引用本文： 聶曉冬, 胡西南, 李思夢. 高通量血液透析治療糖尿病腎病的臨床療效及對患者胰島素抵抗的影響. 華西醫學, 2016, 31(8): 1325-1328. doi: 10.7507/1002-0179.201600364 復制
糖尿病腎病（DN）為糖尿病主要合并癥，近年來其發病率不斷上升。該病對患者生命健康造成嚴重影響，如未進行良好及時治療，極易引發腎衰竭以及尿毒癥等，逐漸成為我國腎臟疾病發展至終末期的第二大病因[1]。微炎癥狀態和血脂異常在維持性血液透析（MHD）患者中比較常見，DN患者多伴有胰島素抵抗（IR），機體內炎性因子蓄積與IR的關系近年成為研究的熱點[2]。對于DN患者治療，傳統采用低通量形式血液透析（LFHD），雖然能夠取得一定臨床療效，但是對于患者體內大分子毒素清除效果以及微炎癥改善效果不夠理想。有學者提出通過高通量形式血液透析（HFHD）治療DN，能夠有效清除患者體內炎癥介質和大分子毒素，并可有效緩解IR情況，值得臨床推薦應用[3-4]。本文希望通過研究HFHD治療DN的臨床療效及對患者IR的影響，得出相關的結論。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院2013年1月－2014年1月期間收治的符合納入標準的DN患者共計96例作為研究對象。其中，男50例，女46例；年齡31～78歲，平均（54.6±6.4）歲；病程2～10年，平均（4.5±1.7）年。納入標準[5]：①所有患者均符合DN診斷標準，經腎活體組織檢查病理學確診為DN；②糖尿病類型均為2型；③患者伴有蛋白尿以及腎功能衰竭癥狀，且臨床檢測血肌酐（SCr）水平＞500μmol/L。排除標準[6]：①患有心腦方面嚴重疾病；②患有自體免疫性疾病或者存在精神方面障礙；③身體其他部位存在感染或者不配合研究者。
以數字法隨機分成觀察組和對照組，每組48例。其中觀察組男26例，女22例；年齡32～78歲，平均（54.9±6.7）歲；病程3～10年，平均（4.8±1.9）年。對照組男24例，女24例；年齡31～77歲，平均（54.2±6.1）歲；病程2～9年，平均（4.2±1.4）年。兩組在性別、年齡以及病程等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已經獲得我院倫理委員會審核及批準，允許實施。
1.2 方法
1.2.1 研究方法
兩組患者入院后，均接受DN基礎性治療。具體包括通過皮下注射精蛋白鋅重組人胰島素（商品名：優泌林）方式控制血糖，以及控制血壓及改善微循環等相關內科治療。其中對照組給予LFHD。具體步驟為：對照組采用LFHD，選用日本東麗公司生產的B1-1.6H型號透析器[尿素轉運系數為187 mL/min，超濾系數為14 mL/（h·mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），有效面積為1.6 m2]；觀察組給予HFHD，選擇日本東麗公司生產的TS-1.6SL型號高通量透析器[尿素轉運系數為195 mL/min，超濾系數為49 mL/（h·mm Hg），有效面積為1.6 m2]。兩組患者均選擇動靜脈內瘺方式建立血管通路，且均應用日本東麗公司生產的型號為TR-8000透析機完成透析治療，其血流量設定為250～300 mL/min，透析液選擇碳酸氫鹽型透析液，且透析液流量設定為500 mL/min，4 h/次，3次/周。需注意單次透析超濾量不超過患者體質量總數5%，且殘余尿量在400 mL以下。
1.2.2 觀察指標
分別于治療前及治療后半年時，采集兩組患者臨床腎功能以及炎性指標、脂代謝相關指標情況、糖代謝相關指標水平，計算出IR指數（HOMA-IR），并進行比較。其中腎功能以及炎性指標包括尿素清除指數（Kt/V）、SCr、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。脂代謝相關指標包括三酰甘油（TG）及總膽固醇（TC）。糖代謝相關指標包括空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）。
