引用本文： 廖瑞雪, 楊洋, 劉彥慧. 納洛酮治療中重度新生兒缺氧缺血性腦病的Meta分析. 華西醫學, 2016, 31(8): 1344-1351. doi: 10.7507/1002-0179.201600368 復制
新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）是指圍生期窒息缺氧引起的缺氧缺血性腦損傷，其中，中重度HIE患兒的病死率及后遺癥發病率較高，其病死率高達35%，神經系統后遺癥發生率高達20%～30%，是嚴重威脅新生兒的生命、導致兒童殘疾的最常見原因[1-2]。雖然治療HIE的方法較多，但目前尚無特效的治療手段。研究表明，HIE的腦損傷程度與血漿中β-內啡肽水平密切相關，抑制β-內啡肽的釋放對治療HIE患兒具有重要作用[3]。納洛酮是人工合成的阿片受體拮抗劑，可有效阻斷β-內啡肽的釋放及繼續損傷作用[4]。近年來，大量臨床試驗表明納洛酮可有效治療中重度HIE，但目前對納洛酮治療中重度HIE的治療效果尚缺乏相關系統評價的指導。因此，本研究采用Cochrane系統評價方法，對納洛酮治療中重度HIE的隨機對照試驗（RCT）進行分析，評價納洛酮治療中重度HIE的療效及安全性，以期為臨床實踐和研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①研究類型：RCT，無論是否采用分配隱藏和盲法。②研究對象：患者診斷符合1989年濟南會議關于中重度HIE的診斷標準[5]或1996年杭州會議修訂標準的中重度HIE診斷標準[6]。③干預措施：納洛酮+常規方法（試驗組）與僅常規方法（對照組）治療中重度HIE的比較，其治療的療程和給予途徑不限，其中常規治療方法包括吸氧、鎮靜止驚、降低顱內壓、糾正代謝性酸中毒等。④結局指標：A.有效率。有效率為顯效與有效患兒占患兒總數的比例。顯效：治療后患兒癥狀、體征恢復正常；有效：患兒癥狀、體征改善，但未完全恢復正常。B.新生兒行為神經測定（NBNA）判定患兒神經功能狀態。C.臨床癥狀及體征消失時間（呼吸改善時間、蘇醒時間、驚厥消失時間、體征全部消失時間）。D.納洛酮治療期間及療程結束時的不良反應。
1.1.2 排除標準
①聯合使用其他干預藥物，并且對療效有顯著影響者；②先天畸形、感染、母親分娩過程中使用嗎啡患兒；③療效標準不詳細或數據不完整的研究。
1.2 檢索策略
運用Cochrane系統評價的方法，計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗，Web of Science、PubMed、萬方數字化期刊庫、中文科技期刊數據庫、中國學術文獻總庫，檢索時限為從建庫至2015年6月，限制語種為英語和漢語。英文檢索詞為：hypoxia-ischemia, brain; hypoxic ischemic encephalopathy; hypoxic-ischemia encephalopathy; ischemic hypoxic encephalopathy; anoxic ischemic encephalopathy; naloxone; narcan。中文檢索詞為：缺氧缺血性腦病，缺血缺氧性腦病，納洛酮。中文檢索式為：（缺血缺氧性腦病OR缺氧缺血性腦病）AND納洛酮；英文檢索式為：（hypoxia-ischemia, brain OR hypoxic ischemic encephalopathy OR hypoxic-ischemia encephalopathy OR ischemic hypoxic encephalopathy OR anoxic ischemic encephalopathy）AND（naloxone OR narcan）AND randomized controlled trial。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究員（廖瑞雪、楊洋）獨立進行文獻的篩選和資料的提取，并交叉核對。根據納入和排除標準篩選文獻，閱讀所獲文獻的文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，再進一步對可能符合納入標準的文獻進行篩選，通過閱讀全文，確定是否符合納入標準。對符合標準納入的文獻進行資料提取，填寫資料提取表，并進行交叉核對，如遇分歧則通過討論決定或由第3名研究員決定。
1.4 文獻質量評價
