引用本文： 李軍, 陳芳, 盧萍, 楊梅. 晚期非小細胞肺癌患者采用吉西他濱聯合順鉑方案化學療法過程中監測外周血同型半胱氨酸水平的臨床意義. 華西醫學, 2016, 31(8): 1380-1383. doi: 10.7507/1002-0179.201600376 復制
肺癌是目前全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理類型，占肺癌總數的80%以上，大部分NSCLC患者確診時已到晚期，無法手術，以化學療法（化療）為主的綜合治療是目前首選的治療方法[1]，其中以順鉑為主的聯合化療是晚期NSCLC的標準治療方案[2-3]，臨床上主要依據世界衛生組織實體瘤近期療效評定標準（RECIST標準）評價腫瘤化療療效，近年來血清標志物在肺癌的診斷和療效評估上取得了新的進展[4]，本研究旨在監測NSCLC患者采用吉西他濱+順鉑（GP方案）作為一線方案化療過程中血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的變化，分析Hcy與不同病理類型NSCLC患者化療療效之間的關系，探索Hcy水平監測在NSCLC患者化療療效評價中的臨床價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院2012年5月－2015年4月腫瘤科住院的晚期初治NSCLC患者49例，男34例，女15例；年齡46～73歲，中位年齡61歲；鱗狀細胞癌（鱗癌）28例，腺癌21例。納入標準：①患者臨床癥狀明顯：咳嗽、咯血、胸痛、胸悶不適、肺部炎癥、呼吸困難、上腔靜脈綜合征（上肢水腫或面部水腫）、肺外表現（關節疼痛不適、抗利尿激素分泌異常綜合征等）；患者均經實驗室檢查（痰找脫離細胞查見異型細胞；或支氣管鏡下見新生物，刷檢或活體組織檢查提示有異型細胞；或支氣管鏡下淋巴結穿刺查見異型細胞）確診為NSCLC。②病歷資料記錄完整，既往均未接受過手術、放射治療（放療）、化療或靶向治療。③初治時均經影像學證實有可測量病灶（直徑≥2 cm）且無合并其他部位的腫瘤。④美國東部協作腫瘤組體能狀況評分為0～2分，適合并能夠耐受化療，經評估治療的依從性良好。
1.2 方法
1.2.1 治療及療效評價
49例患者均采用GP方案化療：根據患者體表面積計算，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，第1、8天；順鉑80 mg/m2靜脈滴注，第1天；同時行水化利尿劑保護腎功能，每21天為1個周期。首次化療前2周內，行CT檢查，化療2個周期后復查CT，按照歐美國家腫瘤研究所實體瘤的療效評價標準（NCI-RECIST）1.0版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定或無變化（SD）、進展（PD），并根據療效將患者分為化療有效（CR+ PR+SD）組和化療無效（PD）組。
1.2.2 檢測方法
49例患者分別于化療第1個周期前（化療前）和化療第2個周期后（由于所有患者在化療第2個周期后會復查CT及其他實驗室指標，評估化療效果，判斷是否調整化療方案，因此選擇第2個周期后為調查節點）經評價為有效（CR+ PR+SD）或進展（PD）時分別抽取靜脈血，1 h內分離血清檢測Hcy、腫瘤標志物細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）水平，使用雅培全自動化學發光分析儀（美國，I2000）檢測血清Hcy含量，使用羅氏全自動化學發光分析儀（瑞士，E411）檢測血清CYFRA21-1和CEA含量，具體操作均參照試劑說明書嚴格執行。其陽性率判斷，以檢測試劑盒說明書明確Hcy、CYFRA21-1和CEA指標正常參考范圍，超出者判斷為陽性（陽性率=異常人數/總人數）。
1.3 統計學方法
