引用本文： 覃萬翔, 石英, 冉波, 聶發傳. 依托芬那酯凝膠在急性帶狀皰疹疼痛治療中的早期應用. 華西醫學, 2016, 31(8): 1359-1362. doi: 10.7507/1002-0179.201600371 復制
水痘-帶狀皰疹病毒的原發感染引起水痘，再激活引起帶狀皰疹，是具有高傳染性的世界流行性疾病。急性帶狀皰疹除了引起皮疹，還伴有劇烈的疼痛。60歲以上老年患者帶狀皰疹后神經痛發病率明顯增高（可高達50%～75%）[1-2]，早期治療急性帶狀皰疹引起的神經炎和疼痛可盡早緩解急性期疼痛、降低帶狀皰疹后遺神經痛的發生率。依托芬那酯凝膠（商品名：澳托芬，香港澳美制藥廠生產）是外用的非甾體類抗炎藥，通過透皮吸收起到抗炎鎮痛作用。本研究將依托芬那酯凝膠用于帶狀皰疹急性期神經炎及疼痛的治療，旨在觀察帶狀皰疹早期應用非甾體類抗炎鎮痛藥的療效及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院疼痛科2013年1月－2014年6月就診的40例伴有劇烈疼痛的急性帶狀皰疹患者，其中男22例，女18例。采用抽簽法隨機分為對照組和治療組。對照組20例，男12例，女8例，年齡55～71歲，平均（66.73±12.15）歲，疼痛視覺模擬評分法（VAS）（8.17±1.81）分；治療組20例，男10例、女10例，年齡58～75歲，平均（67.29±13.08）歲，VAS（8.05±1.73）分。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
納入標準：①明確急性帶狀皰疹病史；②皮損出現時間＜72 h（皮損出現時間為紅斑、丘皰疹或水皰出現的時間）；③伴有持續性或發作性疼痛，VAS≥7分。排除標準：合并皮損區域細菌感染者，孕婦、哺乳期婦女，嚴重肝、腎疾病者，對依托芬那酯凝膠過敏者及嚴重的免疫功能低下者，使用鹽酸曲馬多緩釋片、加巴噴丁膠囊后惡心、嘔吐等不良反應不能耐受者。
1.2 治療方法
對照組：給予膦甲酸鈉注射液（按體質量每次40 mg/kg，每8小時1次）+鹽酸曲馬多緩釋片（200 mg，2次/d）+加巴噴丁膠囊（0.5 g，3次/d）治療。治療組：在對照組基礎上給予疼痛區域外涂依托芬那酯凝膠（3次/d，避開皮損部位）。治療期為2周。鹽酸曲馬多緩釋片、加巴噴丁膠囊選用及用法、用量根據我科急性帶狀皰疹患者常規鎮痛方案擬定（鹽酸曲馬多緩釋片100～200 mg，2次/d+加巴噴丁膠囊0.3～0.5 g，3次/d）。
1.3 觀察指標
分別于鎮痛治療前、治療期滿2周時采集各項觀察指標，并記錄。①VAS：在紙上劃1條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。于治療前、治療后分別進行評分，記錄分值。②生活質量評分：本研究生活質量評分測定量表參照我國學者提出的癌癥患者生命質量測定量表[3-4]制定。問卷為自我報告形式，由12項指標體現，包括食欲、睡眠、疼痛、日常生活狀況、面部表情、治療不良反應、疲勞、精神、自身對帶狀皰疹的認識、對治療的態度、家庭及同事的理解與配合（原“癌癥病人生命質量測定量表”涉及癌癥的文字均改為帶狀皰疹，疼痛項目中“劇烈疼痛伴被動體位或疼痛時間超過6個月”改為劇烈疼痛伴被動體位。其余量表內容與原表相同）。每項計1～5分，總分為60分。得分＜20分為生活質量極差，21～30分為差，31～40分為一般，41～50分為較好，51～60分為良好。于治療前、治療后分別進行評分，記錄分值。③睡眠質量評分：0分為睡眠無影響，“較好”計1分，“較差”計2分，“差”計3分，“完全不能入睡”計4分[5]。于治療前、治療后分別進行評分，記錄分值。④疼痛區域皮膚異感好轉程度：觀察疼痛區域瘙癢、蟲咬感、燒灼樣感覺情況，每伴有1種異感計1分，并按嚴重程度分別計分：輕度1分、中度2分、重度3分。于治療前、后分別進行評分，記錄分值。⑤皮損好轉程度：為了觀察依托芬那酯凝膠使用后皮損愈合情況，因此用藥時為避開皮損區涂抹。觀察皮損情況并計分：皮疹全部消退，已干涸結痂計1分；無新出皮疹，皮疹消退50%以上，殘留紅斑計2分；皮疹消退50%以下，合并感染計3分；皮疹擴大，紅腫，化膿計4分。于治療后分別進行評分，記錄分值。