由2名評價員（廖瑞雪、楊洋）獨立評估納入文獻的質量，如遇分歧，則通過討論解決或由第3名研究員（劉彥慧）決定。RCT的質量評價按照Cochrane系統評價手冊5.1.0標準[7]，對隨機分配方法、分配隱藏的實施情況、是否采用盲法、納入研究結果數據的完整性、是否選擇性報告研究結果、是否有其他偏倚來源進行質量評價。如果納入研究中的失訪人數＞10%，則需進一步分析失訪的可能原因，并進行意向治療（ITT）分析。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）、計量資料采用加權均數差（WMD）作為效應尺度，且都用95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各納入研究結果間的異質性，若各研究結果間無統計學異質性（P > 0.10，I2＜50%）時，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.10，I2≥50%），則分析異質性的可能原因，若納入研究無臨床異質性時，即采用隨機效應模型進行Meta分析，如異質性過大，則進行描述性分析。采用“漏斗”圖分析潛在的發表偏倚，若圖形對稱，則提示不存在發表偏倚，反之，則可能存在發表偏倚。計算失安全系數（Nfs）評價發表偏倚對研究結果的影響，Nfs=K[（Z2?1.6452）]/1.6452，K為研究個數，Z為合并效應量。Nfs值越大表明發表偏倚對結果的影響越小[8]。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢出相關文獻686篇，通過去重、閱讀文章題目和摘要后，納入文獻126篇，再通過閱讀全文排除106篇文獻，最終納入20個RCT[2, 9-27]。納入的20個RCT均為中文文獻，未檢索到符合納入標準的外文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本特征
共納入20個RCT，治療組783例患兒，對照組736例患兒，共計1 519例患兒。16個研究[2, 10-21, 24, 26-27]進行了有效率的比較，7個研究[9-12, 17, 19, 25]進行了NBNA的比較，4個研究[10, 12, 22-23]進行了臨床癥狀及體征消失時間的比較，12個研究[2, 14-19, 21-24, 27]進行了不良反應的報道。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入研究的質量評價
納入的20個RCT均提及“隨機分組”，1個研究[17]采用了隨機數字表法進行分組，1個研究[10]采用的入院順序，所有研究均未報告分配隱藏及盲法的實施情況，也未對失訪情況進行報道。見表 2。
表2
納入文獻的風險偏倚評價結果
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效率
16個研究[2, 10-21, 24, 26-27]報道了有效率的比較。異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），應用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療HIE的有效率優于常規對照組，差異有統計學意義[OR=5.07，95%CI（3.61，7.12），P < 0.000 01]。見圖 2。
圖2
兩組有效率的Meta分析森林圖
2.4.2 NBNA
3個研究[10, 12, 17]比較了治療3 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間無統計學異質性（P=0.89，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，納洛酮治療3 d的HIE患兒的NBNA評分差異無統計學意義[WMD=0.00分，95%CI（?0.76，0.77）分，P=0.99]。見圖 3。
圖3
兩組3 d NBNA評分的Meta分析森林圖
2個研究[11, 19]比較了治療5 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間異質性較小（P=0.17，I2=46%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療5 d，HIE患兒的NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=6.61分，95%CI（5.70，7.51）分，P < 0.000 01]。見圖 4。