所有數據均使用SPSS 17.0軟件包進行分析。計量資料采用均數±標準差表示，兩組均數的比較使用成組設計t檢驗；計數資料采用百分比表示，陽性率的比較采用McNemar檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 療效觀察
49例患者均完成2個周期的GP方案化療，無患者因為出現嚴重毒副反應而調整化療用藥、更換化療方案或者推遲化療用藥時間。經第2個周期化療后復查CT，31例患者化療有效，18例患者化療無效。
2.2 不同病理類型患者化療前血清Hcy、CYFRA21-1
和CEA陽性率比較化療前，Hcy、CYFRA21-1和CEA在NSCLC患者中鱗癌及肺腺癌中的陽性率差異有統計學意義（P < 0.05），但在不區分病理類型中陽性率差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
不同病理類型患者化療前血清Hcy、CYFRA21-1和CEA陽性率比較
2.3 不同化療效果患者血清Hcy、CYFRA21-1和CEA化療前和化療第2個周期后的變化情況分析
化療第2個周期后，化療有效組中，鱗癌18例，腺癌13例，Hcy、CYFRA21-1和CEA與化療前比較在鱗癌、腺癌中均下降，但Hcy下降在兩種病理類型中差異均有統計學意義（P < 0.05），而CEA僅在腺癌中差異有統計學意義（P < 0.05），CYFRA21-1在鱗癌中差異有統計學意義（P < 0.05）；化療無效組中，鱗癌10例，腺癌8例，Hcy、CYFRA21-1和CEA均較化療前有所升高，但Hcy升高在兩種病理類型中差異均有統計學意義（P < 0.05），而CYFRA21-1僅在鱗癌中差異有統計學意義（P < 0.05），CEA在兩種病理類型中差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
不同化療效果患者血清Hcy、CYFRA21-1和CEA化療前和化療第2個周期后的變化情況分析（3 討論
NSCLC是肺癌的主要病理類型，占肺癌總數的80%以上，超過40%的NSCLC患者初診時已發生遠處轉移，無法手術，只能采取以化療為主的綜合治療方法，目前晚期NSCLC一線標準治療方案是以鉑類為基礎的聯合化療方案[5]，吉西他濱屬阿糖胞苷類似物，與順鉑聯合應用有效率達35%～53%，且毒副反應小，GP方案組是目前NSCLC患者化療的常用方案[6]，已廣泛應用于晚期NSCLC的治療。本研究中所有研究對象均采用GP方案作為一線治療方案，均完成2個周期化療，化療后復查CT，化療有效組31例，化療無效組18例。
Hey又稱高半胱氨酸，是體內必須氨基酸蛋氨酸的正常中間代謝產物，Hcy在醫學中的價值一直受到很廣泛的關注，現有研究已明確Hcy與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管疾病、糖尿病、腎病、癡呆等多種疾病存在密切關系，近年來，Hcy與腫瘤的關系逐漸成為研究的一個熱點[7]，有研究發現，Hcy在肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中均見升高[8]，Hcy升高是腫瘤發生的一個危險因素，其不僅能反映腫瘤細胞的活性和增殖狀況，也是治療期間監測腫瘤活動更為準確的標志物[9]。腫瘤標志物CYFRA21-1和CEA，是目前臨床普遍運用的兩種腫瘤標志物，CYFRA21-1對鱗癌的敏感性更高，而CEA對腺癌的敏感性和特異性均高于鱗癌，兩者在肺癌的診治、療效判斷、預后等方面具有重要價值[10-11]。我們先前的研究已發現，NSCLC患者血清Hcy水平存在異常升高，NSCLC患者最主要、最常見的病理類型為鱗癌、腺癌[12]，因此在本部分研究中我們將NSCLC患者區分鱗癌、腺癌兩組病理類型，首先比較了血清Hcy、CYFRA21-1和CEA 3項指標在這兩種病理類型肺癌中的陽性率有無差異，結果顯示在單獨區分鱗癌和腺癌的情況下，CYFRA21-1的陽性率在鱗癌中較高，CEA的陽性率在腺癌中較高，這與現有研究[13-14]相同；Hcy在這兩種不同病理類型患者中的陽性率介于CYFRA21-1和CEA之間，3項指標在區分鱗癌和腺癌的情況下陽性率差異有統計學意義（P < 0.05）；在不區分病理類型的情況下，Hcy的陽性率最高，其次為CYFRA21-1，CEA相對最低，但3項指標陽性率差異經統計學分析無意義（P > 0.05），這進一步表明血清Hcy水平在NSCLC患者中具有與CYFRA21-1和CEA相當的效力，可以作為肺癌的有效診治指標之一。
