引用本文： 吳琴, 雷學忠, 韋秀甜, 王聰, 李珍珍. 自身抗體對慢性丙型病毒性肝炎療效及安全性的影響. 華西醫學, 2016, 31(8): 1363-1366. doi: 10.7507/1002-0179.201600372 復制
自身抗體是機體B淋巴細胞經成熟分化為漿細胞后，產生針對自身成分的抗體總稱。研究表明慢性丙型肝炎（慢丙肝）病毒（HCV）感染患者體內常能檢測出多種自身抗體。目前普遍認為HCV蛋白可能和人體某些自身抗原有相似的序列片段，導致交叉免疫反應產生了自身抗體, 但其機制及意義尚未完全闡明[1-2]。部分研究認為干擾素聯合利巴韋林療效在自身抗體陽性與陰性患者中并無差別[3-4]；相反，有研究則認為自身抗體陽性可導致抗病毒療效不佳及長期預后不良[5-6]。鑒于慢丙肝在我國乃至全球的高發病率、臨床實踐中丙肝與自身免疫現象共存的普遍性、自身抗體對抗病毒療效影響的爭議性，探索自身抗體與丙肝的關聯特點有其潛在的臨床意義。此外，進一步探討聚乙二醇干擾素（Peg-IFNα）聯合利巴韋林在自身抗體陽性患者中應用的安全性，可為臨床工作提供有價值的線索。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2012年2月－2014年1月于四川大學華西醫院門診就診的106例慢丙肝患者，均為漢族，診斷符合《中國丙型病毒性肝炎醫院感染防控指南》[7]，血清抗-HCV陽性且時間超過6個月，血清HCV RNA陽性，HCV基因型為Ⅰ型，接受Peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療。排除標準：肝硬化、肝細胞癌、共感染乙型肝炎病毒等其他病毒，自身免疫疾病（如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、白塞病）、藥物依賴者、妊娠患者、哺乳期患者。根據自身抗體檢測情況分為自身抗體陽性組和陰性組。
1.2 研究方法
入組患者均完成基線檢測：血常規、肝腎糖脂酶、甲狀腺功能、自身免疫抗體、HCV抗體、病毒載量（HCV-RNA）水平、HCV基因分型。納入患者均接受Peg-IFNα-2a（商品名：派羅欣，上海羅氏制藥有限公司）180μg，1次/周，聯合利巴韋林（四川美大康藥業有限公司）800～1 200 mg/d（患者體質量≤65 kg則800 mg/d；65 kg＜患者體質量＜75 kg則1 000 mg/d；患者體質量≥75 kg則1 200 mg/d）治療，療程共48周。療程中第4、12、24、36、48周監測HCV-RNA水平、血常規、肝腎功能、免疫功能、甲狀腺功能，并記錄患者對藥物的反應。治療結束后第4、12、24周監測HCV-RNA水平。
1.3 抗病毒應答類型
①早期復發：患者停止治療（48周）時病毒轉陰，但在其后6個月隨訪期間檢測病毒陽性；②快速病毒學應答（RVR）：抗病毒治療4周檢測病毒為陰性；③早期病毒學應答（EVR）：治療第12周病毒較治療前下降＞2 log10；④無應答：抗病毒治療12周檢測病毒載量較治療前下降＜2 log10或治療24周檢測病毒仍為陽性；⑤持續病毒學應答（SVR）：抗病毒治療結束后6個月內持續檢測病毒均為陰性。
1.4 實驗室檢查
血常規檢查采用全自動血液分析儀；肝功能、腎功能檢測采用全自動生物化學分析儀；血清抗-HCV檢測采用酶聯免疫吸附法（試劑由德國羅氏公司提供）；HCV RNA載量采用實時熒光定量聚合酶鏈反應法（Ampliprep，Taqman；美國Cetus公司）；HCV基因測序分型使用反向雜交法（INNO-LiPA；比利時Innogenetics公司）；自身免疫抗體檢測采用間接免疫熒光或酶聯免疫吸附法，檢測試劑由歐蒙醫學實驗診斷有限公司提供。
1.5 統計學方法
使用SPSS 20.0統計軟件進行分析。計量資料用均數±標準差表示，兩組間的比較采用兩獨立樣本t檢驗，三組間比較采用單因素方差分析；計數資料用例數和（或）百分比表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 性別及年齡分布
106例慢丙肝患者中，男48例，女58例；年齡18～69歲，平均（44.51±113.37）歲。自身抗體陽性組33例，男13例，女20例；年齡18～69歲，平均（43.55±13.67）歲。自身抗體陰性組73例，男35例，女38例；年齡19～67歲，平均（44.95±13.31）歲。兩組患者的性別及年齡分布比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