1.2.3 檢測方法
標本采集時間為血液透析結束前10 min內，抽取靜脈血，并進行血清分離，至于?20℃以待檢測。通過全自動生物化學儀對SCr、TG、TC以及FPG和HbA1c進行檢測；通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）測定IL-6及TNF-α；選取速率散射比濁方法測定CRP；選擇放射免疫法測定FINS。HOMA-IR計算方法：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者治療前后臨床腎功能以及炎性指標對比
治療前，兩組患者在Kt/V、SCr、CRP、IL-6及TNF-α比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組CRP、IL-6及TNF-α與對照組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05），Kt/V和SCr則無統計學意義（P > 0.05）。觀察組治療后，SCr、CRP、IL-6及TNF-α與治療前比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）；但Kt/V與治療前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。對照組治療后，SCr與治療前比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）；但Kt/V、CRP、IL-6及TNF-α與治療前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
兩組患者治療前后臨床腎功能以及炎性指標情況對比（n=48，2.2 兩組患者治療前后臨床脂代謝相關指標對比
治療前，兩組TG、TC水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組TG、TC水平與對照組比較差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察組TG及TC水平均低于治療前（P < 0.05）；對照組TG與治療前比較差異無統計學意義（P > 0.05），TC水平低于治療前（P < 0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后臨床脂代謝、HOMA-IR以及糖代謝相關指標情況對比（n=48，2.3 兩組患者治療前后HOMA-IR以及糖代謝相關指標對比
治療前，兩組HOMA-IR、FPG、HbA1c、FINS比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組患者HOMA-IR及FINS水平均低于治療前（P < 0.05），與對照組治療后相比也有明顯差異（P < 0.05）。而對照組治療前后指標均無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
3 討論
DN患者極易發生心腦血管類疾病，主要原因為其多伴有IR，且機體多處于微炎癥狀態。其中IR是指胰島素在促進糖攝取以及利用方面效率降低，使機體發生代償性過量分泌胰島素，造成高胰島素血癥，進而保持機體血糖穩定[7]。當患者處于IR狀態時，其肝臟會加大對TG合成以及分泌量，并降低清除量，造成TG血液含量上升，加速腎小球硬化。且胰島素關于擴張血管方面介導作用降低，使腎小球內小動脈高度收縮并擴大血流量，進而造成腎小球長期保持高灌注狀態[8]。同時胰島素選擇性促進腎小球內濾過膜通透功能表達，導致腎小球出現高濾過狀態，胰島素還降低腎小管對白蛋白等重吸收，增大尿內蛋白排出量[9]。此外，IL-6會降低胰島素感應器對于胰島素的敏感度，促進IR發生。IL-6會受到機體血糖水平干擾，當血糖升高后，會導致胰島細胞大量分泌IL-6，刺激并激活機體內殺傷型T淋巴細胞，使其協同細胞因子以及效應因子等造成細胞毒作用，進一步加重胰島β細胞受到損傷[10]。而IR還會促進肝臟合成CRP，當DN患者伴有IR癥狀時，其體內由IL-6以及CRP等各炎性因子所介導的炎性反應會對患者血管內皮造成損傷，并促使動脈粥樣硬化發生，參與及加速心腦血管類疾病產生及發展[11]。因此，改善IR在DN治療中占有十分重要地位。臨床多采用LFHD治療DN，而關于HFHD對DN患者IR影響的研究報道并不多。
