引用本文： 何高燕, 謝敏. 成年人慢性活動性EB病毒感染一例. 華西醫學, 2016, 31(7): 1308-1310. doi: 10.7507/1002-0179.201600357 復制
1 病例介紹
患者?男，78歲。因“反復發熱5+年，再發2+個月”，于2014年4月10日入住四川大學華西醫院呼吸內科。5年前，患者無明顯誘因出現發熱，最高體溫＞39℃，伴畏寒、寒戰、意識障礙、頭痛、乏力、納差、雙手及雙膝關節疼痛，熱退后關節疼痛可緩解，不伴咳嗽、咳痰、潮熱盜汗、惡心、嘔吐、頭暈、口腔潰瘍等，遂就診于當地醫院，給予輸液治療（具體不詳），病情好轉出院。此后反復發熱，頻率為10 d左右，最高體溫波動在39～40℃之間，伴意識障礙、頭痛、乏力、納差等。患者反復就診于當地小診所，給予口服藥物治療（具體不詳）后體溫下降。5年前患者因再次發熱就診于我院門診，行胸部增強CT檢查示雙肺散在感染灶：肺結核？左肺門及縱隔、肝門區淋巴結增大。患者未在我院進一步診治遂回當地醫院住院，給予抗結核治療（方案不詳）。抗結核治療期間仍反復發熱，發熱時仍服用當地診所藥物退熱。1年后自行停用抗結核藥物，仍反復發熱。4年前，患者因再次發熱1周于成都市某醫院住院治療，腹部彩色多普勒超聲檢查示肝門淋巴結腫大；腹部CT檢查示結石性膽囊炎，上腹腹膜后淋巴結腫大；骨髓涂片示骨髓增生活躍；腹股溝淋巴結活體組織檢查示慢性炎癥伴纖維組織增生及脂肪浸潤，未見惡性病變；肝門實性占位穿刺涂片示較多出血壞死物及少量增生上皮細胞，未查見腫瘤細胞。診斷：發熱原因未明，出院后仍反復發熱。此后2年，患者服用中藥治療，自訴發熱間歇延長，最長時間可達6個月。9個月前，患者因“受涼感冒”后再次出現發熱，最高體溫達39～40℃，此后發熱頻率再次縮短為10 d左右，反復就診于當地醫院。2個月前，患者再次出現發熱，伴咳嗽、咳痰、意識模糊、頭痛、乏力、納差，不伴抽搐、惡心、嘔吐等，遂就診于都江堰市某醫院，纖維支氣管鏡肺泡灌洗液未查見惡性腫瘤細胞，抗酸染色陰性，灌洗液培養示正常細菌生長。先后給予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、美洛培南、阿奇霉素、左氧氟沙星等抗感染治療，體溫反復波動。
2 d前患者因發熱入住我院呼吸內科治療。入院體格檢查：體溫38.6℃，脈搏120次/min，呼吸26次/min，血壓144/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志模糊，急性病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。頸靜脈正常。雙側頸部軟組織腫脹，伴皮溫增高，心臟、腹部檢查無特殊，胸廓未見異常，雙肺叩診呈過清音，雙肺呼吸音減低，雙下肺可聞及少許散在濕啰音。雙下肢無水腫。5年前發現高血壓，長期服用降壓藥，血壓控制水平不詳。無吸煙飲酒史，自訴2008年汶川地震時曾在室外居住近1個月，住所衛生條件差。入院時血常規檢查：白細胞總數10.69×109/L，中性粒細胞92.5%，血紅蛋白86 g/L，血小板100×109/L。血生物化學全套、凝血常規、輸血前全套、血清腫瘤標志物、T細胞亞群、體液免疫全套、甲狀腺功能檢查均未見異常。C反應蛋白159.00 mg/L，紅細胞沉降率57.0 mm/h。病毒相關檢查：弓形蟲、風疹、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1型及肺炎支原體、衣原體檢查均無異常。