引用本文： 熊信林, 唐炯. 游離脂肪酸與急性冠狀動脈綜合征嚴重程度的關系. 華西醫學, 2016, 31(8): 1334-1337. doi: 10.7507/1002-0179.201600366 復制
游離脂肪酸主要來源于脂肪組織的脂解作用，在正常生理條件下，游離脂肪酸的氧化是心肌的主要能源物質之一。有研究顯示，急性心肌梗死（AMI）發生時，游離脂肪酸會明顯升高，可能會加重心肌的缺血損傷壞死，促進心律失常發生，甚至猝死[1-2]。雖然有研究顯示AMI中游離脂肪酸會升高，且可能預測嚴重并發癥。但目前有關游離脂肪酸與急性冠狀動脈綜合征（ACS）嚴重程度的相關性研究較少。本研究從臨床角度探討游離脂肪酸與ACS嚴重程度的相關性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2014年7月－2015年5月我院心臟內科收治的93例ACS患者作為研究對象（ACS組），其中男62例，女31例；年齡41～85歲，平均（69.4±9.0）歲；急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）35例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）34例，不穩定型心絞痛（UA）24例；高血壓41例，糖尿病9例，心房顫動8例，其他35例。另選擇同期入院，且排除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、心力衰竭（心衰），心電圖、心肌損傷標志物正常的29例患者作為對照組，其中男17例，女12例；年齡22～78歲，平均（64.2±14.0）歲；高血壓18例，糖尿病6例，心房顫動2例，其他3例。兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、心房顫動分布情況比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表 1。
表1
各組患者一般資料比較
1.2 納入與排除標準
AMI診斷標準[3]：心肌損傷標志物高于正常標準上限≥1次，且伴有以下心肌缺血證據中的1項：①心肌缺血的癥狀（胸痛、胸悶）；②心電圖提示有心肌缺血的變化（新發ST-T改變或新發的左束支傳導阻滯）；③心電圖提示有病理性Q波出現；④影像學檢查提示新的存活心肌的丟失或新發的區域室壁運動異常。STEMI診斷標準[4-5]：①心電圖滿足2個連續相鄰的導聯J點抬高≥0.1 mV（V2～V3除外）；②≥40歲男性的心電圖V2～V3≥0.2 mV，＜40歲男性的心電圖V2～V3≥0.25 mV，女性的心電圖V2～V3≥0.15 mV。UA診斷標準[6-8]：①心肌缺血的癥狀（胸痛、胸悶），癥狀具體表現為：休息或者靜息狀態下發生的缺血癥狀；近2個月內初次發作的缺血癥狀；原來心肌缺血癥狀較穩定，近期出現惡化。②心肌損傷標志物正常范圍。
排除標準：腎功能不全（肌酐＞177μmol/L）、風濕性疾病、肝功能不全（谷丙轉氨酶＞120 U/L）、貧血、主動脈夾層、心包炎、感染性心內膜炎、心臟瓣膜疾病、心肌病、血液系統疾病、腫瘤患者。
1.3 標本及資料的獲取
收集入院后24 h內所有研究對象的外周靜脈血標本，在我院檢驗科中心實驗室檢測游離脂肪酸、肌酐、心肌酶，嚴格按照試劑盒的操作說明書進行操作。完善患者入院時的心率、血壓、肺部啰音范圍、心電圖、游離脂肪酸、心肌酶、肌酐等相關資料。
1.4 評價指標
1.4.1 Grace風險評分
UA、NSTEMI患者的風險采取Grace風險評分計算，按預先設計的分組統計年齡、心率、肌酐、心衰程度、收縮壓、心肌酶有無升高、入院時心搏有無驟停、心電圖ST有無偏離基線水平共8項指標，根據Grace風險評分系統計算患者院內死亡風險評分，低危：≤108分，中危：109～139分，高危：≥140分。
