引用本文： 付丹. 急性胰腺炎伴肝功能異常的危險因素分析. 華西醫學, 2016, 31(8): 1329-1333. doi: 10.7507/1002-0179.201600365 復制
急性胰腺炎（AP）是臨床常見的危急重癥，發病率逐年升高，病死率仍居高不下。AP引起體內細胞因子及炎性因子釋放導致多器官的異常病理生理改變和器官功能衰竭，肝臟是AP常累及的器官，可引起肝功能異常[1]，肝損害可加重AP病情，增加其病死率。早期評估AP患者并發肝功能不全甚至肝功能衰竭的危險因素，對采取相應措施、挽救患者生命具有重要意義。本研究通過對2012年－2014年成都市第六人民醫院收治AP患者的臨床資料進行對比分析，以探討AP發生肝功能異常的相關危險因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2012年6月－2014年12月成都市第六人民醫院收治的AP患者為研究對象。納入標準：①住院資料齊全，實驗室檢查必須包括血常規、肝功能、血尿淀粉酶及脂肪酶、出凝血時間。②符合2012年制定的AP診斷標準：參照中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》[2]。臨床上符合以下3項特征中的2項，即可診斷為AP：A.與AP符合的腹痛（急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；B.血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；C.增強CT/MRI或腹部超聲呈AP影像學改變[2]。AP嚴重程度分級按照2012年診斷標準判定[2]。排除標準：①有肝臟或腎臟慢性疾病、嚴重的心肺功能疾患的基礎疾病；②住院資料不全；③住院期間出院或轉院導致不能追蹤治療情況者。
1.2 方法
1.2.1 分組方法
根據納入研究的AP患者的肝功能情況分為：肝功能基本正常或輕度異常組（A組）、肝功能中度異常組（B組）、肝衰竭組（C組）。入組標準：A組：肝功能正常或谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉移酶（GGT）、血清總膽紅素中一項升高不超過正常上限3倍。B組：ALT、AST、ALP和GGT中一項升高大于正常上限3倍，或總膽紅素升高超過正常上限3倍但未超過10倍。C組：總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。
肝衰竭診斷標準：參照2012年版的肝衰竭診治指南，總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L視為肝功能衰竭[3]。肝功能評價指標：肝臟酶學指標包括ALT、AST、ALP和GGT以及膽紅素指標包括總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素。參考值范圍：ALT：9～50 U/L；AST：15～40 U/L；ALP：45～125 U/L；GGT：10～60 U/L；總膽紅素：3.4～20.5μmol/L；直接膽紅素：0～6.8μmol/L；間接膽紅素：1.4～13.7μmol/L。
1.2.2 研究方法
收集AP患者住院的臨床資料，包括病因（膽源性、酒精性、高三酰甘油血癥性、其他）、年齡、性別、腹部增強CT檢查結果[按照改良CT嚴重指數（MCTSI）]、實驗室檢查結果（包括血常規、血淀粉酶、血糖、血脂、肝功能、凝血酶原時間、腎功能），進行Ranson評分和AP嚴重程度的床邊指數（BISAP）評分。
Ranson評分系統包括11項指標，入院時5項和48 h 6項指標，按照病因為膽源性和酒精性不同評分，非膽源性亦非酒精性或2種病因并存者采用酒精性病因評分標準[4]。