1.4 統計學方法
用SAS 9.2統計軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用用單因素方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者VAS評分比較
對照組的VAS評分從治療前（8.17±1.81）分降為治療后（3.29±1.56）分（P < 0.05），治療組的VAS評分從治療前（8.05±1.73）分降為治療后（2.14±1.42）分（P < 0.05）。兩組治療前的VAS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后的VAS評分比較差異有統計學意義（P < 0.05），且治療組治療后的VAS評分較對照組下降明顯。
2.2 兩組患者生活質量評分和睡眠質量評分比較
治療前，對照組、治療組生活質量評分分別為（20.64±5.29）、（21.56±5.08）分，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，對照組升高至（50.27±4.92）分，與治療前比較差異有統計學意義（P < 0.05），達到較好；治療組升高至（55.94±5.67）分，與治療前比較差異有統計學意義（P < 0.05），亦達到良好；且治療后兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05）。
治療前，對照組和治療組的睡眠質量評分分別為（3.83±1.57）、（3.78±1.35）分，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組的評分均降低（P < 0.05），達到較好的睡眠質量水平[對照組（1.44±0.49）分、治療組（1.31±0.37）分]；且治療組在治療后的睡眠質量評分下降更為明顯（P < 0.05）。
2.3 兩組患者疼痛區域皮膚異感好轉程度和皮損好轉程度的比較
治療前，對照組和治療組的皮膚異感好轉程度評分分別為（4.05±1.72）、（4.22±1.47）分，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，對照組降為（2.53±0.68）分（P < 0.05），治療組降為（1.87±0.50）分（P < 0.05），且治療組優于對照組（P < 0.05）。
治療后，皮損好轉程度對照組、治療組分別為（1.81±0.45）、（1.79±0.66）分，組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
3 討論
水痘-帶狀皰疹病毒潛伏于人體神經節內，機體抵抗力下降或外傷等刺激時，潛伏病毒被激活、復制，沿感覺神經軸索下行，受累神經發生炎癥、壞死，產生神經痛，而該神經支配區域的皮膚出現皮疹、水皰即急性帶狀皰疹[6-9]。疼痛是帶狀皰疹最主要的癥狀，其發生率高達90%[10]。帶狀皰疹急性期劇烈的神經痛常預示患者疼痛將遷延不愈，發生后遺神經痛。急性期疼痛和后遺神經痛的發生主要與周圍神經、脊髓神經后根與后根神經節劇烈的炎癥反應以及神經損傷后傳導異常有關[11]。因此，早期針對周圍神經炎進行積極的抗炎、鎮痛治療能有效緩解急性期疼痛、顯著減少后遺神經痛的發生率[12]。目前急性帶狀皰疹的治療方案中，早期使用抗病毒藥物可通過抑制病毒復制來減少病毒量，進而減少對皮膚、神經的進一步損害。使用糖皮質激素治療帶狀皰疹急性期神經炎可以減輕炎癥反應、神經根水腫，阻止病毒性神經炎對神經節和神經纖維的損害[13-17]。但帶狀皰疹患者多為高齡，醫生及患者均顧慮糖皮質激素治療的不良反應，極大地影響了帶狀皰疹早期針對病毒性神經炎的治療。