本研究發現，采用HFHD治療DN，CRP、IL-6及TNF-α均顯著低于治療前及采用LFDF治療后，表明HFHD可有效清除患者機體內中、大分子型炎性介質，對于改善微炎癥狀況有明顯效果；同時觀察組TG、TC、FINS水平及HOMA-IR均顯著低于治療前以及對照組治療后，表明HFHD治療DN較LFHD在改善脂、糖代謝異常有明顯的優勢。HFHD通過改善微炎癥狀態和患者IR狀況取得顯著的臨床療效，可能是因為：①LFHD由于透析器膜孔徑較小只能夠對相對分子質量＜500的分子毒素進行清除，如肌酐等，但是對于例如CRP及IL-6等相對分子質量較大的炎性介質清除有限，HEMO試驗和ADMEX研究均發現不只小分子水溶性毒素對患者的預后發揮作用[12]。②HFHD高通量濾器擁有較大的透析膜孔徑、超濾系數相對更大、吸附功能更完善，能有效避免低通量透析關于清除毒素不全面等弊端，通過彌散、對流、吸附3種方式清除溶質，其高通透性以高吸附性有利于提高中、大分子毒素的清除率，用于DN患者血液透析，可有效清除各類炎性因子。本研究發現，兩組患者治療前后Kt/V均無顯著變化，治療后SCr水平均顯著低于治療前，觀察組治療后CRP、IL-6及TNF-α均顯著低于治療前及對照組治療后，與Sato等[13]研究一致。有效的毒素去除并改善機體微炎癥狀況，使胰島β細胞和胰島素受體所受到刺激減少，進而降低FINS釋放量[14]。并且改善患者糖代謝以及脂代謝的功能狀況，起到降血糖以及降血脂效果。此外，高通量濾器還可以清除血漿內胰島素，以減少體內FINS量，最終達到降低患者HOMA-IR水平效果，使IR情況得到有效改善。本研究得出，觀察組治療后TG、TC、HOMA-IR及FINS水平均顯著低于治療前以及對照組治療后，符合Kumar等[15]的報道結果。
綜上所述，HFHD可有效清除DN患者機體內中、大分子型炎性介質，緩解微炎癥狀態，改善IR狀況并糾正患者脂代謝異常。進而有效控制DN病情發展，對降低心腦血管類并發癥發生起到重要作用。
糖尿病腎病（DN）為糖尿病主要合并癥，近年來其發病率不斷上升。該病對患者生命健康造成嚴重影響，如未進行良好及時治療，極易引發腎衰竭以及尿毒癥等，逐漸成為我國腎臟疾病發展至終末期的第二大病因[1]。微炎癥狀態和血脂異常在維持性血液透析（MHD）患者中比較常見，DN患者多伴有胰島素抵抗（IR），機體內炎性因子蓄積與IR的關系近年成為研究的熱點[2]。對于DN患者治療，傳統采用低通量形式血液透析（LFHD），雖然能夠取得一定臨床療效，但是對于患者體內大分子毒素清除效果以及微炎癥改善效果不夠理想。有學者提出通過高通量形式血液透析（HFHD）治療DN，能夠有效清除患者體內炎癥介質和大分子毒素，并可有效緩解IR情況，值得臨床推薦應用[3-4]。本文希望通過研究HFHD治療DN的臨床療效及對患者IR的影響，得出相關的結論。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院2013年1月－2014年1月期間收治的符合納入標準的DN患者共計96例作為研究對象。其中，男50例，女46例；年齡31～78歲，平均（54.6±6.4）歲；病程2～10年，平均（4.5±1.7）年。納入標準[5]：①所有患者均符合DN診斷標準，經腎活體組織檢查病理學確診為DN；②糖尿病類型均為2型；③患者伴有蛋白尿以及腎功能衰竭癥狀，且臨床檢測血肌酐（SCr）水平＞500μmol/L。排除標準[6]：①患有心腦方面嚴重疾病；②患有自體免疫性疾病或者存在精神方面障礙；③身體其他部位存在感染或者不配合研究者。
