大量的研究表明系統性炎癥與心血管疾病的發生、發展以及預后有著密切而一致的關系。中性粒細胞與淋巴細胞比例（NLR）是一種新型的炎癥指標，它簡單且易快速獲取，可在疾病傳統的危險評分之外，提供額外的危險分層；它不僅與動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、冠狀動脈搭橋術后心律失常等息息相關，而且也是穩定性心絞痛及急性冠狀動脈綜合征短期及長期病死率的獨立預測因子。現將NLR與心血管疾病的研究進展作一綜述。
引用本文： 朱小江, 廖行, 陳曉平. 中性粒細胞與淋巴細胞比例與心血管疾病的研究進展. 華西醫學, 2016, 31(8): 1444-1446. doi: 10.7507/1002-0179.201600393 復制
心血管疾病是全球發病率與死亡率最高的疾病之一。近20年，人口老齡化與不良的生活習慣使得這類疾病的負擔與日俱增，而升高的系統性炎癥標志物與心血管疾病緊密相關，如C反應蛋白（CRP）、總白細胞計數（WBC）等[1-2]都是多種心血管疾病的獨立預測因素。近年來，研究熱點開始轉向白細胞具體分類（中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞），并且發現它們比WBC具有更強的預測心血管疾病風險的作用[3-4]。中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR），至今為止被報道與多種心血管疾病的發生、進展、預后及死亡率相關[3-4]，因其簡單、便宜、立即且可重復獲取，并且比傳統的炎性標志物具有更強的預測作用，因而具有更廣泛的研究價值和應用前景。
1 NLR與穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）
Horne等[3]首先發現NLR在穩定性冠心病中具有重要意義，他在一項前瞻性研究中觀察了3 000例通過冠狀動脈造影證實無急性心肌梗死的穩定性冠心病患者，隨訪時間超過6年，結果發現總WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、NLR是對終點事件（死亡或者心肌梗死）具有預測意義的參數。其中總WBC計數對于冠心病高風險人群死亡及心肌梗死具有確切的預測意義，但最強預測作用的參數則是NLR（Q4/Q1:＞4.71/＞1.96），使預測能力增加了2.2倍。同樣，在一項納入172例患者通過冠狀動脈造影及Gensini評分表示冠狀動脈病變嚴重程度的研究中，結果顯示高水平的NLR是冠心病病變嚴重程度的獨立預測因素[OR=1.798，95%CI（1.348，2.399），P < 0.001]，且與Gensini評分具有很強的相關性（r=0.422，P < 0.001）[5]。另外在韓國一項研究中，納入超過800名的成年人，分析NLR與冠狀動脈疾病的間接標志冠狀動脈鈣化積分（CCS）的關系。測量肱-踝脈搏波傳導速度（baPWV）及計算CCS表示動脈硬化的程度，發現NLR＞2.5具有高冠狀動脈積分（baPWV，P < 0.001，CCS，P=0.032）[6]。而最近Kalay等[7]報道了一項關于用血管造影來評估冠狀動脈粥樣硬化進展的有趣研究，發現在需要反復造影的冠心病患者中，冠狀動脈病變進展組比非進展組NLR更高（5.0±5.1，3.2±3.0；P=0.001），且粥樣硬化進展速度在高NLR組更快（56%，39%；P=0.03）。
2 NLR與急性冠狀動脈綜合征
