引用本文： 閔旻, 熊世熙. 雙腔起搏與心室單腔起搏治療心律失常患者的Meta分析. 華西醫學, 2016, 31(8): 1338-1343. doi: 10.7507/1002-0179.201600367 復制
心律失常可見于各種器質性心臟病，其中以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌炎和風濕性心臟病多見，尤其在發生心力衰竭或急性心肌梗死時。心律失常的發病原因很復雜，對其治療也多種多樣。針對不同的發病機制，目前有通過異丙腎上腺素、阿托品等西藥增加心肌自律性和（或）加速傳導的，也有通過心臟起搏器、電除顫、射頻消融等非藥物療法治療的。目前雙腔起搏（DDD）與心室單腔起搏（VVI）治療心律失常的文獻較多，結論各異。本系統評價旨在運用循證醫學的原理和方法，對當前公開發表的DDD與VVI治療心律失常的原始研究進行客觀評價，以期為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①研究類型：比較DDD與VVI的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。②研究對象：通過植入DDD起搏器或VVI起搏器治療心律失常的患者，排除在起搏器植入前為心房顫動（房顫）合并房室傳導阻滯以及有明顯充血性心力衰竭的患者。③干預措施：試驗組采用DDD治療，對照組采用VVI治療。④測量指標：A.房顫發生率；B.血栓發生率；C.左心房直徑；D.左心房舒展末徑；E.左心室射血分數。
1.1.2 排除標準
①患者平均年齡＞75歲；②隨訪時間＜1年[1]；③隨訪資料不完整[2]；④樣本過小（每組隨訪患者數量＜30例[3-4]）；⑤資料出現重復。
1.2 檢索策略
通過檢索Medline、Embase、PubMed、中國知網（CNKI）和萬方數據庫以及一些醫學期刊如《華西醫學》，英文關鍵詞主要有“DDD”“dual-chamber pacing”“VVI”“single-chamber pacing”“Arhythmia”，中文檢索詞主要有“DDD”“雙腔起搏”“VVI”“單腔起搏”“心律失常”。檢索時間均為從建庫至2016年6月30日。
以PubMed為例，英文檢索策略為：
#1 DDD OR dual-chamber pacing
#2 VVI OR single-chamber pacing
#3 Arhythmia
#4 #1 AND #2 AND #3
以CNKI為例，中文檢索策略為：
#1 DDD or雙腔起搏
#2 VVI or單腔起搏
#3 心律失常
#4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻質量評價
1.3.1 偏倚風險評估
由2名評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.3版偏倚風險評估標準[5]獨立評估納入的RCT，對以下方面進行評價：①隨機分配方案的產生；②分配方案的隱藏；③盲法的實施；④結果數據的完整性；⑤無選擇性報告結果；⑥其他偏倚來源。“low risk”表示低偏倚風險，“high risk”表示高偏倚風險，“unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。
1.3.2 證據質量及推薦等級
基于系統評價的結果，應用GRADE系統推薦分級方法[6]評價證據質量及推薦等級。證據質量分級：①高質量（或A）：我們非常確信真實的效應值接近效應估計值；②中等質量（或B）：對效應估計值我們有中等程度的信心，真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性；③低質量（或C）：我們對效應估計值的確信程度有限，真實值可能與估計值大不相同；④極低質量（或D）：我們對效應估計值幾乎沒有信心。
1.4 資料提取與分析