以數字法隨機分成觀察組和對照組，每組48例。其中觀察組男26例，女22例；年齡32～78歲，平均（54.9±6.7）歲；病程3～10年，平均（4.8±1.9）年。對照組男24例，女24例；年齡31～77歲，平均（54.2±6.1）歲；病程2～9年，平均（4.2±1.4）年。兩組在性別、年齡以及病程等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已經獲得我院倫理委員會審核及批準，允許實施。
1.2 方法
1.2.1 研究方法
兩組患者入院后，均接受DN基礎性治療。具體包括通過皮下注射精蛋白鋅重組人胰島素（商品名：優泌林）方式控制血糖，以及控制血壓及改善微循環等相關內科治療。其中對照組給予LFHD。具體步驟為：對照組采用LFHD，選用日本東麗公司生產的B1-1.6H型號透析器[尿素轉運系數為187 mL/min，超濾系數為14 mL/（h·mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa），有效面積為1.6 m2]；觀察組給予HFHD，選擇日本東麗公司生產的TS-1.6SL型號高通量透析器[尿素轉運系數為195 mL/min，超濾系數為49 mL/（h·mm Hg），有效面積為1.6 m2]。兩組患者均選擇動靜脈內瘺方式建立血管通路，且均應用日本東麗公司生產的型號為TR-8000透析機完成透析治療，其血流量設定為250～300 mL/min，透析液選擇碳酸氫鹽型透析液，且透析液流量設定為500 mL/min，4 h/次，3次/周。需注意單次透析超濾量不超過患者體質量總數5%，且殘余尿量在400 mL以下。
1.2.2 觀察指標
分別于治療前及治療后半年時，采集兩組患者臨床腎功能以及炎性指標、脂代謝相關指標情況、糖代謝相關指標水平，計算出IR指數（HOMA-IR），并進行比較。其中腎功能以及炎性指標包括尿素清除指數（Kt/V）、SCr、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。脂代謝相關指標包括三酰甘油（TG）及總膽固醇（TC）。糖代謝相關指標包括空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）。
1.2.3 檢測方法
標本采集時間為血液透析結束前10 min內，抽取靜脈血，并進行血清分離，至于?20℃以待檢測。通過全自動生物化學儀對SCr、TG、TC以及FPG和HbA1c進行檢測；通過酶聯免疫吸附測定（ELISA）測定IL-6及TNF-α；選取速率散射比濁方法測定CRP；選擇放射免疫法測定FINS。HOMA-IR計算方法：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者治療前后臨床腎功能以及炎性指標對比
治療前，兩組患者在Kt/V、SCr、CRP、IL-6及TNF-α比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組CRP、IL-6及TNF-α與對照組比較，差異均有統計學意義（P < 0.05），Kt/V和SCr則無統計學意義（P > 0.05）。觀察組治療后，SCr、CRP、IL-6及TNF-α與治療前比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）；但Kt/V與治療前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。對照組治療后，SCr與治療前比較，差異均有統計學意義（P < 0.05）；但Kt/V、CRP、IL-6及TNF-α與治療前比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表 1。
表1
兩組患者治療前后臨床腎功能以及炎性指標情況對比（n=48，2.2 兩組患者治療前后臨床脂代謝相關指標對比
治療前，兩組TG、TC水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組TG、TC水平與對照組比較差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察組TG及TC水平均低于治療前（P < 0.05）；對照組TG與治療前比較差異無統計學意義（P > 0.05），TC水平低于治療前（P < 0.05）。見表 2。