急性冠狀動脈綜合征是美國急診科收治的最常見的疾病之一，每年大約有600萬人因急性胸痛就診[8]。Zazula等[9]首次研究發現非心血管性胸痛NLR最低（3.0±1.6），而穩定性心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死則分別是3.6±2.9、4.8±3.7以及6.9±5.7（P < 0.0001）。NLR＞5.7比NLR＜3.0在診斷急性冠狀動脈綜合征上具有91%的特異性及4.5倍的優勢比（P < 0.001）。同時NLR也是急性冠狀動脈綜合征住院期間以及6個月病死率的獨立預測因子[10]。高NLR與急性冠狀動脈綜合征不良預后相關，高NLR患者住院期間病死率（8.5比1.8%，P=0.013）及出院6個月病死率（11.5比2.5，P < 0.001）與低NLR相比，明顯增高[11]。通過對經皮冠狀動脈成形術的冠心病患者32個月隨訪發現，生存率最好的是NLR較低者（1.7±0.5）[12]。當調整了年齡、慢性阻塞性肺疾病、左心室射血分數、血紅蛋白、肌酐以及冠狀動脈病變嚴重程度后，發現NLR是冠心病支架術后長期病死率的獨立預測因素（OR=1.85，P=0.01）。在非ST段抬高性心肌梗死患者中，NLR＞4.7與NLR＜3.0相比，住院病死率及4年病死率顯著升高（29.4%、8.4%，P < 0.0001）[13]。在ST段抬高性心肌梗死患者中，最高的NLR相比于最低的NLR患者遠期病死率明顯增高（47.9%、6.4%，P < 0.001）[14]。Meta分析也顯示了NLR是冠心病冠狀動脈造影及搭橋術后全因病死率及心血管事件的獨立預測因素[15]。
3 NLR與高血壓
最近Liu等[16]首次報道了升高的NLR增加了高血壓發生的危險，他對28 850名社區普通人群進行了為期6年的隨訪，發現1 824人出現了新發的高血壓，分析發現升高的NLR與高血壓的發病率明顯相關（P值趨勢＜0.01）。Sunbul等[17]在對166例高血壓患者血壓晝夜節律分析中發現，非杓型血壓比杓型血壓的NLR明顯增高，分別為2.3±0.9、1.8±0.5，差異有統計學意義（P < 0.001）；在另一項對新發未治療的101例高血壓患者頸動脈硬化程度的研究中發現，升高的NLR與主動脈彈性受損明顯相關（P < 0.001）[18]。提示升高的NLR可能增加高血壓患者血管事件的發生并加重靶器官損害程度。同樣，在最近關于難治性高血壓研究中也發現，難治性高血壓的NLR比可控制性高血壓明顯升高（P=0.03）[19]，且通過多元線性回歸后發現NLR與中性粒細胞計數與難治性高血壓獨立相關，這個結果首次提示了炎癥可能在難治性高血壓發病機制中扮演重要的角色。
4 NLR與心房顫動（房顫）
眾所周知，炎癥與房顫密切相關且被廣泛研究。盡管多種炎性標志物與房顫的發生、復發及結果有關聯，但NLR與房顫的關系仍是眾說紛紜。Canpolat等[20]對251例進行射頻消融術的癥狀性房顫患者平均隨訪（19.0±6.6）個月后發現，術前升高的NLR與術后復發明顯相關[OR=2.15，95%CI（1.70，2.73），P < 0.001]；同時指出術前NLR＞3.15與NLR＜3.15的患者相比，術后房顫復發的概率增加了2.5倍；Yalcin等[21]對309例非瓣膜性房顫患者進行經食道超聲檢查，發現左心房血栓組的NLR比無左心房血栓組的NLR明顯升高（2.7±1.1、2.2±1.0，P=0.026），且多元回歸后，得出升高的NLR是非瓣膜性房顫左心房血栓存在的獨立危險因素[OR=1.59，95% CI（0.87，4.18）；P < 0.02]；無獨有偶，Erta?等[22]也指出NLR與非瓣膜性房顫血栓栓塞性卒中相關。然而另一邊，Ar?ba?等[23]對149例房顫進行成功射頻消融術后的患者進行為期6個月隨訪發現，高敏CPR而非NLR，才是射頻術后房顫復發的預測因素。Güng?r等[24]也對117例非瓣膜性房顫患者進行回顧性分析，發現紅細胞分布寬度[OR=4.18，95% CI（2.15，8.15），P=0.01]而非NLR，可能才是非瓣膜性房顫的獨立風險標志。因此，現有證據尚不足以證實NLR與房顫的確切關系，還有待更大規模的研究和探討。