2名評價員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，完成后進行交叉核對。對所有收集的資料采用Cochrane協作網RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為療效分析統計量，計量資料采用標準均數差（SMD），各效應量均以95%置信區間（CI）表示。為判斷聯合各試驗進行分析的合理性，采用χ2檢驗進行各試驗間的異質性檢驗。如無統計學異質性（P > 0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若有統計學異質性（P≤0.10，I2＞50%），分析異質性原因，如果研究間存在明顯的臨床異質性，則不進行合并，只對其進行描述性的定性分析，若無明顯臨床異質性則應用隨機效應模型進行Meta分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出153篇文獻，剔除16篇重復文獻后，閱讀文題、摘要排除87篇，剩余50篇經閱讀全文后又排除32篇，剩下納入定性綜合的文獻18篇，最終采取12篇定量綜合文獻[7-18]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究特征
共納入了1篇英文文獻[7]，11篇中文文獻[8-18]，試驗組和對照組病例分布不均勻，共納入1 704例心律失常患者，患者平均年齡比較大，主要測量指標有左心房內徑、左心室舒張末期內徑、左心室射血分數、房顫發生率及血栓發生率等。見表 1。
表1
納入研究一般特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法，納入的12個研究[7-18]基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚（圖 2）。所有研究均未提及隨機序列及分配隱藏，只有1個研究[8]提及盲法，結局指標數據比較完整，均無選擇性報道結果。有2個研究[7-8]存在其他偏倚的可能性。
圖2
偏倚風險圖a.對所有納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷b.對所有納入研究中每個偏倚風險的項目的判斷①隨機序列的產生（選擇性偏倚）；②分配隱藏（選擇性偏倚）；③對參與者和資料收集者實施盲法（實施性偏倚）；④對結果分析人員實施盲法（測量偏倚）；⑤結果數據不完整（失訪偏倚）；⑥選擇性報告結果（報告偏倚）；⑦其他偏倚
2.4 Meta分析結果
2.4.1 發生房顫的分析
8個研究[10-11, 13-18]比較了房顫的發生，各研究存在統計學異質性（P=0.06，I249%），采用隨機效應模型合并8個研究。Meta分析結果顯示，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能減少發生房顫的風險，兩組差異有統計學意義[RR=0.36，95%CI（0.22，0.59），P < 0.000 1]，見圖 3。去掉權重最大的文獻[18]后異質性基本消除（P=0.18，I232%），兩組差異仍有統計學意義[RR=0.31，95%CI（0.19，0.52），P < 0.000 01]，見圖 4。再逐一剔除其他7項研究，結果也沒有發生變化。
圖3
DDD與VVI起搏模式對心律失常患者發生房顫的分析
圖4
去掉權重最大文獻后DDD與VVI起搏模式對心律失常患者發生房顫的分析
2.4.2 發生血栓的分析
3個研究[10, 13, 18]比較了血栓的發生，各研究無統計學異質性[P=0.30，I218%]，采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果表明，兩組在血栓的發生上差異無統計學意義[RR=0.64，95%CI（0.37，1.12），P=0.12]。見圖 5。
圖5
DDD與VVI起搏模式對心律失常患者發生血栓的分析
2.4.3 左心房內徑的分析
7個研究[8-12, 16, 18]比較了左心房內徑，各研究存在統計學異質性（P=0.000 7，I274%），采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能縮小左心房內徑，兩組差異有統計學意義[SMD=?0.43，95%CI（?0.68，?0.17），P=0.001]，見圖 6。敏感性分析發現分別逐一剔除7項研究，合并效應量仍具有統計學意義且森林圖結果方向均未發生改變，異質性也無法消除。
圖6
DDD與VVI起搏模式對左心房內徑的分析
2.4.4 左心室舒張末期內徑的分析
9個研究[8, 10-12, 14-18]比較了左心室舒張末期內徑，各研究存在異質性[P < 0.000 01，I283%]，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能縮小左心室舒張末期內徑，兩組差異有統計學意義[SMD=?0.33，95%CI（?0.61，?0.05），P=0.02]，見圖 7。敏感性分析發現分別逐一剔除9項研究，合并效應量改變不明顯，異質性也無法消除。