化療是腫瘤綜合治療的一個重要手段，但如何簡單科學監測腫瘤化療效果及腫瘤活動狀態，評價患者是否獲益一直是腫瘤研究的重要課題。CYFRA21-1和CEA是目前臨床NSCLC診斷及化療效果監測等應用較廣的兩種標志物，現有研究已提示血清Hcy在NSCLC患者中同樣可以作為評價肺癌化療效果及監測腫瘤活動狀態的指標之一[15]，其在NSCLC患者化療前后總體比較及區分化療效果后比較，均具有顯著差異。在本研究中，我們區分NSCLC具體病理類型，比較不同化療效果的NSCLC患者化療前后血清Hcy、CYFRA21-1和CEA 3項指標變化情況，結果顯示Hcy、CYFRA21-1和CEA3項指標在化療后均隨有效控制而下降，無效進展時升高，Hcy在鱗癌、腺癌中的差異均具有統計學意義（P < 0.05），但CYFRA21-1僅在鱗癌中差異均有統計學意義（P < 0.05），CEA則僅在有效組的腺癌中差異有統計學意義（P < 0.05）。這提示Hcy對監測NSCLC的化療效果及腫瘤活動狀態有明確價值，分析其原因可能與Hcy反映活的腫瘤細胞數有關；在化療有效時，腫瘤細胞死亡，Hcy下降，化療無效腫瘤進展或復發時，腫瘤細胞增長，Hcy升高[16]。可見，Hcy作為NSCLC的化療效果及腫瘤活動狀態評判指標，其對監測腺癌、鱗癌均具有重要價值，可能較CEA、CYFRA21-1更有優勢，這值得我們進一步開展相關的臨床及基礎實驗研究予以論證。
綜上所述，Hcy作為一種新的尚在探討中的肺癌標志物[6-7]，雖然其受年齡、性別、心腦血管疾病等多種因素影響，在臨床應用時可能會受到一定的限制，但在NSCLC患者化療過程中監測血清Hcy水平的變化，可以用于評估NSCLC患者化療療效、觀察患者病情動態變化，有助于判斷預后及指導臨床治療。
肺癌是目前全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理類型，占肺癌總數的80%以上，大部分NSCLC患者確診時已到晚期，無法手術，以化學療法（化療）為主的綜合治療是目前首選的治療方法[1]，其中以順鉑為主的聯合化療是晚期NSCLC的標準治療方案[2-3]，臨床上主要依據世界衛生組織實體瘤近期療效評定標準（RECIST標準）評價腫瘤化療療效，近年來血清標志物在肺癌的診斷和療效評估上取得了新的進展[4]，本研究旨在監測NSCLC患者采用吉西他濱+順鉑（GP方案）作為一線方案化療過程中血清同型半胱氨酸（Hcy）水平的變化，分析Hcy與不同病理類型NSCLC患者化療療效之間的關系，探索Hcy水平監測在NSCLC患者化療療效評價中的臨床價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院2012年5月－2015年4月腫瘤科住院的晚期初治NSCLC患者49例，男34例，女15例；年齡46～73歲，中位年齡61歲；鱗狀細胞癌（鱗癌）28例，腺癌21例。納入標準：①患者臨床癥狀明顯：咳嗽、咯血、胸痛、胸悶不適、肺部炎癥、呼吸困難、上腔靜脈綜合征（上肢水腫或面部水腫）、肺外表現（關節疼痛不適、抗利尿激素分泌異常綜合征等）；患者均經實驗室檢查（痰找脫離細胞查見異型細胞；或支氣管鏡下見新生物，刷檢或活體組織檢查提示有異型細胞；或支氣管鏡下淋巴結穿刺查見異型細胞）確診為NSCLC。②病歷資料記錄完整，既往均未接受過手術、放射治療（放療）、化療或靶向治療。③初治時均經影像學證實有可測量病灶（直徑≥2 cm）且無合并其他部位的腫瘤。④美國東部協作腫瘤組體能狀況評分為0～2分，適合并能夠耐受化療，經評估治療的依從性良好。
1.2 方法