5 NLR與心力衰竭（心衰）
NLR在心衰發生率與結局方面的研究報道并不多。在最近一項大型的前瞻性隊列研究中，NLR被報道是充血性心衰失代償及遠期病死率的顯著標志[25]。在為期26個月的對超過1 000人的失代償性心衰隨訪中發現，入院平均NLR是9.6（7.6～13.1）、5.1（4.5～5.8）、2.8（2.2～3.8），其相應的病死率分別是32.8%、23.2%、14.2%；3組病死率兩兩比較，差異有統計學意義（P < 0.001）。而且，失代償性充血性心衰患者NLR＞7.6比NLR＜7.6者30 d內再住院率明顯升高（P < 0.001）。Karag?z等[26]也報道升高的NLR是高血壓患者舒張性心衰的獨立預測因素，且隨著心衰的加重，NLR隨之升高。
6 NLR與冠狀動脈搭橋
NLR通過集成炎癥反應與生理應激，可以作為冠狀動脈搭橋術后的預后標記。術前升高的NLR與搭橋術后不良預后相關。在一項冠狀動脈搭橋術后3.6年隨訪中發現，入院NLR＞3.36具有明顯升高的病死率（OR=1.13，P < 0.001）[27]。另一項對444例大隱靜脈搭橋的冠心病患者進行回顧性分析，主要終點是橋血管狹窄50%及以上，將冠狀動脈搭橋術前NLR按照三分位數間距依次分為低、中、高危組，結果顯示對應的大隱靜脈橋血管失功的比例分別是33%、66.2%、79.1%，研究者認為NLR是冠狀動脈搭橋橋血管通暢情況的獨立預測因素[28]。
7 結語
生物標志物是非常有前景的研究，它將幫助我們早期診斷一些高危人群，以便進行早期預防，在疾病管理的過程中具有重要的意義。升高的NLR不僅與動脈粥樣硬化、高血壓、房顫、心衰等密切相關，也是穩定性心絞痛及急性冠狀動脈綜合征病死率的獨立預測因素。盡管在綜述中一些證據存在漏洞或不足，但NLR與心血管疾病的關系在大多數證據中是一致的，且因其簡單、經濟易取，從而在這類疾病危險分層及預測效益上具有廣泛的應用價值。
心血管疾病是全球發病率與死亡率最高的疾病之一。近20年，人口老齡化與不良的生活習慣使得這類疾病的負擔與日俱增，而升高的系統性炎癥標志物與心血管疾病緊密相關，如C反應蛋白（CRP）、總白細胞計數（WBC）等[1-2]都是多種心血管疾病的獨立預測因素。近年來，研究熱點開始轉向白細胞具體分類（中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞），并且發現它們比WBC具有更強的預測心血管疾病風險的作用[3-4]。中性粒細胞與淋巴細胞的比值（NLR），至今為止被報道與多種心血管疾病的發生、進展、預后及死亡率相關[3-4]，因其簡單、便宜、立即且可重復獲取，并且比傳統的炎性標志物具有更強的預測作用，因而具有更廣泛的研究價值和應用前景。
1 NLR與穩定性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）