BISAP評分是新型用于評估AP的評分體系，包括患者入院24 h內的尿素氮水平、受損精神狀態、全身炎癥反應綜合征、年齡、胸腔積液5項內容。主要包括尿素氮＞25 mg/dL（11.67 mmol/L）；意識障礙（格拉斯哥昏迷量表評分＜15分）；全身炎癥反應綜合征；年齡＞60歲；影像學檢查顯示存在胸膜滲出。以上5項，24 h內出現1項記1分，BISAP評分范圍為0～5分[5]。設定Ranson評分和BISAP的截斷值為3分[6]。
MCTSI評分系統：胰腺炎性反應分級：正常胰腺（0分），胰腺和（或）胰周炎性改變（2分），單發或多個積液區或胰周脂肪壞死（4分）；胰腺壞死分級：無胰腺壞死（0分），壞死范圍＜30%（2分），壞死范圍＞30%（4分）；胰腺外并發癥，包括胸腔積液、腹水、血管或胃腸道等（2分）。評分≥4分可診斷為中重度AP（MSAP）或重度AP（SAP）；評分＜4分輕度AP（MAP）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0統計學軟件進行分析處理。計量數據采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析；計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料相關性分析采用Spearman相關。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共納入117例AP患者，其中男75例，女42例；年齡28～71歲，平均（53.21±1.35）歲；共有73例肝功能異常。按照分組標準，A組64例，其中男39例，女25例，平均年齡（54.32±2.08）歲；B組37例，男22例，女15例，平均年齡（52.94±3.05）歲；C組16例，男14例，女2例，平均年齡（53.46±2.78）歲。3組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
所有納入研究的患者中，MAP 73例，MSAP 28例，SAP 16例，其中A、B、C組各有MAP 46、23、4例，MSAP分別有12、9、7例，SAP分別有6、5、5例。肝衰竭標準C組中SAP和MSAP共12例，占全部肝衰竭的75.0%；而MAP僅為25.0%。3組患者AP嚴重程度差異有統計學意義（χ2=12.184，P=0.002），且肝功能異常程度與AP嚴重程度呈正相關rs =0.274，P=0.003）。見表 1。
表1
各組AP嚴重程度比較[例（%）]
膽源性AP有52例，酒精性AP 39例，高三酰甘油血癥性AP 19例，其他AP 7例。3組患者病因構成比較，差異無統計學意義（χ2=5.470，P=0.472）。見表 2。
表2
各組AP病因比較[例（%）]
2.2 評分系統比較
A、B、C組Ranson評分≥3分者分別為19、18、12例，BISAP評分≥3分者分別為16、16、13例，而MCTSI≥4分者分別為18、14、12例。各評分系統3組間比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表 3。
表3
各組患者Ranson、BISAP、MCTSI評分比較[例（%）]
2.3 實驗室檢查指標異常情況
3組患者血清淀粉酶、白細胞計數、血紅蛋白、血糖、凝血酶原時間、血肌酐、血尿素氮、總膽固醇、三酰甘油指標異常率組間差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表 4。
表4
各組患者實驗室指標異常情況[例（%）]
3 討論