圖7
DDD與VVI起搏模式對左心室舒張末期內徑的分析
2.4.5 左心室射血分數的分析
10個研究[7-12, 14-17]比較了左心室射血分數，各研究存在異質性（P < 0.000 01，I295%），采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能增加左心室射血分數，兩組差異有統計學意義[SMD=1.03，95%CI（0.49，1.57），P=0.000 2]，見圖 8。敏感性分析發現分別逐一剔除9項研究，合并效應量仍都具有統計學意義且森林圖結果方向均未發生改變，異質性也無法消除。
圖8
DDD與VVI起搏模式對左心室射血分數的分析
3 討論
3.1 療效分析
生理性起搏已經歷了房室同步起搏、變時性起搏、心室同步起搏3個時期。對有起搏適應證患者采用生理性起搏是人們一直追求的目標。與VVI起搏相比，DDD起搏保留了心房心室同步，并能維持與竇性心律相匹配的心室起搏頻率，故更接近正常的心臟功能。與VVI起搏相比，DDD起搏的房顫和血栓發生的風險更低，且在縮小左心房內徑和左心室舒張末期內徑方面更有優勢，在提高左心室射血分數方面也是DDD起搏方式占有優勢，提高射血分數，有利于提高左心室收縮功能，增加心室舒張期充盈，改善心室充盈，促使心室收縮前關閉房室瓣減少反流，從而心輸出量增加，保持低心房平均壓，有利于增加回心血量，改善心功能。心律失常是常見的起搏器術后并發癥之一，長期臨床觀察發現心室起搏往往出現房顫，房顫發生又容易引起血栓的發生，而心房起搏可降低、延遲或預防房顫的發生，本研究VVI起搏組隨訪期房性房顫發生率明顯增加。
3.2 敏感性分析
本研究除了房顫發生的指標合并效應存在異質性，剔除1個權重最大的研究后異質性消除，其他4個指標敏感性分析顯示結果穩定。
3.3 本研究的局限性
本系統評價尚存以下不足，有待進一步研究和完善：①本研究大部分采用國內的研究文獻，證據質量較低，缺乏高質量的RCT；②部分結局指標可能存在發表偏倚；③DDD組和VVI的病例數量不對稱，可能影響結局指標的精確性；④本研究所采用的文獻均未提及隨機序列及分配隱藏，只有1篇文獻[8]提及盲法，這可能導致測量性偏倚。
綜上所述，DDD起搏模式比VVI起搏模式治療心律失常患者更能降低房顫和血栓的發生率，增強心臟供血和改善心功能。但由于納入研究質量普遍偏低，尚需開展高質量的RCT研究以證實。
心律失常可見于各種器質性心臟病，其中以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌病、心肌炎和風濕性心臟病多見，尤其在發生心力衰竭或急性心肌梗死時。心律失常的發病原因很復雜，對其治療也多種多樣。針對不同的發病機制，目前有通過異丙腎上腺素、阿托品等西藥增加心肌自律性和（或）加速傳導的，也有通過心臟起搏器、電除顫、射頻消融等非藥物療法治療的。目前雙腔起搏（DDD）與心室單腔起搏（VVI）治療心律失常的文獻較多，結論各異。本系統評價旨在運用循證醫學的原理和方法，對當前公開發表的DDD與VVI治療心律失常的原始研究進行客觀評價，以期為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①研究類型：比較DDD與VVI的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。②研究對象：通過植入DDD起搏器或VVI起搏器治療心律失常的患者，排除在起搏器植入前為心房顫動（房顫）合并房室傳導阻滯以及有明顯充血性心力衰竭的患者。③干預措施：試驗組采用DDD治療，對照組采用VVI治療。④測量指標：A.房顫發生率；B.血栓發生率；C.左心房直徑；D.左心房舒展末徑；E.左心室射血分數。
1.1.2 排除標準
①患者平均年齡＞75歲；②隨訪時間＜1年[1]；③隨訪資料不完整[2]；④樣本過小（每組隨訪患者數量＜30例[3-4]）；⑤資料出現重復。
1.2 檢索策略
通過檢索Medline、Embase、PubMed、中國知網（CNKI）和萬方數據庫以及一些醫學期刊如《華西醫學》，英文關鍵詞主要有“DDD”“dual-chamber pacing”“VVI”“single-chamber pacing”“Arhythmia”，中文檢索詞主要有“DDD”“雙腔起搏”“VVI”“單腔起搏”“心律失常”。檢索時間均為從建庫至2016年6月30日。
以PubMed為例，英文檢索策略為：