圖4
兩組5 d NBNA評分的Meta分析森林圖
4個研究[9, 17, 19, 25]比較了治療7 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間有統計學異質性（P=0.004，I2=78%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療7 d的HIE患兒的NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=4.27分，95%CI（2.63，5.91）分，P < 0.000 01]。見圖 5。
圖5
兩組7 d NBNA評分的Meta分析森林圖
2個研究[10, 17]比較了治療10 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間無統計學異質性（P=0.34，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療10 d的HIE患兒的NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=2.40分，95%CI（1.47，3.34）分，P < 0.000 01]。見圖 6。
圖6
兩組10 d NBNA評分的Meta分析森林圖
1個研究[12]比較了治療14 d的HIE患兒NBNA評分。結果顯示，納洛酮治療14 d的HIE患兒NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=2.58分，95%CI（1.00，4.16）分，P=0.001]。見圖 7。
圖7
兩組14 d NBNA評分的Meta分析森林圖
2.4.3 臨床癥狀及體征消失時間
2個研究[10, 12]比較了呼吸改善時間、蘇醒時間、驚厥消失時間、體征全部消失時間，各研究間無統計學異質性（P=0.91，I2=0%；P=0.86，I2=0%；P=0.97，I2=0%；P=0.84，I2=0%），故采用固定效應模型分析法計算匯總統計量。結果顯示，納洛酮可有效縮短HIE的呼吸改善時間、蘇醒時間、驚厥消失時間、體征全部消失時間，兩組差異均有統計學意義[WMD=?3.78 h，95%CI（?6.93，?0.64）h，P=0.02；WMD=?9.66 h，95%CI（?14.25，?5.06）h，P < 0.000 1；WMD=?2.81 h，95%CI（?5.28，?0.35）h，P=0.03；WMD=?1.02 d，95%CI（?1.84，?0.20）d，P=0.01]。見圖 8～11。
圖8
兩組呼吸改善時間的Meta分析森林圖
圖9
兩組蘇醒時間的Meta分析森林圖
圖10
兩組驚厥消失時間的Meta分析森林圖
圖11
兩組臨床體征全部消失時間的Meta分析森林圖
2.4.4 不良反應發生率
納入的20篇文章中，有12個研究[2, 14-19, 21-24, 27]報道了在治療期間試驗組和對照組的不良反應，其中11個研究[14-19, 21-24, 27]報道了兩組未見不良反應，1個研究[2]報道了個別出現輕度嗜睡、惡心、嘔吐、煩躁及心動過度，但停藥后癥狀消失，且治療前后血常規及肝腎功能無明顯改變。其余均未提及不良反應。
2.5 發表偏倚評價
本研究采用納洛酮治療中重度HIE的有效率來進行漏斗圖分析（圖 12），漏斗兩側欠對稱。本研究計算的Nfs=500，遠大于納入研究有效率的文獻數16，提示發表偏倚對本研究結果的影響較小。
圖12
納洛酮治療HIE有效率的漏斗圖
3 討論
本研究對20個納洛酮治療中重度HIE的RCT進行整理統計，運用Meta分析研究，比較了納洛酮治療組與常規對照組的有效率、行為神經評分、臨床癥狀及體征消失時間。本研究共納入20個RCT，Meta分析結果顯示，納洛酮治療組治療5、7、10、14 d后，中重度HIE患兒的行為神經評分均顯著優于常規對照組，但對治療3 d的中重度HIE患兒，兩組行為神經評分相當。此外，本次Meta分析結果還顯示，納洛酮治療臨床癥狀及體征（呼吸改善、蘇醒、驚厥消失、體征全部消失）的消失時間均顯著短于常規對照組。有11篇納入的RCT研究[14-19, 21-24, 27]報道了未發現不良反應，1個研究[2]報道了個別出現輕度嗜睡、惡心、嘔吐、煩躁及心動過度，但停藥后癥狀消失，且治療前后血常規及肝腎功能無明顯改變，提示納洛酮治療中重度HIE具有良好的安全性。