依托芬那酯凝膠是外用的非甾體類抗炎藥，透皮吸收較好，通過抑制前列腺素合成，抑制組胺的釋放，拮抗緩激肽和5-羥色胺，抑制補體活化和透明質酸酶的釋放，起到抗炎、鎮痛作用。該藥常用于軟組織、肌肉炎癥疼痛的治療中。本研究發現，早期應用依托芬那酯凝膠可使患者疼痛評分進一步降低，進而生活質量評分和睡眠質量評分也得到相應改善。其中生活質量評分中針對不良反應的觀察中，未觀察到皮疹、發紅、瘙癢等不良反應。針對皮損好轉程度的評分則顯示，疼痛區域使用依托芬那酯凝膠對帶狀皰疹皮損好轉無不良影響，但也未表現出有益的作用（由于依托芬那酯凝膠對帶狀皰疹皮損的作用不明，因此本研究中依托芬那酯凝膠為避開皮損部位使用）。依托芬那酯凝膠通過透皮吸收達到皮下，作用于疼痛區域周圍神經，通過前述一系列藥理作用起到消除周圍神經炎、減輕神經損害，進而達到鎮痛效果。而早期使用依托芬那酯凝膠抑制前列腺素、5-羥色胺等炎癥因子釋放，抑制補體活化，早期鎮痛可防止中樞敏化作用，對預防帶狀皰疹后遺神經痛可能也將起到較好作用。下一步研究中我們將對依托芬那酯凝膠的使用對帶狀皰疹后遺神經痛發生率的影響進行觀察。
在針對皮膚異感的治療觀察中，依托芬那酯凝膠也表現出較好的效果。皮膚異感好轉程度評分在2周的治療后治療組、對照組均有下降，但使用依托芬那酯凝膠組則下降更為明顯。目前學術界對帶狀皰疹后感覺異常性疼痛存在兩種假說：①感覺傳入神經纖維傳導阻滯導致中樞神經系統重塑和異常放電；②感覺傳入小纖維的活性增高、異常放電及其所引起的中樞過度興奮[10-11]。提示帶狀皰疹的皮膚異感與感覺神經纖維的損害密切相關。因此，依托芬那酯凝膠可能同樣通過消除周圍神經炎癥、減輕神經損害起到了改善皮膚異感的作用。
綜上所述，依托芬那酯凝膠早期應用于急性帶狀皰疹患者，可加強鎮痛療效，改善患者生活及睡眠質量，增加治療依從性。早期應用依托芬那酯凝膠對改善疼痛區域皮膚異感也有較好療效。依托芬那酯凝膠對帶狀皰疹皮損無不良影響，本組患者無不良反應發生，表明在皰疹期使用依托芬那酯凝膠安全性較好。
水痘-帶狀皰疹病毒的原發感染引起水痘，再激活引起帶狀皰疹，是具有高傳染性的世界流行性疾病。急性帶狀皰疹除了引起皮疹，還伴有劇烈的疼痛。60歲以上老年患者帶狀皰疹后神經痛發病率明顯增高（可高達50%～75%）[1-2]，早期治療急性帶狀皰疹引起的神經炎和疼痛可盡早緩解急性期疼痛、降低帶狀皰疹后遺神經痛的發生率。依托芬那酯凝膠（商品名：澳托芬，香港澳美制藥廠生產）是外用的非甾體類抗炎藥，通過透皮吸收起到抗炎鎮痛作用。本研究將依托芬那酯凝膠用于帶狀皰疹急性期神經炎及疼痛的治療，旨在觀察帶狀皰疹早期應用非甾體類抗炎鎮痛藥的療效及安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院疼痛科2013年1月－2014年6月就診的40例伴有劇烈疼痛的急性帶狀皰疹患者，其中男22例，女18例。采用抽簽法隨機分為對照組和治療組。對照組20例，男12例，女8例，年齡55～71歲，平均（66.73±12.15）歲，疼痛視覺模擬評分法（VAS）（8.17±1.81）分；治療組20例，男10例、女10例，年齡58～75歲，平均（67.29±13.08）歲，VAS（8.05±1.73）分。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
納入標準：①明確急性帶狀皰疹病史；②皮損出現時間＜72 h（皮損出現時間為紅斑、丘皰疹或水皰出現的時間）；③伴有持續性或發作性疼痛，VAS≥7分。排除標準：合并皮損區域細菌感染者，孕婦、哺乳期婦女，嚴重肝、腎疾病者，對依托芬那酯凝膠過敏者及嚴重的免疫功能低下者，使用鹽酸曲馬多緩釋片、加巴噴丁膠囊后惡心、嘔吐等不良反應不能耐受者。
1.2 治療方法