AP是消化系統常見的急重癥，易引起全身炎癥反應、多器官功能衰竭，20%～30%發展為SAP，其病程兇險，臨床發展迅速，病死率高；而并發多個器官功能衰竭是其病死率較高的主要原因。常見的器官功能衰竭有：呼吸衰竭，主要包括急性呼吸窘迫綜合征；循環衰竭，主要包括心動過速、低血壓或休克；腎功能衰竭，主要包括少尿、無尿和血清肌酐升高[7]。肝臟毗鄰胰腺，胰腺血液回流至門靜脈，經過肝臟的代謝和處理后進入血循環，AP時胰腺局部所產生的細胞因子和其他炎癥介質進入肝臟，而肝臟的庫普弗細胞是體內最大的固定巨噬細胞群，因此，肝臟是AP時常累及的胰外器官之一[8]。AP導致肝功能受損的機制包括：①誘發AP的因素同時損傷肝臟；②胰腺水腫對膽道有堵塞作用，損傷肝細胞；③AP釋放的炎性因子對肝細胞有損害作用[9]。He等[10]發現誘發大鼠AP后6～12 h就可出現急性肝功能受損，表現為血清轉氨酶和膽紅素增高；電子顯微鏡下肝細胞發生變化，而此時大鼠的肺臟和腎臟尚未出現改變，因此認為水腫性AP最早發生改變的胰腺外器官是肝臟。李海燕等[11]觀察到實驗性AP肝組織的病理形態學變化為部分血竇擴張，血液淤滯，大量血小板附著在內皮細胞表面，腫脹變形，形成微血栓；同時可見部分肝細胞線粒體腫脹，核發生邊集。AP引起的肝功能異常臨床發生率接近100%[12]。SAP易并發肝衰竭，不僅使SAP患者預后不佳，且增加SAP的病死率。
在納入本組117例AP患者中，發生肝功能異常者為73例，發生率為62.39%。任文濤等[13]報道AP合并肝損害的發生率為53%。研究中AP患者的性別和年齡對肝功能損害程度無影響與高崎[14]的報道一致。有研究發現56%的AP患者出現肝功能損害，MAP和SAP之間差異有統計學意義[15]。本研究結果與以上研究有一定差異，可能與肝功能衡量指標不同有關，也可能選用AP的診斷標準有關。在本研究中發現達到肝衰竭標準的患者中SAP和MSAP占全部肝衰竭的75.0%，而MAP僅為25.0%，與趙玲[16]研究結果類似。國內其他的研究大都支持AP肝損害的程度與病情嚴重性呈正相關[17-21]。但也有研究認為AP合并肝功能損害中肝酶上升與AP輕重無關[22]。本研究同時比較了AP病因對肝功能異常的影響，發現膽源性AP、酒精性AP、高三酰甘油血癥性AP易發生肝功能異常，與多數研究結果類似[23-25]。
在本研究中同時采用評分系統（Ranson評分、BISAP、MCTSI）比較了AP嚴重程度與肝功能的關系，發現Ranson、BISAP、MCTSI與預測AP患者發生肝功能異常的風險有明顯的相關性。BISAP評分體系在美國大規模的AP病例研究中得到推廣和驗證，被認為是一種能夠預測AP嚴重程度及住院患者風險病死率的簡便、精確的評分系統[26-27]。有研究報道BISAP評分系統與急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分系統、Ranson評分系統以及CTSI評分系統在評估SAP的正確率差異均無統計學意義，認為BISAP評分系統作為一種新型的、簡便的評分體系可推廣應用于SAP的評估[28]。也有研究報道了對全身并發癥、器官衰竭及死亡的判斷中BISAP評分的最佳約登指數最大[29]。目前尚無BISAP評分系統用于評估AP發生肝功能損害的研究報道，BISAP在24 h內即可較為準確預測AP是否發展為SAP的評分系統，是否可用于預測AP發生肝功能損害的風險，還有待進一步研究。
本研究發現3組患者血淀粉酶、凝血酶原時間、白細胞計數、血肌酐、三酰甘油、總膽固醇、血紅蛋白、血尿素氮指標異常率組間差異均無統計學意義（P > 0.05）。有研究報道肝衰竭組患者在血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、三酰甘油、總膽紅素、凝血酶原時間、白細胞計數、血肌酐、APACHEⅡ評分、低氧血癥發生率、白蛋白水平的差異在兩組間差異有統計學意義；總膽固醇、血小板、血紅蛋白、血尿素氮、電解質在兩組間差異均無統計學意義[14]。AP的肝功能損害主要表現為ALT或AST升高或同時伴有總膽紅素升高，入院時患者的血、尿淀粉酶明顯升高、白細胞計數以及血糖增高者，AP肝功能可能受損[30]。
綜上所述，AP并發肝功能損害甚至肝功能衰竭是由多種因素造成的，AP并發肝功能損害者血淀粉酶、凝血酶原時間、白細胞計數、血肌酐、三酰甘油、BISAP評分以及MCTSI的變化是否可作為判斷AP并發肝功能損害輔助指標，還有待進一步研究。AP所致肝損害在初期通常較為輕微，但容易發展為肝衰竭。因此，正確評估相關危險因素，加強監護注意觀察病情，并加以保肝預防，有助于防止肝功能嚴重受損甚至衰竭，對于延長AP患者生命，降低病死率具有重要意義。