1.2.1 治療及療效評價
49例患者均采用GP方案化療：根據患者體表面積計算，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，第1、8天；順鉑80 mg/m2靜脈滴注，第1天；同時行水化利尿劑保護腎功能，每21天為1個周期。首次化療前2周內，行CT檢查，化療2個周期后復查CT，按照歐美國家腫瘤研究所實體瘤的療效評價標準（NCI-RECIST）1.0版分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定或無變化（SD）、進展（PD），并根據療效將患者分為化療有效（CR+ PR+SD）組和化療無效（PD）組。
1.2.2 檢測方法
49例患者分別于化療第1個周期前（化療前）和化療第2個周期后（由于所有患者在化療第2個周期后會復查CT及其他實驗室指標，評估化療效果，判斷是否調整化療方案，因此選擇第2個周期后為調查節點）經評價為有效（CR+ PR+SD）或進展（PD）時分別抽取靜脈血，1 h內分離血清檢測Hcy、腫瘤標志物細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和癌胚抗原（CEA）水平，使用雅培全自動化學發光分析儀（美國，I2000）檢測血清Hcy含量，使用羅氏全自動化學發光分析儀（瑞士，E411）檢測血清CYFRA21-1和CEA含量，具體操作均參照試劑說明書嚴格執行。其陽性率判斷，以檢測試劑盒說明書明確Hcy、CYFRA21-1和CEA指標正常參考范圍，超出者判斷為陽性（陽性率=異常人數/總人數）。
1.3 統計學方法
所有數據均使用SPSS 17.0軟件包進行分析。計量資料采用均數±標準差表示，兩組均數的比較使用成組設計t檢驗；計數資料采用百分比表示，陽性率的比較采用McNemar檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 療效觀察
49例患者均完成2個周期的GP方案化療，無患者因為出現嚴重毒副反應而調整化療用藥、更換化療方案或者推遲化療用藥時間。經第2個周期化療后復查CT，31例患者化療有效，18例患者化療無效。
2.2 不同病理類型患者化療前血清Hcy、CYFRA21-1
和CEA陽性率比較化療前，Hcy、CYFRA21-1和CEA在NSCLC患者中鱗癌及肺腺癌中的陽性率差異有統計學意義（P < 0.05），但在不區分病理類型中陽性率差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
不同病理類型患者化療前血清Hcy、CYFRA21-1和CEA陽性率比較
2.3 不同化療效果患者血清Hcy、CYFRA21-1和CEA化療前和化療第2個周期后的變化情況分析
化療第2個周期后，化療有效組中，鱗癌18例，腺癌13例，Hcy、CYFRA21-1和CEA與化療前比較在鱗癌、腺癌中均下降，但Hcy下降在兩種病理類型中差異均有統計學意義（P < 0.05），而CEA僅在腺癌中差異有統計學意義（P < 0.05），CYFRA21-1在鱗癌中差異有統計學意義（P < 0.05）；化療無效組中，鱗癌10例，腺癌8例，Hcy、CYFRA21-1和CEA均較化療前有所升高，但Hcy升高在兩種病理類型中差異均有統計學意義（P < 0.05），而CYFRA21-1僅在鱗癌中差異有統計學意義（P < 0.05），CEA在兩種病理類型中差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
表2
不同化療效果患者血清Hcy、CYFRA21-1和CEA化療前和化療第2個周期后的變化情況分析（3 討論
NSCLC是肺癌的主要病理類型，占肺癌總數的80%以上，超過40%的NSCLC患者初診時已發生遠處轉移，無法手術，只能采取以化療為主的綜合治療方法，目前晚期NSCLC一線標準治療方案是以鉑類為基礎的聯合化療方案[5]，吉西他濱屬阿糖胞苷類似物，與順鉑聯合應用有效率達35%～53%，且毒副反應小，GP方案組是目前NSCLC患者化療的常用方案[6]，已廣泛應用于晚期NSCLC的治療。本研究中所有研究對象均采用GP方案作為一線治療方案，均完成2個周期化療，化療后復查CT，化療有效組31例，化療無效組18例。