Horne等[3]首先發現NLR在穩定性冠心病中具有重要意義，他在一項前瞻性研究中觀察了3 000例通過冠狀動脈造影證實無急性心肌梗死的穩定性冠心病患者，隨訪時間超過6年，結果發現總WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、NLR是對終點事件（死亡或者心肌梗死）具有預測意義的參數。其中總WBC計數對于冠心病高風險人群死亡及心肌梗死具有確切的預測意義，但最強預測作用的參數則是NLR（Q4/Q1:＞4.71/＞1.96），使預測能力增加了2.2倍。同樣，在一項納入172例患者通過冠狀動脈造影及Gensini評分表示冠狀動脈病變嚴重程度的研究中，結果顯示高水平的NLR是冠心病病變嚴重程度的獨立預測因素[OR=1.798，95%CI（1.348，2.399），P < 0.001]，且與Gensini評分具有很強的相關性（r=0.422，P < 0.001）[5]。另外在韓國一項研究中，納入超過800名的成年人，分析NLR與冠狀動脈疾病的間接標志冠狀動脈鈣化積分（CCS）的關系。測量肱-踝脈搏波傳導速度（baPWV）及計算CCS表示動脈硬化的程度，發現NLR＞2.5具有高冠狀動脈積分（baPWV，P < 0.001，CCS，P=0.032）[6]。而最近Kalay等[7]報道了一項關于用血管造影來評估冠狀動脈粥樣硬化進展的有趣研究，發現在需要反復造影的冠心病患者中，冠狀動脈病變進展組比非進展組NLR更高（5.0±5.1，3.2±3.0；P=0.001），且粥樣硬化進展速度在高NLR組更快（56%，39%；P=0.03）。
2 NLR與急性冠狀動脈綜合征
急性冠狀動脈綜合征是美國急診科收治的最常見的疾病之一，每年大約有600萬人因急性胸痛就診[8]。Zazula等[9]首次研究發現非心血管性胸痛NLR最低（3.0±1.6），而穩定性心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死則分別是3.6±2.9、4.8±3.7以及6.9±5.7（P < 0.0001）。NLR＞5.7比NLR＜3.0在診斷急性冠狀動脈綜合征上具有91%的特異性及4.5倍的優勢比（P < 0.001）。同時NLR也是急性冠狀動脈綜合征住院期間以及6個月病死率的獨立預測因子[10]。高NLR與急性冠狀動脈綜合征不良預后相關，高NLR患者住院期間病死率（8.5比1.8%，P=0.013）及出院6個月病死率（11.5比2.5，P < 0.001）與低NLR相比，明顯增高[11]。通過對經皮冠狀動脈成形術的冠心病患者32個月隨訪發現，生存率最好的是NLR較低者（1.7±0.5）[12]。當調整了年齡、慢性阻塞性肺疾病、左心室射血分數、血紅蛋白、肌酐以及冠狀動脈病變嚴重程度后，發現NLR是冠心病支架術后長期病死率的獨立預測因素（OR=1.85，P=0.01）。在非ST段抬高性心肌梗死患者中，NLR＞4.7與NLR＜3.0相比，住院病死率及4年病死率顯著升高（29.4%、8.4%，P < 0.0001）[13]。在ST段抬高性心肌梗死患者中，最高的NLR相比于最低的NLR患者遠期病死率明顯增高（47.9%、6.4%，P < 0.001）[14]。Meta分析也顯示了NLR是冠心病冠狀動脈造影及搭橋術后全因病死率及心血管事件的獨立預測因素[15]。
3 NLR與高血壓
最近Liu等[16]首次報道了升高的NLR增加了高血壓發生的危險，他對28 850名社區普通人群進行了為期6年的隨訪，發現1 824人出現了新發的高血壓，分析發現升高的NLR與高血壓的發病率明顯相關（P值趨勢＜0.01）。Sunbul等[17]在對166例高血壓患者血壓晝夜節律分析中發現，非杓型血壓比杓型血壓的NLR明顯增高，分別為2.3±0.9、1.8±0.5，差異有統計學意義（P < 0.001）；在另一項對新發未治療的101例高血壓患者頸動脈硬化程度的研究中發現，升高的NLR與主動脈彈性受損明顯相關（P < 0.001）[18]。提示升高的NLR可能增加高血壓患者血管事件的發生并加重靶器官損害程度。同樣，在最近關于難治性高血壓研究中也發現，難治性高血壓的NLR比可控制性高血壓明顯升高（P=0.03）[19]，且通過多元線性回歸后發現NLR與中性粒細胞計數與難治性高血壓獨立相關，這個結果首次提示了炎癥可能在難治性高血壓發病機制中扮演重要的角色。