本Meta分析在檢索時雖然檢索了英文數據庫，但納入的均為中國文獻，未檢索出符合本Meta分析納入標準的外文文獻，因此，可能存在一定的發表偏倚。本Meta分析所納入的20個RCT質量不一，僅有2個提及具體的隨機方法[10, 19]，且均未對分配隱藏和盲法進行描述，因此，選擇性偏倚的可能性較大。此外，雖然本Meta分析納入的20個研究均采用納洛酮治療，但各研究中所涉及納洛酮具體給藥方式、藥量及療程有所不同，其中：①8個研究[2, 10, 12, 16, 18, 20, 22, 27]采用靜脈推注和靜脈滴注兩種方式聯合給藥，11個研究[9, 11, 13-15, 17, 19, 21, 24-26]采用靜脈滴注方式給藥，1個研究[23]采用靜脈推注方式給藥；②8個研究[2, 11, 17-20, 24, 27]劑量為0.1 mg/kg，4個研究[13-15, 21]劑量為0.4 mg，3個研究[10, 12, 16]劑量為0.01～0.03 mg/kg，1個研究[9]劑量為0.03 mg/kg，1個研究[22]劑量為0.05～0.10 mg/kg，1個研究[23]劑量為0.05 mg/kg，1個研究[25]劑量為0.2～0.4 mg，1個研究[26]劑量為0.2 mg；③4個研究[2, 17, 23-24]療程為3～5 d，4個研究[15-16, 20, 25]療程為5～7 d，3個研究[22, 26-27]療程為2～3 d，3個研究[10, 12, 14]療程為7～10 d，2個研究[11, 18]療程為5 d，1個研究[9]療程為7 d，1個研究[19]療程為3～7 d，1個研究[21]療程為3 d，1個研究[13]療程為10 d。因此會對測量的結果產生不同程度的影響。值得注意的是，本Meta分析納入研究中，僅1個研究[12]比較了兩組治療14 d的NBNA評分，而且，雖然有11個研究[14-19, 21-24, 27]提及未見不良反應，但無有關長期不良反應的報道，因此，需要更多的臨床實踐研究論證。
綜上所述，納洛酮治療中重度HIE的療效明顯優于常規治療，但仍需要大樣本的、關注更多主要結局指標的和更高質量的RCT進一步論證。因此，以后的臨床研究可從以下幾方面進行加強：①對隨機序列產生的方法、分配隱藏及盲法的實施情況進行詳細的報道；②對給藥的途徑、藥量及療程進行深入討論，控制可能產生的偏倚，以提高研究的準確性并有利于對臨床試驗結果的評價；③加強對長期隨訪及安全性指標的觀測和記錄。
新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）是指圍生期窒息缺氧引起的缺氧缺血性腦損傷，其中，中重度HIE患兒的病死率及后遺癥發病率較高，其病死率高達35%，神經系統后遺癥發生率高達20%～30%，是嚴重威脅新生兒的生命、導致兒童殘疾的最常見原因[1-2]。雖然治療HIE的方法較多，但目前尚無特效的治療手段。研究表明，HIE的腦損傷程度與血漿中β-內啡肽水平密切相關，抑制β-內啡肽的釋放對治療HIE患兒具有重要作用[3]。納洛酮是人工合成的阿片受體拮抗劑，可有效阻斷β-內啡肽的釋放及繼續損傷作用[4]。近年來，大量臨床試驗表明納洛酮可有效治療中重度HIE，但目前對納洛酮治療中重度HIE的治療效果尚缺乏相關系統評價的指導。因此，本研究采用Cochrane系統評價方法，對納洛酮治療中重度HIE的隨機對照試驗（RCT）進行分析，評價納洛酮治療中重度HIE的療效及安全性，以期為臨床實踐和研究提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①研究類型：RCT，無論是否采用分配隱藏和盲法。②研究對象：患者診斷符合1989年濟南會議關于中重度HIE的診斷標準[5]或1996年杭州會議修訂標準的中重度HIE診斷標準[6]。③干預措施：納洛酮+常規方法（試驗組）與僅常規方法（對照組）治療中重度HIE的比較，其治療的療程和給予途徑不限，其中常規治療方法包括吸氧、鎮靜止驚、降低顱內壓、糾正代謝性酸中毒等。④結局指標：A.有效率。有效率為顯效與有效患兒占患兒總數的比例。顯效：治療后患兒癥狀、體征恢復正常；有效：患兒癥狀、體征改善，但未完全恢復正常。B.新生兒行為神經測定（NBNA）判定患兒神經功能狀態。C.臨床癥狀及體征消失時間（呼吸改善時間、蘇醒時間、驚厥消失時間、體征全部消失時間）。D.納洛酮治療期間及療程結束時的不良反應。
1.1.2 排除標準
①聯合使用其他干預藥物，并且對療效有顯著影響者；②先天畸形、感染、母親分娩過程中使用嗎啡患兒；③療效標準不詳細或數據不完整的研究。