急性胰腺炎（AP）是臨床常見的危急重癥，發病率逐年升高，病死率仍居高不下。AP引起體內細胞因子及炎性因子釋放導致多器官的異常病理生理改變和器官功能衰竭，肝臟是AP常累及的器官，可引起肝功能異常[1]，肝損害可加重AP病情，增加其病死率。早期評估AP患者并發肝功能不全甚至肝功能衰竭的危險因素，對采取相應措施、挽救患者生命具有重要意義。本研究通過對2012年－2014年成都市第六人民醫院收治AP患者的臨床資料進行對比分析，以探討AP發生肝功能異常的相關危險因素。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2012年6月－2014年12月成都市第六人民醫院收治的AP患者為研究對象。納入標準：①住院資料齊全，實驗室檢查必須包括血常規、肝功能、血尿淀粉酶及脂肪酶、出凝血時間。②符合2012年制定的AP診斷標準：參照中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組制定的《中國急性胰腺炎診治指南》[2]。臨床上符合以下3項特征中的2項，即可診斷為AP：A.與AP符合的腹痛（急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；B.血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；C.增強CT/MRI或腹部超聲呈AP影像學改變[2]。AP嚴重程度分級按照2012年診斷標準判定[2]。排除標準：①有肝臟或腎臟慢性疾病、嚴重的心肺功能疾患的基礎疾病；②住院資料不全；③住院期間出院或轉院導致不能追蹤治療情況者。
1.2 方法
1.2.1 分組方法
根據納入研究的AP患者的肝功能情況分為：肝功能基本正常或輕度異常組（A組）、肝功能中度異常組（B組）、肝衰竭組（C組）。入組標準：A組：肝功能正常或谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和谷氨酰轉移酶（GGT）、血清總膽紅素中一項升高不超過正常上限3倍。B組：ALT、AST、ALP和GGT中一項升高大于正常上限3倍，或總膽紅素升高超過正常上限3倍但未超過10倍。C組：總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。
肝衰竭診斷標準：參照2012年版的肝衰竭診治指南，總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L視為肝功能衰竭[3]。肝功能評價指標：肝臟酶學指標包括ALT、AST、ALP和GGT以及膽紅素指標包括總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素。參考值范圍：ALT：9～50 U/L；AST：15～40 U/L；ALP：45～125 U/L；GGT：10～60 U/L；總膽紅素：3.4～20.5μmol/L；直接膽紅素：0～6.8μmol/L；間接膽紅素：1.4～13.7μmol/L。
1.2.2 研究方法
收集AP患者住院的臨床資料，包括病因（膽源性、酒精性、高三酰甘油血癥性、其他）、年齡、性別、腹部增強CT檢查結果[按照改良CT嚴重指數（MCTSI）]、實驗室檢查結果（包括血常規、血淀粉酶、血糖、血脂、肝功能、凝血酶原時間、腎功能），進行Ranson評分和AP嚴重程度的床邊指數（BISAP）評分。
Ranson評分系統包括11項指標，入院時5項和48 h 6項指標，按照病因為膽源性和酒精性不同評分，非膽源性亦非酒精性或2種病因并存者采用酒精性病因評分標準[4]。
BISAP評分是新型用于評估AP的評分體系，包括患者入院24 h內的尿素氮水平、受損精神狀態、全身炎癥反應綜合征、年齡、胸腔積液5項內容。主要包括尿素氮＞25 mg/dL（11.67 mmol/L）；意識障礙（格拉斯哥昏迷量表評分＜15分）；全身炎癥反應綜合征；年齡＞60歲；影像學檢查顯示存在胸膜滲出。以上5項，24 h內出現1項記1分，BISAP評分范圍為0～5分[5]。設定Ranson評分和BISAP的截斷值為3分[6]。