表2
兩組患者治療前后臨床脂代謝、HOMA-IR以及糖代謝相關指標情況對比（n=48，2.3 兩組患者治療前后HOMA-IR以及糖代謝相關指標對比
治療前，兩組HOMA-IR、FPG、HbA1c、FINS比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。治療后，觀察組患者HOMA-IR及FINS水平均低于治療前（P < 0.05），與對照組治療后相比也有明顯差異（P < 0.05）。而對照組治療前后指標均無統計學意義（P > 0.05）。見表 2。
3 討論
DN患者極易發生心腦血管類疾病，主要原因為其多伴有IR，且機體多處于微炎癥狀態。其中IR是指胰島素在促進糖攝取以及利用方面效率降低，使機體發生代償性過量分泌胰島素，造成高胰島素血癥，進而保持機體血糖穩定[7]。當患者處于IR狀態時，其肝臟會加大對TG合成以及分泌量，并降低清除量，造成TG血液含量上升，加速腎小球硬化。且胰島素關于擴張血管方面介導作用降低，使腎小球內小動脈高度收縮并擴大血流量，進而造成腎小球長期保持高灌注狀態[8]。同時胰島素選擇性促進腎小球內濾過膜通透功能表達，導致腎小球出現高濾過狀態，胰島素還降低腎小管對白蛋白等重吸收，增大尿內蛋白排出量[9]。此外，IL-6會降低胰島素感應器對于胰島素的敏感度，促進IR發生。IL-6會受到機體血糖水平干擾，當血糖升高后，會導致胰島細胞大量分泌IL-6，刺激并激活機體內殺傷型T淋巴細胞，使其協同細胞因子以及效應因子等造成細胞毒作用，進一步加重胰島β細胞受到損傷[10]。而IR還會促進肝臟合成CRP，當DN患者伴有IR癥狀時，其體內由IL-6以及CRP等各炎性因子所介導的炎性反應會對患者血管內皮造成損傷，并促使動脈粥樣硬化發生，參與及加速心腦血管類疾病產生及發展[11]。因此，改善IR在DN治療中占有十分重要地位。臨床多采用LFHD治療DN，而關于HFHD對DN患者IR影響的研究報道并不多。
本研究發現，采用HFHD治療DN，CRP、IL-6及TNF-α均顯著低于治療前及采用LFDF治療后，表明HFHD可有效清除患者機體內中、大分子型炎性介質，對于改善微炎癥狀況有明顯效果；同時觀察組TG、TC、FINS水平及HOMA-IR均顯著低于治療前以及對照組治療后，表明HFHD治療DN較LFHD在改善脂、糖代謝異常有明顯的優勢。HFHD通過改善微炎癥狀態和患者IR狀況取得顯著的臨床療效，可能是因為：①LFHD由于透析器膜孔徑較小只能夠對相對分子質量＜500的分子毒素進行清除，如肌酐等，但是對于例如CRP及IL-6等相對分子質量較大的炎性介質清除有限，HEMO試驗和ADMEX研究均發現不只小分子水溶性毒素對患者的預后發揮作用[12]。②HFHD高通量濾器擁有較大的透析膜孔徑、超濾系數相對更大、吸附功能更完善，能有效避免低通量透析關于清除毒素不全面等弊端，通過彌散、對流、吸附3種方式清除溶質，其高通透性以高吸附性有利于提高中、大分子毒素的清除率，用于DN患者血液透析，可有效清除各類炎性因子。本研究發現，兩組患者治療前后Kt/V均無顯著變化，治療后SCr水平均顯著低于治療前，觀察組治療后CRP、IL-6及TNF-α均顯著低于治療前及對照組治療后，與Sato等[13]研究一致。有效的毒素去除并改善機體微炎癥狀況，使胰島β細胞和胰島素受體所受到刺激減少，進而降低FINS釋放量[14]。并且改善患者糖代謝以及脂代謝的功能狀況，起到降血糖以及降血脂效果。此外，高通量濾器還可以清除血漿內胰島素，以減少體內FINS量，最終達到降低患者HOMA-IR水平效果，使IR情況得到有效改善。本研究得出，觀察組治療后TG、TC、HOMA-IR及FINS水平均顯著低于治療前以及對照組治療后，符合Kumar等[15]的報道結果。
綜上所述，HFHD可有效清除DN患者機體內中、大分子型炎性介質，緩解微炎癥狀態，改善IR狀況并糾正患者脂代謝異常。進而有效控制DN病情發展，對降低心腦血管類并發癥發生起到重要作用。