1.2 檢索策略
運用Cochrane系統評價的方法，計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗，Web of Science、PubMed、萬方數字化期刊庫、中文科技期刊數據庫、中國學術文獻總庫，檢索時限為從建庫至2015年6月，限制語種為英語和漢語。英文檢索詞為：hypoxia-ischemia, brain; hypoxic ischemic encephalopathy; hypoxic-ischemia encephalopathy; ischemic hypoxic encephalopathy; anoxic ischemic encephalopathy; naloxone; narcan。中文檢索詞為：缺氧缺血性腦病，缺血缺氧性腦病，納洛酮。中文檢索式為：（缺血缺氧性腦病OR缺氧缺血性腦病）AND納洛酮；英文檢索式為：（hypoxia-ischemia, brain OR hypoxic ischemic encephalopathy OR hypoxic-ischemia encephalopathy OR ischemic hypoxic encephalopathy OR anoxic ischemic encephalopathy）AND（naloxone OR narcan）AND randomized controlled trial。
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究員（廖瑞雪、楊洋）獨立進行文獻的篩選和資料的提取，并交叉核對。根據納入和排除標準篩選文獻，閱讀所獲文獻的文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，再進一步對可能符合納入標準的文獻進行篩選，通過閱讀全文，確定是否符合納入標準。對符合標準納入的文獻進行資料提取，填寫資料提取表，并進行交叉核對，如遇分歧則通過討論決定或由第3名研究員決定。
1.4 文獻質量評價
由2名評價員（廖瑞雪、楊洋）獨立評估納入文獻的質量，如遇分歧，則通過討論解決或由第3名研究員（劉彥慧）決定。RCT的質量評價按照Cochrane系統評價手冊5.1.0標準[7]，對隨機分配方法、分配隱藏的實施情況、是否采用盲法、納入研究結果數據的完整性、是否選擇性報告研究結果、是否有其他偏倚來源進行質量評價。如果納入研究中的失訪人數＞10%，則需進一步分析失訪的可能原因，并進行意向治療（ITT）分析。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）、計量資料采用加權均數差（WMD）作為效應尺度，且都用95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各納入研究結果間的異質性，若各研究結果間無統計學異質性（P > 0.10，I2＜50%）時，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性（P < 0.10，I2≥50%），則分析異質性的可能原因，若納入研究無臨床異質性時，即采用隨機效應模型進行Meta分析，如異質性過大，則進行描述性分析。采用“漏斗”圖分析潛在的發表偏倚，若圖形對稱，則提示不存在發表偏倚，反之，則可能存在發表偏倚。計算失安全系數（Nfs）評價發表偏倚對研究結果的影響，Nfs=K[（Z2?1.6452）]/1.6452，K為研究個數，Z為合并效應量。Nfs值越大表明發表偏倚對結果的影響越小[8]。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初步檢出相關文獻686篇，通過去重、閱讀文章題目和摘要后，納入文獻126篇，再通過閱讀全文排除106篇文獻，最終納入20個RCT[2, 9-27]。納入的20個RCT均為中文文獻，未檢索到符合納入標準的外文文獻。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本特征
共納入20個RCT，治療組783例患兒，對照組736例患兒，共計1 519例患兒。16個研究[2, 10-21, 24, 26-27]進行了有效率的比較，7個研究[9-12, 17, 19, 25]進行了NBNA的比較，4個研究[10, 12, 22-23]進行了臨床癥狀及體征消失時間的比較，12個研究[2, 14-19, 21-24, 27]進行了不良反應的報道。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究基本特征