對照組：給予膦甲酸鈉注射液（按體質量每次40 mg/kg，每8小時1次）+鹽酸曲馬多緩釋片（200 mg，2次/d）+加巴噴丁膠囊（0.5 g，3次/d）治療。治療組：在對照組基礎上給予疼痛區域外涂依托芬那酯凝膠（3次/d，避開皮損部位）。治療期為2周。鹽酸曲馬多緩釋片、加巴噴丁膠囊選用及用法、用量根據我科急性帶狀皰疹患者常規鎮痛方案擬定（鹽酸曲馬多緩釋片100～200 mg，2次/d+加巴噴丁膠囊0.3～0.5 g，3次/d）。
1.3 觀察指標
分別于鎮痛治療前、治療期滿2周時采集各項觀察指標，并記錄。①VAS：在紙上劃1條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。讓患者根據自我感覺在橫線上劃一記號，表示疼痛的程度。于治療前、治療后分別進行評分，記錄分值。②生活質量評分：本研究生活質量評分測定量表參照我國學者提出的癌癥患者生命質量測定量表[3-4]制定。問卷為自我報告形式，由12項指標體現，包括食欲、睡眠、疼痛、日常生活狀況、面部表情、治療不良反應、疲勞、精神、自身對帶狀皰疹的認識、對治療的態度、家庭及同事的理解與配合（原“癌癥病人生命質量測定量表”涉及癌癥的文字均改為帶狀皰疹，疼痛項目中“劇烈疼痛伴被動體位或疼痛時間超過6個月”改為劇烈疼痛伴被動體位。其余量表內容與原表相同）。每項計1～5分，總分為60分。得分＜20分為生活質量極差，21～30分為差，31～40分為一般，41～50分為較好，51～60分為良好。于治療前、治療后分別進行評分，記錄分值。③睡眠質量評分：0分為睡眠無影響，“較好”計1分，“較差”計2分，“差”計3分，“完全不能入睡”計4分[5]。于治療前、治療后分別進行評分，記錄分值。④疼痛區域皮膚異感好轉程度：觀察疼痛區域瘙癢、蟲咬感、燒灼樣感覺情況，每伴有1種異感計1分，并按嚴重程度分別計分：輕度1分、中度2分、重度3分。于治療前、后分別進行評分，記錄分值。⑤皮損好轉程度：為了觀察依托芬那酯凝膠使用后皮損愈合情況，因此用藥時為避開皮損區涂抹。觀察皮損情況并計分：皮疹全部消退，已干涸結痂計1分；無新出皮疹，皮疹消退50%以上，殘留紅斑計2分；皮疹消退50%以下，合并感染計3分；皮疹擴大，紅腫，化膿計4分。于治療后分別進行評分，記錄分值。
1.4 統計學方法
用SAS 9.2統計軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用用單因素方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者VAS評分比較
對照組的VAS評分從治療前（8.17±1.81）分降為治療后（3.29±1.56）分（P < 0.05），治療組的VAS評分從治療前（8.05±1.73）分降為治療后（2.14±1.42）分（P < 0.05）。兩組治療前的VAS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后的VAS評分比較差異有統計學意義（P < 0.05），且治療組治療后的VAS評分較對照組下降明顯。
2.2 兩組患者生活質量評分和睡眠質量評分比較
治療前，對照組、治療組生活質量評分分別為（20.64±5.29）、（21.56±5.08）分，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，對照組升高至（50.27±4.92）分，與治療前比較差異有統計學意義（P < 0.05），達到較好；治療組升高至（55.94±5.67）分，與治療前比較差異有統計學意義（P < 0.05），亦達到良好；且治療后兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05）。
治療前，對照組和治療組的睡眠質量評分分別為（3.83±1.57）、（3.78±1.35）分，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，兩組的評分均降低（P < 0.05），達到較好的睡眠質量水平[對照組（1.44±0.49）分、治療組（1.31±0.37）分]；且治療組在治療后的睡眠質量評分下降更為明顯（P < 0.05）。