4 NLR與心房顫動（房顫）
眾所周知，炎癥與房顫密切相關且被廣泛研究。盡管多種炎性標志物與房顫的發生、復發及結果有關聯，但NLR與房顫的關系仍是眾說紛紜。Canpolat等[20]對251例進行射頻消融術的癥狀性房顫患者平均隨訪（19.0±6.6）個月后發現，術前升高的NLR與術后復發明顯相關[OR=2.15，95%CI（1.70，2.73），P < 0.001]；同時指出術前NLR＞3.15與NLR＜3.15的患者相比，術后房顫復發的概率增加了2.5倍；Yalcin等[21]對309例非瓣膜性房顫患者進行經食道超聲檢查，發現左心房血栓組的NLR比無左心房血栓組的NLR明顯升高（2.7±1.1、2.2±1.0，P=0.026），且多元回歸后，得出升高的NLR是非瓣膜性房顫左心房血栓存在的獨立危險因素[OR=1.59，95% CI（0.87，4.18）；P < 0.02]；無獨有偶，Erta?等[22]也指出NLR與非瓣膜性房顫血栓栓塞性卒中相關。然而另一邊，Ar?ba?等[23]對149例房顫進行成功射頻消融術后的患者進行為期6個月隨訪發現，高敏CPR而非NLR，才是射頻術后房顫復發的預測因素。Güng?r等[24]也對117例非瓣膜性房顫患者進行回顧性分析，發現紅細胞分布寬度[OR=4.18，95% CI（2.15，8.15），P=0.01]而非NLR，可能才是非瓣膜性房顫的獨立風險標志。因此，現有證據尚不足以證實NLR與房顫的確切關系，還有待更大規模的研究和探討。
5 NLR與心力衰竭（心衰）
NLR在心衰發生率與結局方面的研究報道并不多。在最近一項大型的前瞻性隊列研究中，NLR被報道是充血性心衰失代償及遠期病死率的顯著標志[25]。在為期26個月的對超過1 000人的失代償性心衰隨訪中發現，入院平均NLR是9.6（7.6～13.1）、5.1（4.5～5.8）、2.8（2.2～3.8），其相應的病死率分別是32.8%、23.2%、14.2%；3組病死率兩兩比較，差異有統計學意義（P < 0.001）。而且，失代償性充血性心衰患者NLR＞7.6比NLR＜7.6者30 d內再住院率明顯升高（P < 0.001）。Karag?z等[26]也報道升高的NLR是高血壓患者舒張性心衰的獨立預測因素，且隨著心衰的加重，NLR隨之升高。
6 NLR與冠狀動脈搭橋
NLR通過集成炎癥反應與生理應激，可以作為冠狀動脈搭橋術后的預后標記。術前升高的NLR與搭橋術后不良預后相關。在一項冠狀動脈搭橋術后3.6年隨訪中發現，入院NLR＞3.36具有明顯升高的病死率（OR=1.13，P < 0.001）[27]。另一項對444例大隱靜脈搭橋的冠心病患者進行回顧性分析，主要終點是橋血管狹窄50%及以上，將冠狀動脈搭橋術前NLR按照三分位數間距依次分為低、中、高危組，結果顯示對應的大隱靜脈橋血管失功的比例分別是33%、66.2%、79.1%，研究者認為NLR是冠狀動脈搭橋橋血管通暢情況的獨立預測因素[28]。
7 結語
生物標志物是非常有前景的研究，它將幫助我們早期診斷一些高危人群，以便進行早期預防，在疾病管理的過程中具有重要的意義。升高的NLR不僅與動脈粥樣硬化、高血壓、房顫、心衰等密切相關，也是穩定性心絞痛及急性冠狀動脈綜合征病死率的獨立預測因素。盡管在綜述中一些證據存在漏洞或不足，但NLR與心血管疾病的關系在大多數證據中是一致的，且因其簡單、經濟易取，從而在這類疾病危險分層及預測效益上具有廣泛的應用價值。