EB病毒抗體及EB病毒-DNA檢查：抗EB病毒衣殼抗原IgA抗體4.78 S/CO，抗EB病毒早期抗原（D）IgG抗體3.33 S/CO；EB-DNA：9.94×102 copies/mL。多次血培養及骨髓培養均為陰性。寄生蟲相關抗體檢查未見異常。結核感染T細胞檢查（免疫斑點法）抗原A13、抗原B11弱陽性。真菌1，3-B-D葡聚糖陰性。骨髓涂片示骨髓增生活躍，粒系增高（占87.5%），紅系偏低（占5%），未查見特殊異常細胞及寄生蟲。骨髓淋巴細胞免疫分型：未見明顯異常表型細胞。骨髓活檢示三系細胞形態未見明顯異常。網狀纖維不增加，骨髓造血細胞增生活躍，三系均有，粒系為主。頭頸部軟組織彩色多普勒超聲及腹部彩色多普勒超聲、心臟彩色多普勒超聲均未見明顯異常。胸部CT檢查示雙肺散在斑片影及條索影，考慮感染灶；雙肺下葉局限性支氣管稍擴張；雙側胸膜增厚黏連；左肺門及縱隔淋巴結增大鈣化（圖 1）。MRI頭部軸位普通掃描示顱內多發缺血灶、腦萎縮、白質脫髓鞘改變。正電子發射計算機斷層顯像示全身未見惡性腫瘤征象；雙肺肺氣腫及間質性炎癥，雙肺多處感染性病變。治療經過：患者住院期間體溫反復波動，一般情況衰竭，給予莫西沙星、去甲萬古霉素、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、替硝唑、膦甲酸鈉、琥珀氫化可的松、胸腺肽等治療。入院后第5天體溫恢復正常；復查血常規：白細胞總數2.49×109/L，中性粒細胞 44%，血紅蛋白83 g/L，血小板164×109/L；EB病毒抗體及EB病毒-DNA檢查：抗EB病毒衣殼抗原IgA抗體4.8 EB-DNA擴增陰性。精神食欲好轉出院。出院診斷：①慢性活動性EB病毒（CAEBV）感染；②雙肺肺炎。出院隨訪，1周后再次發熱，體溫39℃左右，自行給予激素對癥處理，體溫下降，但發熱反復。
圖1
胸部CT像
可見雙肺散在斑片影及條索影
2 討論
EB病毒屬γ亞科，具有癌源性，于1964年在非洲兒童的霍奇金病組織培養中發現，是一種嗜人淋巴細胞皰疹病毒。我國人群的感染率較高，總人群的感染率近90%，其不顯性感染極為常見，依機體免疫狀態不同，感染EB病毒后的臨床癥狀各異。大部分原發感染無臨床癥狀，部分青少年表現為急性傳染性單核細胞增多癥，極少部分患者表現為慢性或復發性傳染性單核細胞增多癥，伴有血清中各種EB病毒相關抗體異常，稱為CAEBV感染[1]。
CAEBV感染發病機制為EB病毒在原發感染后常潛伏在淋巴細胞中，隨細胞周期進行單拷貝復制，機體的免疫機制可隨時消滅過度復制的EB病毒，使機體與EB病毒處于動態平衡。當潛伏感染狀態下的EB病毒再次被激活并大量復制，機體將再次進入病理狀態[2]。因此其臨床表現多為癥狀持續或病情反復，僅少數患者在短期內被完全控制。由于EB病毒可累及不同部位的各類型淋巴細胞并克隆增殖，因此該病的臨床表現多種多樣。長期或反復發熱、肝脾淋巴結腫大等傳染性單核細胞增多癥樣癥狀為其顯著的臨床表現，其他常見臨床表現包括肝功能損害、全血細胞減少、皮疹，咽喉疼痛、肌肉酸痛、關節痛、中樞及外周神經損傷、口腔潰瘍、腹瀉、葡萄膜炎、腮腺炎、心肌炎、顱內基底節鈣化等多系統癥狀[3]。少見癥狀包括腦出血、舞蹈病、廣泛性肌炎、腎小球腎炎、肺動脈高壓等，這些癥狀多見于兒童及青少年患者[4]。