MCTSI評分系統：胰腺炎性反應分級：正常胰腺（0分），胰腺和（或）胰周炎性改變（2分），單發或多個積液區或胰周脂肪壞死（4分）；胰腺壞死分級：無胰腺壞死（0分），壞死范圍＜30%（2分），壞死范圍＞30%（4分）；胰腺外并發癥，包括胸腔積液、腹水、血管或胃腸道等（2分）。評分≥4分可診斷為中重度AP（MSAP）或重度AP（SAP）；評分＜4分輕度AP（MAP）。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0統計學軟件進行分析處理。計量數據采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析；計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料相關性分析采用Spearman相關。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共納入117例AP患者，其中男75例，女42例；年齡28～71歲，平均（53.21±1.35）歲；共有73例肝功能異常。按照分組標準，A組64例，其中男39例，女25例，平均年齡（54.32±2.08）歲；B組37例，男22例，女15例，平均年齡（52.94±3.05）歲；C組16例，男14例，女2例，平均年齡（53.46±2.78）歲。3組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
所有納入研究的患者中，MAP 73例，MSAP 28例，SAP 16例，其中A、B、C組各有MAP 46、23、4例，MSAP分別有12、9、7例，SAP分別有6、5、5例。肝衰竭標準C組中SAP和MSAP共12例，占全部肝衰竭的75.0%；而MAP僅為25.0%。3組患者AP嚴重程度差異有統計學意義（χ2=12.184，P=0.002），且肝功能異常程度與AP嚴重程度呈正相關rs =0.274，P=0.003）。見表 1。
表1
各組AP嚴重程度比較[例（%）]
膽源性AP有52例，酒精性AP 39例，高三酰甘油血癥性AP 19例，其他AP 7例。3組患者病因構成比較，差異無統計學意義（χ2=5.470，P=0.472）。見表 2。
表2
各組AP病因比較[例（%）]
2.2 評分系統比較
A、B、C組Ranson評分≥3分者分別為19、18、12例，BISAP評分≥3分者分別為16、16、13例，而MCTSI≥4分者分別為18、14、12例。各評分系統3組間比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表 3。
表3
各組患者Ranson、BISAP、MCTSI評分比較[例（%）]
2.3 實驗室檢查指標異常情況
3組患者血清淀粉酶、白細胞計數、血紅蛋白、血糖、凝血酶原時間、血肌酐、血尿素氮、總膽固醇、三酰甘油指標異常率組間差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表 4。
表4
各組患者實驗室指標異常情況[例（%）]
3 討論
AP是消化系統常見的急重癥，易引起全身炎癥反應、多器官功能衰竭，20%～30%發展為SAP，其病程兇險，臨床發展迅速，病死率高；而并發多個器官功能衰竭是其病死率較高的主要原因。常見的器官功能衰竭有：呼吸衰竭，主要包括急性呼吸窘迫綜合征；循環衰竭，主要包括心動過速、低血壓或休克；腎功能衰竭，主要包括少尿、無尿和血清肌酐升高[7]。肝臟毗鄰胰腺，胰腺血液回流至門靜脈，經過肝臟的代謝和處理后進入血循環，AP時胰腺局部所產生的細胞因子和其他炎癥介質進入肝臟，而肝臟的庫普弗細胞是體內最大的固定巨噬細胞群，因此，肝臟是AP時常累及的胰外器官之一[8]。