1.4.2 Killip分級
STEMI患者采用Killip分級，根據其入院后肺部啰音范圍、有無休克，可分為4級，分級越高，病死率越高。Ⅰ級：無心衰征象；Ⅱ級：輕至中度心衰，肺部啰音出現范圍小于兩肺野的50%，可出現第三心音奔馬律，有肺淤血的X線表現；Ⅲ級：重度心衰，出現急性肺水腫，肺部啰音出現范圍大于兩肺的50%；Ⅳ級：出現心源性休克。
1.5 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，如方差齊性，則兩兩比較采用LSD檢驗；如方差不齊則采用Games-Howell檢驗。計數資料組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 游離脂肪酸比較
ACS組和對照組游離脂肪酸分別為（1.08±0.41）、（0.51±0.15）mmol/L，差異有統計學意義（P < 0.05）；ACS組中STEMI、NSTEMI、UA患者的游離脂肪酸分別為（1.32±0.38）、（1.12±0.35）、（0.67±0.10）mmol/L，STEMI、NSTEMI患者的游離脂肪酸高于UA患者，差異有統計學意義（P < 0.05）；STEMI、NSTEMI患者間游離脂肪酸比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
2.2 Grace風險評分比較
NSTEMI、UA患者共58例采用Grace風險評分，其中Grace評分≥140分30例，游離脂肪酸為（1.12±0.37）mmol/L；Grace評分＜140分28例，游離脂肪酸為（0.73±0.17）mmol/L，二者比較差異有統計學意義（P < 0.05）。
2.3 Killip分級比較
35例STEMI患者采用Killip分級，其中KillipⅠ～Ⅱ級16例，游離脂肪酸為（1.17±0.37）mmol/L；KillipⅢ～Ⅳ級19例，游離脂肪酸為（1.45±0.35）mmol/L，二者比較差異有統計學意義（P < 0.05）。
3 討論
本研究結果顯示，ACS發生時，游離脂肪酸升高，其中AMI患者游離脂肪酸升高更明顯，STEMI、NSTEMI患者間游離脂肪酸比較差異無統計學意義（P > 0.05）；UA患者的游離脂肪酸也明顯升高，但升高程度不及AMI患者，同時游離脂肪酸的升高還與ACS缺血的嚴重程度相關。由于游離脂肪酸是心肌的主要能源物質之一，在心肌發生急性缺血壞死時，其升高具有非常重要的臨床意義。
過多的游離脂肪酸可引起血管內皮功能的異常[9]，容易形成血栓，導致或加重心肌梗死。本研究結果顯示，STEMI患者KillipⅢ級及以上與KillipⅢ級以下比較，游離脂肪酸明顯升高，提示游離脂肪酸升高與STEMI的嚴重程度相關。因此，游離脂肪酸升高可作為疾病嚴重程度或者危險分層的一個指標。另外，在NSTEMI、UA患者中，我們采取了Grace風險評分計算缺血風險，Grace風險評分≥140分者的缺血死亡風險明顯增加；我們的研究還顯示Grace風險評分140分者比Grace風險評分＜140分者的游離脂肪酸明顯升高，提示游離脂肪酸升高可預測NSTEMI、UA患者的缺血死亡風險，游離脂肪酸越高，缺血死亡風險越大[10]。AMI發生后，可能出現嚴重心律失常、猝死、急性左心衰等嚴重并發癥，研究顯示，游離脂肪酸升高可能與心律失常、猝死、缺血加重等相關[11]。Pilz等[12]對懷疑ACS的患者行冠狀動脈造影后進行評估，主要研究總病死率、心血管疾病病死率與游離脂肪酸的關系，發現在矯正了一些傳統的危險因素如心功能、肌酐、腦鈉肽、C反應蛋白等后，游離脂肪酸升高與猝死獨立相關。