#1 DDD OR dual-chamber pacing
#2 VVI OR single-chamber pacing
#3 Arhythmia
#4 #1 AND #2 AND #3
以CNKI為例，中文檢索策略為：
#1 DDD or雙腔起搏
#2 VVI or單腔起搏
#3 心律失常
#4 #1 AND #2 AND #3
1.3 文獻質量評價
1.3.1 偏倚風險評估
由2名評價員按照Cochrane系統評價員手冊5.3版偏倚風險評估標準[5]獨立評估納入的RCT，對以下方面進行評價：①隨機分配方案的產生；②分配方案的隱藏；③盲法的實施；④結果數據的完整性；⑤無選擇性報告結果；⑥其他偏倚來源。“low risk”表示低偏倚風險，“high risk”表示高偏倚風險，“unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。
1.3.2 證據質量及推薦等級
基于系統評價的結果，應用GRADE系統推薦分級方法[6]評價證據質量及推薦等級。證據質量分級：①高質量（或A）：我們非常確信真實的效應值接近效應估計值；②中等質量（或B）：對效應估計值我們有中等程度的信心，真實值有可能接近估計值，但仍存在二者大不相同的可能性；③低質量（或C）：我們對效應估計值的確信程度有限，真實值可能與估計值大不相同；④極低質量（或D）：我們對效應估計值幾乎沒有信心。
1.4 資料提取與分析
2名評價員獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取，完成后進行交叉核對。對所有收集的資料采用Cochrane協作網RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為療效分析統計量，計量資料采用標準均數差（SMD），各效應量均以95%置信區間（CI）表示。為判斷聯合各試驗進行分析的合理性，采用χ2檢驗進行各試驗間的異質性檢驗。如無統計學異質性（P > 0.10，I2≤50%），采用固定效應模型進行Meta分析；若有統計學異質性（P≤0.10，I2＞50%），分析異質性原因，如果研究間存在明顯的臨床異質性，則不進行合并，只對其進行描述性的定性分析，若無明顯臨床異質性則應用隨機效應模型進行Meta分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出153篇文獻，剔除16篇重復文獻后，閱讀文題、摘要排除87篇，剩余50篇經閱讀全文后又排除32篇，剩下納入定性綜合的文獻18篇，最終采取12篇定量綜合文獻[7-18]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究特征
共納入了1篇英文文獻[7]，11篇中文文獻[8-18]，試驗組和對照組病例分布不均勻，共納入1 704例心律失常患者，患者平均年齡比較大，主要測量指標有左心房內徑、左心室舒張末期內徑、左心室射血分數、房顫發生率及血栓發生率等。見表 1。
表1
納入研究一般特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價
根據Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估方法，納入的12個研究[7-18]基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚（圖 2）。所有研究均未提及隨機序列及分配隱藏，只有1個研究[8]提及盲法，結局指標數據比較完整，均無選擇性報道結果。有2個研究[7-8]存在其他偏倚的可能性。
圖2
偏倚風險圖a.對所有納入研究產生偏倚風險的項目所占百分比的判斷b.對所有納入研究中每個偏倚風險的項目的判斷①隨機序列的產生（選擇性偏倚）；②分配隱藏（選擇性偏倚）；③對參與者和資料收集者實施盲法（實施性偏倚）；④對結果分析人員實施盲法（測量偏倚）；⑤結果數據不完整（失訪偏倚）；⑥選擇性報告結果（報告偏倚）；⑦其他偏倚
2.4 Meta分析結果
2.4.1 發生房顫的分析
8個研究[10-11, 13-18]比較了房顫的發生，各研究存在統計學異質性（P=0.06，I249%），采用隨機效應模型合并8個研究。Meta分析結果顯示，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能減少發生房顫的風險，兩組差異有統計學意義[RR=0.36，95%CI（0.22，0.59），P < 0.000 1]，見圖 3。去掉權重最大的文獻[18]后異質性基本消除（P=0.18，I232%），兩組差異仍有統計學意義[RR=0.31，95%CI（0.19，0.52），P < 0.000 01]，見圖 4。再逐一剔除其他7項研究，結果也沒有發生變化。
