除非雙側均有癌灶[25]。盡管其手術范圍仍存在爭議，但臨床醫生認為合并HT的PTC應以手術治療為主，而內放射治療、內分泌治療及中醫治療，可作為輔助治療。
許多報道一致認為合并HT的PTC比單純PTC具有較好的預后（如低復發率、高生存率）和臨床病理學特征（如低的淋巴結轉移率和遠處轉移率、較少的腺外浸潤）[2]。其預后較好的原因，目前爭議比較大，部分學者認為可能由于癌灶周圍的淋巴細胞浸潤以及血漿中淋巴細胞滲出，抑制和減少了癌細胞的遠處轉移[26]。Kwon等[27]從分子層面分析合并HT的PTC預后，他們運用免疫組織化學方法檢測84例PTC合并HT及86例PTC不伴HT甲狀腺組織中P2X7受體（P2X7R）的表達，發現170例患者中有90例P2X7R高表達，其中包括66例（73.3%）PTC不伴HT，24例（26.7%）PTC伴發HT；80例P2X7R低表達。從而認為PTC中P2X7R的高表達預示其預后較差，發生腺外浸潤、淋巴結轉移及復發風險較高，并且具有較低的伴發HT的概率，換言之，PTC合并HT的患者其P2X7R呈低表達，是否是其預后較好的原因，有待進一步研究。然而，另有部分學者認為PTC伴發HT對其預后并沒有保護作用[28]。
6 結語
HT與PTC兩者間的關系尚存爭議，但HT患者發生PTC的風險較無HT的患者發生PTC的風險高，因此對于HT患者應定期復查，高度警惕PTC發生。合并HT的PTC以女性多發，多表現為多灶性、微小癌，低淋巴結轉移、腺外浸潤及遠處轉移率，且預后較好，其手術范圍應較單純PTC小。這些仍需大量高質量研究來進一步明確。