2.2 自身抗體檢出情況
106患者中，共有33例患者檢測出自身抗體陽性，占總數的31.1%。其中抗核抗體（ANA）陽性24例（72.7%），抗線粒體抗體陽性（AMA）2例（6.1%），抗平滑肌抗體（SMA）陽性1例（3.0%），抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性1例（3.0%），ANA合并抗環瓜氨酸多肽抗體（CCP）陽性1例（3.0%），ANA合并AMA陽性1例（3.0%），SMA合并抗核糖體抗體（Rib）陽性1例（3.0%），ANA合并抗抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）陽性1例（3.0%），甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO）陽性1例（3.0%）。
2.3 兩組患者各檢測指標比較
比較兩組患者生物化學指標[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素]、促甲狀腺激素（TSH）、HCV-RNA，差異無統計學意義（P > 0.05）。自身抗體陽性組血紅蛋白水平低于自身抗體陰性組，差異有統計學意義（P=0.018）。見表 1。
表1
兩組患者各檢測指標比較（2.4 兩組患者治療應答情況比較
106例患者中，獲得SVR共82例，SVR的總獲得率為77.4%；獲得RVR 56例（52.8%），獲得EVR 98例（92.5%）；抗病毒治療無應答8例（7.5%）。兩組患者的RVR、EVR及SVR獲得率比較差別均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者抗病毒應答情況比較[例（%）]
2.5 不良反應
本研究中慢丙肝基因Ⅰ型患者接受Peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療常見的不良反應為疲勞、體質量下降、脫發和發熱，兩組患者比較差異無統計學意義（P值均＞0.05）。見表 3。所有不良反應較輕，在未行任何干預的情況下2～3周癥狀消失。患者出現不同程度的食欲減退和骨髓抑制，通過適當調整藥物劑量及對癥處理患者均能堅持治療。
表3
兩組患者的常見不良反應比較[例（%）]
3 討論
近年不斷有HCV合并自身抗體陽性的報道及其意義的探討，查閱既往文獻，國內外報道HCV感染患者自身抗體檢出率不一，在抗病毒治療中所起的作用仍有較大爭議[8-10]。有研究報道ANA及SMA在慢丙肝患者中的檢出率為4%～66%[11-14]。本研究表明，HCV患者至少有一項自身抗體陽性所占比例為31.1%，且檢測證實患者血清中存在多種自身抗體、檢出率高。慢丙肝患者中自身抗體陽性率顯著高于普通人，可能是HCV感染機體的同時，通過多種途徑損害自身免疫系統，對機體的免疫耐受削弱或破壞，誘導產生自身免疫反應[15]。
Yee等[3]認為中年患者及女性出現自身抗體陽性幾率更高。本研究中HCV感染患者自身抗體陽性與性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、甲狀腺功能、HCV-RNA無相關性，可能原因是HCV刺激免疫系統導致免疫紊亂，但這本身并不等同于自身免疫性疾病。本研究發現自身抗體陽性組血紅蛋白水平低于陰性組，在以往報道中并不常見。一方面既往研究中報道自身抗體與血常規指標相關性文章較少，另一方面可能與研究對象的選取與檢測局限性有一定關系。李新華等[16]研究認為慢丙肝合并血清自身抗體陽性患者干擾素應答率高于陰性組（66.7%比40.7%，P < 0.05）。我們的研究結果顯示自身抗體陽性組與陰性組的RVR、EVR及SVR獲得率無明顯差異，與Hsieh等[17]對138例HCV基因Ⅰ型患者的研究結果相一致。原因可能為HCV基因型在研究起點中的差異對干擾素療效造成了影響。此外，在丙肝合并自身抗體陽性的治療中，有報道表明干擾素可能誘發或加重自身免疫[18]。本研究中所有入組患者接受了Peg-IFNα-2a聯合利巴韋林抗病毒治療，常見的不良反應為疲勞、體質量下降、脫發和發熱，但均為較輕和短暫，未發現自身抗體陽性HCV感染者AST顯著升高及發展為嚴重全身性自身免疫病。提示丙肝患者自身抗體陽性也并非干擾素使用禁忌。