CAEBV感染的臨床報道始于1948年，經過多年的總結與研究，2005年Okano等[5]完善了CAEBV診斷標準：①持續性或復發性傳染性單核細胞增多癥樣癥狀，包括發熱、淋巴結腫大、肝脾腫大，同時伴發其他系統并發癥，如血液系統、消化系統、神經系統、呼吸系統、眼、皮膚和心血管系統；②異常的EB病毒抗體，包括抗病毒衣殼抗原（VCA）和病毒早期抗原（EA）抗體的升高，VCA-IgG≥1︰640，EA-IgG≥1︰160，VCA-IgA（+），EA-IgA（+），檢測受累組織（包括外周血）中EB病毒-DNA拷貝數增高；③慢性病程不能用其他疾病解釋。全部滿足以上3 條標準才能診斷。該患者反復發熱，病程超過5年、病程中曾反復出現淋巴結腫大，全血細胞減少，伴肺部感染及雙肺間質性炎癥、關節疼痛等。且患者VCA-IgG、IgA陽性，外周血EB病毒-DNA拷貝數明顯升高，排除了結核病、寄生蟲、惡性腫瘤、自身免疫性疾病，診斷CAEBV明確。
對CAEBV患者目前尚無令人滿意的治療措施，多為暫時緩解，很少徹底根治。治療手段包括抗病毒治療，免疫調節治療如干擾素γ、白細胞介素-2、糖皮質激素、環孢素A或免疫球蛋白等，但研究表明抗病毒治療和免疫調節治療短期內可緩解癥狀，長期治療無效[6-7]，最終患者會因免疫缺陷并發機會感染或并發淋巴增殖性疾病死亡。另外，輸注EB病毒特異性T細胞、造血干細胞移植治療、中藥等也被用于臨床治療CAEBV。其中異體基因造血干細胞移植是目前CAEBV根治性治療手段之一，不僅能消除EB病毒陽性宿主細胞，也可重建EB病毒特異性細胞免疫功能 ，但該治療手段的相關并發癥是CAEBV患者潛在的巨大風險和死亡原因，且僅在某些患者被證實有效[8-9]，因此限制了其臨床應用。該患者給予激素及抗病毒治療，并聯合胸腺肽及中藥治療后，外周血中EB病毒-DNA擴增陰性，體溫恢復正常，一般狀況好轉出院，隨訪過程中發現出院1周后再次發熱，體溫39℃左右，自行給予激素對癥處理。從本例患者的治療過程也印證了CAEBV感染的綜合治療效果不佳，并且該患者年齡大，已合并肺間質性炎癥、血小板減少等，干細胞移植風險大，成功率低，收益比低，故不適合應用。
CAEBV感染總體預后不良，病死率高，與預后相關的因素包括發病年齡、感染細胞類型、血小板減少等。EB病毒依據臨床表現及預后分為2大類[10]，一類為慢性EB病毒感染，預后較好；另一類為嚴重的EB病毒感染，可并發多種危及生命的并發癥，病死率極高。另有研究表明發病年齡＞8歲者預后較好[11]，臨床上合并血小板減少者預后更差。其次，根據外周血中EB病毒感染細胞的主要類型，CAEBV感染可分為T細胞型和自然殺傷（NK）細胞型兩種，少見B細胞型和混合細胞型[12]。T細胞型主要表現為發熱及高滴度EB病毒相關抗體。其病理機制主要是T細胞激活及細胞因子釋放導致了嚴重的炎癥反應及發熱。NK細胞型則主要表現為蚊蟲過敏及相應的皮膚損害，骨髓及外周血中大顆粒異常淋巴細胞增多及IgE滴度升高。兩型均可能發展為T/NK細胞的淋巴細胞增殖性疾病、嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥，甚至惡性淋巴瘤及白血病[13]。相對而言，T細胞型CAEBV感染預后更差，更易發展為T細胞淋巴瘤。
1 病例介紹