2.3 兩組患者疼痛區域皮膚異感好轉程度和皮損好轉程度的比較
治療前，對照組和治療組的皮膚異感好轉程度評分分別為（4.05±1.72）、（4.22±1.47）分，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，對照組降為（2.53±0.68）分（P < 0.05），治療組降為（1.87±0.50）分（P < 0.05），且治療組優于對照組（P < 0.05）。
治療后，皮損好轉程度對照組、治療組分別為（1.81±0.45）、（1.79±0.66）分，組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
3 討論
水痘-帶狀皰疹病毒潛伏于人體神經節內，機體抵抗力下降或外傷等刺激時，潛伏病毒被激活、復制，沿感覺神經軸索下行，受累神經發生炎癥、壞死，產生神經痛，而該神經支配區域的皮膚出現皮疹、水皰即急性帶狀皰疹[6-9]。疼痛是帶狀皰疹最主要的癥狀，其發生率高達90%[10]。帶狀皰疹急性期劇烈的神經痛常預示患者疼痛將遷延不愈，發生后遺神經痛。急性期疼痛和后遺神經痛的發生主要與周圍神經、脊髓神經后根與后根神經節劇烈的炎癥反應以及神經損傷后傳導異常有關[11]。因此，早期針對周圍神經炎進行積極的抗炎、鎮痛治療能有效緩解急性期疼痛、顯著減少后遺神經痛的發生率[12]。目前急性帶狀皰疹的治療方案中，早期使用抗病毒藥物可通過抑制病毒復制來減少病毒量，進而減少對皮膚、神經的進一步損害。使用糖皮質激素治療帶狀皰疹急性期神經炎可以減輕炎癥反應、神經根水腫，阻止病毒性神經炎對神經節和神經纖維的損害[13-17]。但帶狀皰疹患者多為高齡，醫生及患者均顧慮糖皮質激素治療的不良反應，極大地影響了帶狀皰疹早期針對病毒性神經炎的治療。
依托芬那酯凝膠是外用的非甾體類抗炎藥，透皮吸收較好，通過抑制前列腺素合成，抑制組胺的釋放，拮抗緩激肽和5-羥色胺，抑制補體活化和透明質酸酶的釋放，起到抗炎、鎮痛作用。該藥常用于軟組織、肌肉炎癥疼痛的治療中。本研究發現，早期應用依托芬那酯凝膠可使患者疼痛評分進一步降低，進而生活質量評分和睡眠質量評分也得到相應改善。其中生活質量評分中針對不良反應的觀察中，未觀察到皮疹、發紅、瘙癢等不良反應。針對皮損好轉程度的評分則顯示，疼痛區域使用依托芬那酯凝膠對帶狀皰疹皮損好轉無不良影響，但也未表現出有益的作用（由于依托芬那酯凝膠對帶狀皰疹皮損的作用不明，因此本研究中依托芬那酯凝膠為避開皮損部位使用）。依托芬那酯凝膠通過透皮吸收達到皮下，作用于疼痛區域周圍神經，通過前述一系列藥理作用起到消除周圍神經炎、減輕神經損害，進而達到鎮痛效果。而早期使用依托芬那酯凝膠抑制前列腺素、5-羥色胺等炎癥因子釋放，抑制補體活化，早期鎮痛可防止中樞敏化作用，對預防帶狀皰疹后遺神經痛可能也將起到較好作用。下一步研究中我們將對依托芬那酯凝膠的使用對帶狀皰疹后遺神經痛發生率的影響進行觀察。
在針對皮膚異感的治療觀察中，依托芬那酯凝膠也表現出較好的效果。皮膚異感好轉程度評分在2周的治療后治療組、對照組均有下降，但使用依托芬那酯凝膠組則下降更為明顯。目前學術界對帶狀皰疹后感覺異常性疼痛存在兩種假說：①感覺傳入神經纖維傳導阻滯導致中樞神經系統重塑和異常放電；②感覺傳入小纖維的活性增高、異常放電及其所引起的中樞過度興奮[10-11]。提示帶狀皰疹的皮膚異感與感覺神經纖維的損害密切相關。因此，依托芬那酯凝膠可能同樣通過消除周圍神經炎癥、減輕神經損害起到了改善皮膚異感的作用。
綜上所述，依托芬那酯凝膠早期應用于急性帶狀皰疹患者，可加強鎮痛療效，改善患者生活及睡眠質量，增加治療依從性。早期應用依托芬那酯凝膠對改善疼痛區域皮膚異感也有較好療效。依托芬那酯凝膠對帶狀皰疹皮損無不良影響，本組患者無不良反應發生，表明在皰疹期使用依托芬那酯凝膠安全性較好。