總之，我們的研究結果表明，慢丙肝合并自身免疫抗體陽性患者接受Peg-IFNα聯合利巴韋林治療是安全的；目前尚無證據表明自身抗體陽性影響抗病毒治療的反應。由于機體免疫系統的調控作用十分復雜，自身免疫抗體陽性在丙肝抗病毒治療中的真正作用還需進一步擴大樣本量以及長期隨訪確定。
自身抗體是機體B淋巴細胞經成熟分化為漿細胞后，產生針對自身成分的抗體總稱。研究表明慢性丙型肝炎（慢丙肝）病毒（HCV）感染患者體內常能檢測出多種自身抗體。目前普遍認為HCV蛋白可能和人體某些自身抗原有相似的序列片段，導致交叉免疫反應產生了自身抗體, 但其機制及意義尚未完全闡明[1-2]。部分研究認為干擾素聯合利巴韋林療效在自身抗體陽性與陰性患者中并無差別[3-4]；相反，有研究則認為自身抗體陽性可導致抗病毒療效不佳及長期預后不良[5-6]。鑒于慢丙肝在我國乃至全球的高發病率、臨床實踐中丙肝與自身免疫現象共存的普遍性、自身抗體對抗病毒療效影響的爭議性，探索自身抗體與丙肝的關聯特點有其潛在的臨床意義。此外，進一步探討聚乙二醇干擾素（Peg-IFNα）聯合利巴韋林在自身抗體陽性患者中應用的安全性，可為臨床工作提供有價值的線索。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2012年2月－2014年1月于四川大學華西醫院門診就診的106例慢丙肝患者，均為漢族，診斷符合《中國丙型病毒性肝炎醫院感染防控指南》[7]，血清抗-HCV陽性且時間超過6個月，血清HCV RNA陽性，HCV基因型為Ⅰ型，接受Peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療。排除標準：肝硬化、肝細胞癌、共感染乙型肝炎病毒等其他病毒，自身免疫疾病（如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、白塞病）、藥物依賴者、妊娠患者、哺乳期患者。根據自身抗體檢測情況分為自身抗體陽性組和陰性組。
1.2 研究方法
入組患者均完成基線檢測：血常規、肝腎糖脂酶、甲狀腺功能、自身免疫抗體、HCV抗體、病毒載量（HCV-RNA）水平、HCV基因分型。納入患者均接受Peg-IFNα-2a（商品名：派羅欣，上海羅氏制藥有限公司）180μg，1次/周，聯合利巴韋林（四川美大康藥業有限公司）800～1 200 mg/d（患者體質量≤65 kg則800 mg/d；65 kg＜患者體質量＜75 kg則1 000 mg/d；患者體質量≥75 kg則1 200 mg/d）治療，療程共48周。療程中第4、12、24、36、48周監測HCV-RNA水平、血常規、肝腎功能、免疫功能、甲狀腺功能，并記錄患者對藥物的反應。治療結束后第4、12、24周監測HCV-RNA水平。
1.3 抗病毒應答類型
①早期復發：患者停止治療（48周）時病毒轉陰，但在其后6個月隨訪期間檢測病毒陽性；②快速病毒學應答（RVR）：抗病毒治療4周檢測病毒為陰性；③早期病毒學應答（EVR）：治療第12周病毒較治療前下降＞2 log10；④無應答：抗病毒治療12周檢測病毒載量較治療前下降＜2 log10或治療24周檢測病毒仍為陽性；⑤持續病毒學應答（SVR）：抗病毒治療結束后6個月內持續檢測病毒均為陰性。
1.4 實驗室檢查
血常規檢查采用全自動血液分析儀；肝功能、腎功能檢測采用全自動生物化學分析儀；血清抗-HCV檢測采用酶聯免疫吸附法（試劑由德國羅氏公司提供）；HCV RNA載量采用實時熒光定量聚合酶鏈反應法（Ampliprep，Taqman；美國Cetus公司）；HCV基因測序分型使用反向雜交法（INNO-LiPA；比利時Innogenetics公司）；自身免疫抗體檢測采用間接免疫熒光或酶聯免疫吸附法，檢測試劑由歐蒙醫學實驗診斷有限公司提供。
1.5 統計學方法
使用SPSS 20.0統計軟件進行分析。計量資料用均數±標準差表示，兩組間的比較采用兩獨立樣本t檢驗，三組間比較采用單因素方差分析；計數資料用例數和（或）百分比表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 性別及年齡分布
106例慢丙肝患者中，男48例，女58例；年齡18～69歲，平均（44.51±113.37）歲。自身抗體陽性組33例，男13例，女20例；年齡18～69歲，平均（43.55±13.67）歲。自身抗體陰性組73例，男35例，女38例；年齡19～67歲，平均（44.95±13.31）歲。兩組患者的性別及年齡分布比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