2.3 納入研究的質量評價
納入的20個RCT均提及“隨機分組”，1個研究[17]采用了隨機數字表法進行分組，1個研究[10]采用的入院順序，所有研究均未報告分配隱藏及盲法的實施情況，也未對失訪情況進行報道。見表 2。
表2
納入文獻的風險偏倚評價結果
2.4 Meta分析結果
2.4.1 有效率
16個研究[2, 10-21, 24, 26-27]報道了有效率的比較。異質性檢驗結果顯示各研究間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），應用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療HIE的有效率優于常規對照組，差異有統計學意義[OR=5.07，95%CI（3.61，7.12），P < 0.000 01]。見圖 2。
圖2
兩組有效率的Meta分析森林圖
2.4.2 NBNA
3個研究[10, 12, 17]比較了治療3 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間無統計學異質性（P=0.89，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，納洛酮治療3 d的HIE患兒的NBNA評分差異無統計學意義[WMD=0.00分，95%CI（?0.76，0.77）分，P=0.99]。見圖 3。
圖3
兩組3 d NBNA評分的Meta分析森林圖
2個研究[11, 19]比較了治療5 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間異質性較小（P=0.17，I2=46%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療5 d，HIE患兒的NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=6.61分，95%CI（5.70，7.51）分，P < 0.000 01]。見圖 4。
圖4
兩組5 d NBNA評分的Meta分析森林圖
4個研究[9, 17, 19, 25]比較了治療7 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間有統計學異質性（P=0.004，I2=78%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療7 d的HIE患兒的NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=4.27分，95%CI（2.63，5.91）分，P < 0.000 01]。見圖 5。
圖5
兩組7 d NBNA評分的Meta分析森林圖
2個研究[10, 17]比較了治療10 d的HIE患兒的NBNA評分，各研究間無統計學異質性（P=0.34，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，納洛酮治療10 d的HIE患兒的NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=2.40分，95%CI（1.47，3.34）分，P < 0.000 01]。見圖 6。
圖6
兩組10 d NBNA評分的Meta分析森林圖
1個研究[12]比較了治療14 d的HIE患兒NBNA評分。結果顯示，納洛酮治療14 d的HIE患兒NBNA評分高于對照組，差異有統計學意義[WMD=2.58分，95%CI（1.00，4.16）分，P=0.001]。見圖 7。
圖7
兩組14 d NBNA評分的Meta分析森林圖
2.4.3 臨床癥狀及體征消失時間
2個研究[10, 12]比較了呼吸改善時間、蘇醒時間、驚厥消失時間、體征全部消失時間，各研究間無統計學異質性（P=0.91，I2=0%；P=0.86，I2=0%；P=0.97，I2=0%；P=0.84，I2=0%），故采用固定效應模型分析法計算匯總統計量。結果顯示，納洛酮可有效縮短HIE的呼吸改善時間、蘇醒時間、驚厥消失時間、體征全部消失時間，兩組差異均有統計學意義[WMD=?3.78 h，95%CI（?6.93，?0.64）h，P=0.02；WMD=?9.66 h，95%CI（?14.25，?5.06）h，P < 0.000 1；WMD=?2.81 h，95%CI（?5.28，?0.35）h，P=0.03；WMD=?1.02 d，95%CI（?1.84，?0.20）d，P=0.01]。見圖 8～11。