圖3
DDD與VVI起搏模式對心律失常患者發生房顫的分析
圖4
去掉權重最大文獻后DDD與VVI起搏模式對心律失常患者發生房顫的分析
2.4.2 發生血栓的分析
3個研究[10, 13, 18]比較了血栓的發生，各研究無統計學異質性[P=0.30，I218%]，采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果表明，兩組在血栓的發生上差異無統計學意義[RR=0.64，95%CI（0.37，1.12），P=0.12]。見圖 5。
圖5
DDD與VVI起搏模式對心律失常患者發生血栓的分析
2.4.3 左心房內徑的分析
7個研究[8-12, 16, 18]比較了左心房內徑，各研究存在統計學異質性（P=0.000 7，I274%），采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能縮小左心房內徑，兩組差異有統計學意義[SMD=?0.43，95%CI（?0.68，?0.17），P=0.001]，見圖 6。敏感性分析發現分別逐一剔除7項研究，合并效應量仍具有統計學意義且森林圖結果方向均未發生改變，異質性也無法消除。
圖6
DDD與VVI起搏模式對左心房內徑的分析
2.4.4 左心室舒張末期內徑的分析
9個研究[8, 10-12, 14-18]比較了左心室舒張末期內徑，各研究存在異質性[P < 0.000 01，I283%]，采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能縮小左心室舒張末期內徑，兩組差異有統計學意義[SMD=?0.33，95%CI（?0.61，?0.05），P=0.02]，見圖 7。敏感性分析發現分別逐一剔除9項研究，合并效應量改變不明顯，異質性也無法消除。
圖7
DDD與VVI起搏模式對左心室舒張末期內徑的分析
2.4.5 左心室射血分數的分析
10個研究[7-12, 14-17]比較了左心室射血分數，各研究存在異質性（P < 0.000 01，I295%），采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果表明，相比VVI起搏模式，DDD起搏模式更能增加左心室射血分數，兩組差異有統計學意義[SMD=1.03，95%CI（0.49，1.57），P=0.000 2]，見圖 8。敏感性分析發現分別逐一剔除9項研究，合并效應量仍都具有統計學意義且森林圖結果方向均未發生改變，異質性也無法消除。
圖8
DDD與VVI起搏模式對左心室射血分數的分析
3 討論
3.1 療效分析
生理性起搏已經歷了房室同步起搏、變時性起搏、心室同步起搏3個時期。對有起搏適應證患者采用生理性起搏是人們一直追求的目標。與VVI起搏相比，DDD起搏保留了心房心室同步，并能維持與竇性心律相匹配的心室起搏頻率，故更接近正常的心臟功能。與VVI起搏相比，DDD起搏的房顫和血栓發生的風險更低，且在縮小左心房內徑和左心室舒張末期內徑方面更有優勢，在提高左心室射血分數方面也是DDD起搏方式占有優勢，提高射血分數，有利于提高左心室收縮功能，增加心室舒張期充盈，改善心室充盈，促使心室收縮前關閉房室瓣減少反流，從而心輸出量增加，保持低心房平均壓，有利于增加回心血量，改善心功能。心律失常是常見的起搏器術后并發癥之一，長期臨床觀察發現心室起搏往往出現房顫，房顫發生又容易引起血栓的發生，而心房起搏可降低、延遲或預防房顫的發生，本研究VVI起搏組隨訪期房性房顫發生率明顯增加。
3.2 敏感性分析
本研究除了房顫發生的指標合并效應存在異質性，剔除1個權重最大的研究后異質性消除，其他4個指標敏感性分析顯示結果穩定。
3.3 本研究的局限性
本系統評價尚存以下不足，有待進一步研究和完善：①本研究大部分采用國內的研究文獻，證據質量較低，缺乏高質量的RCT；②部分結局指標可能存在發表偏倚；③DDD組和VVI的病例數量不對稱，可能影響結局指標的精確性；④本研究所采用的文獻均未提及隨機序列及分配隱藏，只有1篇文獻[8]提及盲法，這可能導致測量性偏倚。
綜上所述，DDD起搏模式比VVI起搏模式治療心律失常患者更能降低房顫和血栓的發生率，增強心臟供血和改善心功能。但由于納入研究質量普遍偏低，尚需開展高質量的RCT研究以證實。