Hey又稱高半胱氨酸，是體內必須氨基酸蛋氨酸的正常中間代謝產物，Hcy在醫學中的價值一直受到很廣泛的關注，現有研究已明確Hcy與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦血管疾病、糖尿病、腎病、癡呆等多種疾病存在密切關系，近年來，Hcy與腫瘤的關系逐漸成為研究的一個熱點[7]，有研究發現，Hcy在肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中均見升高[8]，Hcy升高是腫瘤發生的一個危險因素，其不僅能反映腫瘤細胞的活性和增殖狀況，也是治療期間監測腫瘤活動更為準確的標志物[9]。腫瘤標志物CYFRA21-1和CEA，是目前臨床普遍運用的兩種腫瘤標志物，CYFRA21-1對鱗癌的敏感性更高，而CEA對腺癌的敏感性和特異性均高于鱗癌，兩者在肺癌的診治、療效判斷、預后等方面具有重要價值[10-11]。我們先前的研究已發現，NSCLC患者血清Hcy水平存在異常升高，NSCLC患者最主要、最常見的病理類型為鱗癌、腺癌[12]，因此在本部分研究中我們將NSCLC患者區分鱗癌、腺癌兩組病理類型，首先比較了血清Hcy、CYFRA21-1和CEA 3項指標在這兩種病理類型肺癌中的陽性率有無差異，結果顯示在單獨區分鱗癌和腺癌的情況下，CYFRA21-1的陽性率在鱗癌中較高，CEA的陽性率在腺癌中較高，這與現有研究[13-14]相同；Hcy在這兩種不同病理類型患者中的陽性率介于CYFRA21-1和CEA之間，3項指標在區分鱗癌和腺癌的情況下陽性率差異有統計學意義（P < 0.05）；在不區分病理類型的情況下，Hcy的陽性率最高，其次為CYFRA21-1，CEA相對最低，但3項指標陽性率差異經統計學分析無意義（P > 0.05），這進一步表明血清Hcy水平在NSCLC患者中具有與CYFRA21-1和CEA相當的效力，可以作為肺癌的有效診治指標之一。
化療是腫瘤綜合治療的一個重要手段，但如何簡單科學監測腫瘤化療效果及腫瘤活動狀態，評價患者是否獲益一直是腫瘤研究的重要課題。CYFRA21-1和CEA是目前臨床NSCLC診斷及化療效果監測等應用較廣的兩種標志物，現有研究已提示血清Hcy在NSCLC患者中同樣可以作為評價肺癌化療效果及監測腫瘤活動狀態的指標之一[15]，其在NSCLC患者化療前后總體比較及區分化療效果后比較，均具有顯著差異。在本研究中，我們區分NSCLC具體病理類型，比較不同化療效果的NSCLC患者化療前后血清Hcy、CYFRA21-1和CEA 3項指標變化情況，結果顯示Hcy、CYFRA21-1和CEA3項指標在化療后均隨有效控制而下降，無效進展時升高，Hcy在鱗癌、腺癌中的差異均具有統計學意義（P < 0.05），但CYFRA21-1僅在鱗癌中差異均有統計學意義（P < 0.05），CEA則僅在有效組的腺癌中差異有統計學意義（P < 0.05）。這提示Hcy對監測NSCLC的化療效果及腫瘤活動狀態有明確價值，分析其原因可能與Hcy反映活的腫瘤細胞數有關；在化療有效時，腫瘤細胞死亡，Hcy下降，化療無效腫瘤進展或復發時，腫瘤細胞增長，Hcy升高[16]。可見，Hcy作為NSCLC的化療效果及腫瘤活動狀態評判指標，其對監測腺癌、鱗癌均具有重要價值，可能較CEA、CYFRA21-1更有優勢，這值得我們進一步開展相關的臨床及基礎實驗研究予以論證。
綜上所述，Hcy作為一種新的尚在探討中的肺癌標志物[6-7]，雖然其受年齡、性別、心腦血管疾病等多種因素影響，在臨床應用時可能會受到一定的限制，但在NSCLC患者化療過程中監測血清Hcy水平的變化，可以用于評估NSCLC患者化療療效、觀察患者病情動態變化，有助于判斷預后及指導臨床治療。