2.2 自身抗體檢出情況
106患者中，共有33例患者檢測出自身抗體陽性，占總數的31.1%。其中抗核抗體（ANA）陽性24例（72.7%），抗線粒體抗體陽性（AMA）2例（6.1%），抗平滑肌抗體（SMA）陽性1例（3.0%），抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性1例（3.0%），ANA合并抗環瓜氨酸多肽抗體（CCP）陽性1例（3.0%），ANA合并AMA陽性1例（3.0%），SMA合并抗核糖體抗體（Rib）陽性1例（3.0%），ANA合并抗抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）陽性1例（3.0%），甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO）陽性1例（3.0%）。
2.3 兩組患者各檢測指標比較
比較兩組患者生物化學指標[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素]、促甲狀腺激素（TSH）、HCV-RNA，差異無統計學意義（P > 0.05）。自身抗體陽性組血紅蛋白水平低于自身抗體陰性組，差異有統計學意義（P=0.018）。見表 1。
表1
兩組患者各檢測指標比較（2.4 兩組患者治療應答情況比較
106例患者中，獲得SVR共82例，SVR的總獲得率為77.4%；獲得RVR 56例（52.8%），獲得EVR 98例（92.5%）；抗病毒治療無應答8例（7.5%）。兩組患者的RVR、EVR及SVR獲得率比較差別均無統計學意義（P值均＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者抗病毒應答情況比較[例（%）]
2.5 不良反應
本研究中慢丙肝基因Ⅰ型患者接受Peg-IFNα-2a聯合利巴韋林治療常見的不良反應為疲勞、體質量下降、脫發和發熱，兩組患者比較差異無統計學意義（P值均＞0.05）。見表 3。所有不良反應較輕，在未行任何干預的情況下2～3周癥狀消失。患者出現不同程度的食欲減退和骨髓抑制，通過適當調整藥物劑量及對癥處理患者均能堅持治療。
表3
兩組患者的常見不良反應比較[例（%）]
3 討論
近年不斷有HCV合并自身抗體陽性的報道及其意義的探討，查閱既往文獻，國內外報道HCV感染患者自身抗體檢出率不一，在抗病毒治療中所起的作用仍有較大爭議[8-10]。有研究報道ANA及SMA在慢丙肝患者中的檢出率為4%～66%[11-14]。本研究表明，HCV患者至少有一項自身抗體陽性所占比例為31.1%，且檢測證實患者血清中存在多種自身抗體、檢出率高。慢丙肝患者中自身抗體陽性率顯著高于普通人，可能是HCV感染機體的同時，通過多種途徑損害自身免疫系統，對機體的免疫耐受削弱或破壞，誘導產生自身免疫反應[15]。
Yee等[3]認為中年患者及女性出現自身抗體陽性幾率更高。本研究中HCV感染患者自身抗體陽性與性別、年齡、ALT、AST、總膽紅素、甲狀腺功能、HCV-RNA無相關性，可能原因是HCV刺激免疫系統導致免疫紊亂，但這本身并不等同于自身免疫性疾病。本研究發現自身抗體陽性組血紅蛋白水平低于陰性組，在以往報道中并不常見。一方面既往研究中報道自身抗體與血常規指標相關性文章較少，另一方面可能與研究對象的選取與檢測局限性有一定關系。李新華等[16]研究認為慢丙肝合并血清自身抗體陽性患者干擾素應答率高于陰性組（66.7%比40.7%，P < 0.05）。我們的研究結果顯示自身抗體陽性組與陰性組的RVR、EVR及SVR獲得率無明顯差異，與Hsieh等[17]對138例HCV基因Ⅰ型患者的研究結果相一致。原因可能為HCV基因型在研究起點中的差異對干擾素療效造成了影響。此外，在丙肝合并自身抗體陽性的治療中，有報道表明干擾素可能誘發或加重自身免疫[18]。本研究中所有入組患者接受了Peg-IFNα-2a聯合利巴韋林抗病毒治療，常見的不良反應為疲勞、體質量下降、脫發和發熱，但均為較輕和短暫，未發現自身抗體陽性HCV感染者AST顯著升高及發展為嚴重全身性自身免疫病。提示丙肝患者自身抗體陽性也并非干擾素使用禁忌。
總之，我們的研究結果表明，慢丙肝合并自身免疫抗體陽性患者接受Peg-IFNα聯合利巴韋林治療是安全的；目前尚無證據表明自身抗體陽性影響抗病毒治療的反應。由于機體免疫系統的調控作用十分復雜，自身免疫抗體陽性在丙肝抗病毒治療中的真正作用還需進一步擴大樣本量以及長期隨訪確定。