本研究發現，AMI患者Killip分級越高，游離脂肪酸越高, 說明游離脂肪酸高低與心功能不全的發生及嚴重程度也有一定關系，其原因可能與游離脂肪酸增加心肌氧的消耗，對心肌細胞膜的直接毒性作用，離子泵、線粒體功能的喪失等有關[11]，過高的游離脂肪酸還可能導致胰島素抵抗、胰島β細胞功受損[13-14]，葡萄糖利用代謝障礙，使心肌能量代謝更加嚴重。已有研究報道，游離脂肪酸升高使脂質代謝紊亂加重，同時可促發血管壁內皮細胞凋亡，減弱血管內皮細胞依賴性血管擴張，導致內皮細胞結構與功能受損，脂質容易滲透至內膜下[15]，導致抗凝血因子表達減少，促凝血因子增多或活性增強，可促進動脈粥樣硬化的發生發展形成[16]。另外，游離脂肪酸升高可導致脂質在心肌細胞內沉積，破壞心肌細胞結構與功能，導致心肌細胞凋亡[17]。
游離脂肪酸升高的原因根據目前的研究有不同的解釋。一種可能的原因是，在患者發生ACS時，機體處于應激狀態，活化交感神經系統、腎上腺髓質系統，分泌的兒茶酚類物質可刺激脂肪酶活化，進而導致三酰甘油水解，釋放脂肪酸進入血液循環[18]。另外，心肌發生缺血壞死時，心肌細胞能量代謝和脂肪酸氧化受阻，可能導致脂肪酸增多。
ACS的發生與冠狀動脈斑塊的不穩定、破裂，凝血因子激活，血栓形成有關系。本研究中，由于ACS患者與對照組之間游離脂肪酸水平存在差異，且缺血越嚴重，游離脂肪酸越高。游離脂肪酸升高則說明可能有更加嚴重的缺血心肌代謝障礙及功能障礙，最終可能導致患者死亡或發生惡性心律失常以及心源性休克等。有研究顯示，游離脂肪酸升高可能參與了動脈粥樣斑塊的氧化應激與炎癥反應[19-20]，但游離脂肪酸升高是否參與了冠狀動脈斑塊的不穩定以及作用大小，還需要進一步的基礎研究證實。
綜上所述，在ACS發生時，游離脂肪酸會升高，游離脂肪酸升高與ACS發生缺血的風險及嚴重程度明顯相關，其有可能作為預測缺血風險的一個有意義的指標。同時，從另一個角度說明，干預游離脂肪酸的代謝，減少其生成，有可能改善患者缺血及病情嚴重程度，但還需要進一步的臨床及基礎研究證實。
游離脂肪酸主要來源于脂肪組織的脂解作用，在正常生理條件下，游離脂肪酸的氧化是心肌的主要能源物質之一。有研究顯示，急性心肌梗死（AMI）發生時，游離脂肪酸會明顯升高，可能會加重心肌的缺血損傷壞死，促進心律失常發生，甚至猝死[1-2]。雖然有研究顯示AMI中游離脂肪酸會升高，且可能預測嚴重并發癥。但目前有關游離脂肪酸與急性冠狀動脈綜合征（ACS）嚴重程度的相關性研究較少。本研究從臨床角度探討游離脂肪酸與ACS嚴重程度的相關性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2014年7月－2015年5月我院心臟內科收治的93例ACS患者作為研究對象（ACS組），其中男62例，女31例；年齡41～85歲，平均（69.4±9.0）歲；急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）35例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）34例，不穩定型心絞痛（UA）24例；高血壓41例，糖尿病9例，心房顫動8例，其他35例。另選擇同期入院，且排除冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、心力衰竭（心衰），心電圖、心肌損傷標志物正常的29例患者作為對照組，其中男17例，女12例；年齡22～78歲，平均（64.2±14.0）歲；高血壓18例，糖尿病6例，心房顫動2例，其他3例。兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、心房顫動分布情況比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表 1。