AP導致肝功能受損的機制包括：①誘發AP的因素同時損傷肝臟；②胰腺水腫對膽道有堵塞作用，損傷肝細胞；③AP釋放的炎性因子對肝細胞有損害作用[9]。He等[10]發現誘發大鼠AP后6～12 h就可出現急性肝功能受損，表現為血清轉氨酶和膽紅素增高；電子顯微鏡下肝細胞發生變化，而此時大鼠的肺臟和腎臟尚未出現改變，因此認為水腫性AP最早發生改變的胰腺外器官是肝臟。李海燕等[11]觀察到實驗性AP肝組織的病理形態學變化為部分血竇擴張，血液淤滯，大量血小板附著在內皮細胞表面，腫脹變形，形成微血栓；同時可見部分肝細胞線粒體腫脹，核發生邊集。AP引起的肝功能異常臨床發生率接近100%[12]。SAP易并發肝衰竭，不僅使SAP患者預后不佳，且增加SAP的病死率。
在納入本組117例AP患者中，發生肝功能異常者為73例，發生率為62.39%。任文濤等[13]報道AP合并肝損害的發生率為53%。研究中AP患者的性別和年齡對肝功能損害程度無影響與高崎[14]的報道一致。有研究發現56%的AP患者出現肝功能損害，MAP和SAP之間差異有統計學意義[15]。本研究結果與以上研究有一定差異，可能與肝功能衡量指標不同有關，也可能選用AP的診斷標準有關。在本研究中發現達到肝衰竭標準的患者中SAP和MSAP占全部肝衰竭的75.0%，而MAP僅為25.0%，與趙玲[16]研究結果類似。國內其他的研究大都支持AP肝損害的程度與病情嚴重性呈正相關[17-21]。但也有研究認為AP合并肝功能損害中肝酶上升與AP輕重無關[22]。本研究同時比較了AP病因對肝功能異常的影響，發現膽源性AP、酒精性AP、高三酰甘油血癥性AP易發生肝功能異常，與多數研究結果類似[23-25]。
在本研究中同時采用評分系統（Ranson評分、BISAP、MCTSI）比較了AP嚴重程度與肝功能的關系，發現Ranson、BISAP、MCTSI與預測AP患者發生肝功能異常的風險有明顯的相關性。BISAP評分體系在美國大規模的AP病例研究中得到推廣和驗證，被認為是一種能夠預測AP嚴重程度及住院患者風險病死率的簡便、精確的評分系統[26-27]。有研究報道BISAP評分系統與急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分系統、Ranson評分系統以及CTSI評分系統在評估SAP的正確率差異均無統計學意義，認為BISAP評分系統作為一種新型的、簡便的評分體系可推廣應用于SAP的評估[28]。也有研究報道了對全身并發癥、器官衰竭及死亡的判斷中BISAP評分的最佳約登指數最大[29]。目前尚無BISAP評分系統用于評估AP發生肝功能損害的研究報道，BISAP在24 h內即可較為準確預測AP是否發展為SAP的評分系統，是否可用于預測AP發生肝功能損害的風險，還有待進一步研究。
本研究發現3組患者血淀粉酶、凝血酶原時間、白細胞計數、血肌酐、三酰甘油、總膽固醇、血紅蛋白、血尿素氮指標異常率組間差異均無統計學意義（P > 0.05）。有研究報道肝衰竭組患者在血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、三酰甘油、總膽紅素、凝血酶原時間、白細胞計數、血肌酐、APACHEⅡ評分、低氧血癥發生率、白蛋白水平的差異在兩組間差異有統計學意義；總膽固醇、血小板、血紅蛋白、血尿素氮、電解質在兩組間差異均無統計學意義[14]。AP的肝功能損害主要表現為ALT或AST升高或同時伴有總膽紅素升高，入院時患者的血、尿淀粉酶明顯升高、白細胞計數以及血糖增高者，AP肝功能可能受損[30]。
綜上所述，AP并發肝功能損害甚至肝功能衰竭是由多種因素造成的，AP并發肝功能損害者血淀粉酶、凝血酶原時間、白細胞計數、血肌酐、三酰甘油、BISAP評分以及MCTSI的變化是否可作為判斷AP并發肝功能損害輔助指標，還有待進一步研究。AP所致肝損害在初期通常較為輕微，但容易發展為肝衰竭。因此，正確評估相關危險因素，加強監護注意觀察病情，并加以保肝預防，有助于防止肝功能嚴重受損甚至衰竭，對于延長AP患者生命，降低病死率具有重要意義。