圖8
兩組呼吸改善時間的Meta分析森林圖
圖9
兩組蘇醒時間的Meta分析森林圖
圖10
兩組驚厥消失時間的Meta分析森林圖
圖11
兩組臨床體征全部消失時間的Meta分析森林圖
2.4.4 不良反應發生率
納入的20篇文章中，有12個研究[2, 14-19, 21-24, 27]報道了在治療期間試驗組和對照組的不良反應，其中11個研究[14-19, 21-24, 27]報道了兩組未見不良反應，1個研究[2]報道了個別出現輕度嗜睡、惡心、嘔吐、煩躁及心動過度，但停藥后癥狀消失，且治療前后血常規及肝腎功能無明顯改變。其余均未提及不良反應。
2.5 發表偏倚評價
本研究采用納洛酮治療中重度HIE的有效率來進行漏斗圖分析（圖 12），漏斗兩側欠對稱。本研究計算的Nfs=500，遠大于納入研究有效率的文獻數16，提示發表偏倚對本研究結果的影響較小。
圖12
納洛酮治療HIE有效率的漏斗圖
3 討論
本研究對20個納洛酮治療中重度HIE的RCT進行整理統計，運用Meta分析研究，比較了納洛酮治療組與常規對照組的有效率、行為神經評分、臨床癥狀及體征消失時間。本研究共納入20個RCT，Meta分析結果顯示，納洛酮治療組治療5、7、10、14 d后，中重度HIE患兒的行為神經評分均顯著優于常規對照組，但對治療3 d的中重度HIE患兒，兩組行為神經評分相當。此外，本次Meta分析結果還顯示，納洛酮治療臨床癥狀及體征（呼吸改善、蘇醒、驚厥消失、體征全部消失）的消失時間均顯著短于常規對照組。有11篇納入的RCT研究[14-19, 21-24, 27]報道了未發現不良反應，1個研究[2]報道了個別出現輕度嗜睡、惡心、嘔吐、煩躁及心動過度，但停藥后癥狀消失，且治療前后血常規及肝腎功能無明顯改變，提示納洛酮治療中重度HIE具有良好的安全性。
本Meta分析在檢索時雖然檢索了英文數據庫，但納入的均為中國文獻，未檢索出符合本Meta分析納入標準的外文文獻，因此，可能存在一定的發表偏倚。本Meta分析所納入的20個RCT質量不一，僅有2個提及具體的隨機方法[10, 19]，且均未對分配隱藏和盲法進行描述，因此，選擇性偏倚的可能性較大。此外，雖然本Meta分析納入的20個研究均采用納洛酮治療，但各研究中所涉及納洛酮具體給藥方式、藥量及療程有所不同，其中：①8個研究[2, 10, 12, 16, 18, 20, 22, 27]采用靜脈推注和靜脈滴注兩種方式聯合給藥，11個研究[9, 11, 13-15, 17, 19, 21, 24-26]采用靜脈滴注方式給藥，1個研究[23]采用靜脈推注方式給藥；②8個研究[2, 11, 17-20, 24, 27]劑量為0.1 mg/kg，4個研究[13-15, 21]劑量為0.4 mg，3個研究[10, 12, 16]劑量為0.01～0.03 mg/kg，1個研究[9]劑量為0.03 mg/kg，1個研究[22]劑量為0.05～0.10 mg/kg，1個研究[23]劑量為0.05 mg/kg，1個研究[25]劑量為0.2～0.4 mg，1個研究[26]劑量為0.2 mg；③4個研究[2, 17, 23-24]療程為3～5 d，4個研究[15-16, 20, 25]療程為5～7 d，3個研究[22, 26-27]療程為2～3 d，3個研究[10, 12, 14]療程為7～10 d，2個研究[11, 18]療程為5 d，1個研究[9]療程為7 d，1個研究[19]療程為3～7 d，1個研究[21]療程為3 d，1個研究[13]療程為10 d。因此會對測量的結果產生不同程度的影響。值得注意的是，本Meta分析納入研究中，僅1個研究[12]比較了兩組治療14 d的NBNA評分，而且，雖然有11個研究[14-19, 21-24, 27]提及未見不良反應，但無有關長期不良反應的報道，因此，需要更多的臨床實踐研究論證。
綜上所述，納洛酮治療中重度HIE的療效明顯優于常規治療，但仍需要大樣本的、關注更多主要結局指標的和更高質量的RCT進一步論證。因此，以后的臨床研究可從以下幾方面進行加強：①對隨機序列產生的方法、分配隱藏及盲法的實施情況進行詳細的報道；②對給藥的途徑、藥量及療程進行深入討論，控制可能產生的偏倚，以提高研究的準確性并有利于對臨床試驗結果的評價；③加強對長期隨訪及安全性指標的觀測和記錄。