表1
各組患者一般資料比較
1.2 納入與排除標準
AMI診斷標準[3]：心肌損傷標志物高于正常標準上限≥1次，且伴有以下心肌缺血證據中的1項：①心肌缺血的癥狀（胸痛、胸悶）；②心電圖提示有心肌缺血的變化（新發ST-T改變或新發的左束支傳導阻滯）；③心電圖提示有病理性Q波出現；④影像學檢查提示新的存活心肌的丟失或新發的區域室壁運動異常。STEMI診斷標準[4-5]：①心電圖滿足2個連續相鄰的導聯J點抬高≥0.1 mV（V2～V3除外）；②≥40歲男性的心電圖V2～V3≥0.2 mV，＜40歲男性的心電圖V2～V3≥0.25 mV，女性的心電圖V2～V3≥0.15 mV。UA診斷標準[6-8]：①心肌缺血的癥狀（胸痛、胸悶），癥狀具體表現為：休息或者靜息狀態下發生的缺血癥狀；近2個月內初次發作的缺血癥狀；原來心肌缺血癥狀較穩定，近期出現惡化。②心肌損傷標志物正常范圍。
排除標準：腎功能不全（肌酐＞177μmol/L）、風濕性疾病、肝功能不全（谷丙轉氨酶＞120 U/L）、貧血、主動脈夾層、心包炎、感染性心內膜炎、心臟瓣膜疾病、心肌病、血液系統疾病、腫瘤患者。
1.3 標本及資料的獲取
收集入院后24 h內所有研究對象的外周靜脈血標本，在我院檢驗科中心實驗室檢測游離脂肪酸、肌酐、心肌酶，嚴格按照試劑盒的操作說明書進行操作。完善患者入院時的心率、血壓、肺部啰音范圍、心電圖、游離脂肪酸、心肌酶、肌酐等相關資料。
1.4 評價指標
1.4.1 Grace風險評分
UA、NSTEMI患者的風險采取Grace風險評分計算，按預先設計的分組統計年齡、心率、肌酐、心衰程度、收縮壓、心肌酶有無升高、入院時心搏有無驟停、心電圖ST有無偏離基線水平共8項指標，根據Grace風險評分系統計算患者院內死亡風險評分，低危：≤108分，中危：109～139分，高危：≥140分。
1.4.2 Killip分級
STEMI患者采用Killip分級，根據其入院后肺部啰音范圍、有無休克，可分為4級，分級越高，病死率越高。Ⅰ級：無心衰征象；Ⅱ級：輕至中度心衰，肺部啰音出現范圍小于兩肺野的50%，可出現第三心音奔馬律，有肺淤血的X線表現；Ⅲ級：重度心衰，出現急性肺水腫，肺部啰音出現范圍大于兩肺的50%；Ⅳ級：出現心源性休克。
1.5 統計學方法
采用SPSS 16.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，如方差齊性，則兩兩比較采用LSD檢驗；如方差不齊則采用Games-Howell檢驗。計數資料組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 游離脂肪酸比較
ACS組和對照組游離脂肪酸分別為（1.08±0.41）、（0.51±0.15）mmol/L，差異有統計學意義（P < 0.05）；ACS組中STEMI、NSTEMI、UA患者的游離脂肪酸分別為（1.32±0.38）、（1.12±0.35）、（0.67±0.10）mmol/L，STEMI、NSTEMI患者的游離脂肪酸高于UA患者，差異有統計學意義（P < 0.05）；STEMI、NSTEMI患者間游離脂肪酸比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
2.2 Grace風險評分比較
NSTEMI、UA患者共58例采用Grace風險評分，其中Grace評分≥140分30例，游離脂肪酸為（1.12±0.37）mmol/L；Grace評分＜140分28例，游離脂肪酸為（0.73±0.17）mmol/L，二者比較差異有統計學意義（P < 0.05）。
2.3 Killip分級比較
35例STEMI患者采用Killip分級，其中KillipⅠ～Ⅱ級16例，游離脂肪酸為（1.17±0.37）mmol/L；KillipⅢ～Ⅳ級19例，游離脂肪酸為（1.45±0.35）mmol/L，二者比較差異有統計學意義（P < 0.05）。
3 討論
本研究結果顯示，ACS發生時，游離脂肪酸升高，其中AMI患者游離脂肪酸升高更明顯，STEMI、NSTEMI患者間游離脂肪酸比較差異無統計學意義（P > 0.05）；UA患者的游離脂肪酸也明顯升高，但升高程度不及AMI患者，同時游離脂肪酸的升高還與ACS缺血的嚴重程度相關。由于游離脂肪酸是心肌的主要能源物質之一，在心肌發生急性缺血壞死時，其升高具有非常重要的臨床意義。
過多的游離脂肪酸可引起血管內皮功能的異常[9]，容易形成血栓，導致或加重心肌梗死。本研究結果顯示，STEMI患者KillipⅢ級及以上與KillipⅢ級以下比較，游離脂肪酸明顯升高，提示游離脂肪酸升高與STEMI的嚴重程度相關。因此，游離脂肪酸升高可作為疾病嚴重程度或者危險分層的一個指標。另外，在NSTEMI、UA患者中，我們采取了Grace風險評分計算缺血風險，Grace風險評分≥140分者的缺血死亡風險明顯增加；我們的研究還顯示Grace風險評分140分者比Grace風險評分＜140分者的游離脂肪酸明顯升高，提示游離脂肪酸升高可預測NSTEMI、UA患者的缺血死亡風險，游離脂肪酸越高，缺血死亡風險越大[10]。AMI發生后，可能出現嚴重心律失常、猝死、急性左心衰等嚴重并發癥，研究顯示，游離脂肪酸升高可能與心律失常、猝死、缺血加重等相關[11]。Pilz等[12]對懷疑ACS的患者行冠狀動脈造影后進行評估，主要研究總病死率、心血管疾病病死率與游離脂肪酸的關系，發現在矯正了一些傳統的危險因素如心功能、肌酐、腦鈉肽、C反應蛋白等后，游離脂肪酸升高與猝死獨立相關。本研究發現，AMI患者Killip分級越高，游離脂肪酸越高, 說明游離脂肪酸高低與心功能不全的發生及嚴重程度也有一定關系，其原因可能與游離脂肪酸增加心肌氧的消耗，對心肌細胞膜的直接毒性作用，離子泵、線粒體功能的喪失等有關[11]，過高的游離脂肪酸還可能導致胰島素抵抗、胰島β細胞功受損[13-14]，葡萄糖利用代謝障礙，使心肌能量代謝更加嚴重。已有研究報道，游離脂肪酸升高使脂質代謝紊亂加重，同時可促發血管壁內皮細胞凋亡，減弱血管內皮細胞依賴性血管擴張，導致內皮細胞結構與功能受損，脂質容易滲透至內膜下[15]，導致抗凝血因子表達減少，促凝血因子增多或活性增強，可促進動脈粥樣硬化的發生發展形成[16]。另外，游離脂肪酸升高可導致脂質在心肌細胞內沉積，破壞心肌細胞結構與功能，導致心肌細胞凋亡[17]。
游離脂肪酸升高的原因根據目前的研究有不同的解釋。一種可能的原因是，在患者發生ACS時，機體處于應激狀態，活化交感神經系統、腎上腺髓質系統，分泌的兒茶酚類物質可刺激脂肪酶活化，進而導致三酰甘油水解，釋放脂肪酸進入血液循環[18]。另外，心肌發生缺血壞死時，心肌細胞能量代謝和脂肪酸氧化受阻，可能導致脂肪酸增多。
ACS的發生與冠狀動脈斑塊的不穩定、破裂，凝血因子激活，血栓形成有關系。本研究中，由于ACS患者與對照組之間游離脂肪酸水平存在差異，且缺血越嚴重，游離脂肪酸越高。游離脂肪酸升高則說明可能有更加嚴重的缺血心肌代謝障礙及功能障礙，最終可能導致患者死亡或發生惡性心律失常以及心源性休克等。有研究顯示，游離脂肪酸升高可能參與了動脈粥樣斑塊的氧化應激與炎癥反應[19-20]，但游離脂肪酸升高是否參與了冠狀動脈斑塊的不穩定以及作用大小，還需要進一步的基礎研究證實。
綜上所述，在ACS發生時，游離脂肪酸會升高，游離脂肪酸升高與ACS發生缺血的風險及嚴重程度明顯相關，其有可能作為預測缺血風險的一個有意義的指標。同時，從另一個角度說明，干預游離脂肪酸的代謝，減少其生成，有可能改善患者缺血及病情嚴重程度，但還需要進一步的臨床及基礎研究證實。