患者?男，78歲。因“反復發熱5+年，再發2+個月”，于2014年4月10日入住四川大學華西醫院呼吸內科。5年前，患者無明顯誘因出現發熱，最高體溫＞39℃，伴畏寒、寒戰、意識障礙、頭痛、乏力、納差、雙手及雙膝關節疼痛，熱退后關節疼痛可緩解，不伴咳嗽、咳痰、潮熱盜汗、惡心、嘔吐、頭暈、口腔潰瘍等，遂就診于當地醫院，給予輸液治療（具體不詳），病情好轉出院。此后反復發熱，頻率為10 d左右，最高體溫波動在39～40℃之間，伴意識障礙、頭痛、乏力、納差等。患者反復就診于當地小診所，給予口服藥物治療（具體不詳）后體溫下降。5年前患者因再次發熱就診于我院門診，行胸部增強CT檢查示雙肺散在感染灶：肺結核？左肺門及縱隔、肝門區淋巴結增大。患者未在我院進一步診治遂回當地醫院住院，給予抗結核治療（方案不詳）。抗結核治療期間仍反復發熱，發熱時仍服用當地診所藥物退熱。1年后自行停用抗結核藥物，仍反復發熱。4年前，患者因再次發熱1周于成都市某醫院住院治療，腹部彩色多普勒超聲檢查示肝門淋巴結腫大；腹部CT檢查示結石性膽囊炎，上腹腹膜后淋巴結腫大；骨髓涂片示骨髓增生活躍；腹股溝淋巴結活體組織檢查示慢性炎癥伴纖維組織增生及脂肪浸潤，未見惡性病變；肝門實性占位穿刺涂片示較多出血壞死物及少量增生上皮細胞，未查見腫瘤細胞。診斷：發熱原因未明，出院后仍反復發熱。此后2年，患者服用中藥治療，自訴發熱間歇延長，最長時間可達6個月。9個月前，患者因“受涼感冒”后再次出現發熱，最高體溫達39～40℃，此后發熱頻率再次縮短為10 d左右，反復就診于當地醫院。2個月前，患者再次出現發熱，伴咳嗽、咳痰、意識模糊、頭痛、乏力、納差，不伴抽搐、惡心、嘔吐等，遂就診于都江堰市某醫院，纖維支氣管鏡肺泡灌洗液未查見惡性腫瘤細胞，抗酸染色陰性，灌洗液培養示正常細菌生長。先后給予哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、美洛培南、阿奇霉素、左氧氟沙星等抗感染治療，體溫反復波動。
2 d前患者因發熱入住我院呼吸內科治療。入院體格檢查：體溫38.6℃，脈搏120次/min，呼吸26次/min，血壓144/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志模糊，急性病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大。頸靜脈正常。雙側頸部軟組織腫脹，伴皮溫增高，心臟、腹部檢查無特殊，胸廓未見異常，雙肺叩診呈過清音，雙肺呼吸音減低，雙下肺可聞及少許散在濕啰音。雙下肢無水腫。5年前發現高血壓，長期服用降壓藥，血壓控制水平不詳。無吸煙飲酒史，自訴2008年汶川地震時曾在室外居住近1個月，住所衛生條件差。入院時血常規檢查：白細胞總數10.69×109/L，中性粒細胞92.5%，血紅蛋白86 g/L，血小板100×109/L。血生物化學全套、凝血常規、輸血前全套、血清腫瘤標志物、T細胞亞群、體液免疫全套、甲狀腺功能檢查均未見異常。C反應蛋白159.00 mg/L，紅細胞沉降率57.0 mm/h。病毒相關檢查：弓形蟲、風疹、巨細胞病毒、單純皰疹病毒1型及肺炎支原體、衣原體檢查均無異常。EB病毒抗體及EB病毒-DNA檢查：抗EB病毒衣殼抗原IgA抗體4.78 S/CO，抗EB病毒早期抗原（D）IgG抗體3.33 S/CO；EB-DNA：9.94×102 copies/mL。多次血培養及骨髓培養均為陰性。寄生蟲相關抗體檢查未見異常。結核感染T細胞檢查（免疫斑點法）抗原A13、抗原B11弱陽性。真菌1，3-B-D葡聚糖陰性。骨髓涂片示骨髓增生活躍，粒系增高（占87.5%），紅系偏低（占5%），未查見特殊異常細胞及寄生蟲。骨髓淋巴細胞免疫分型：未見明顯異常表型細胞。骨髓活檢示三系細胞形態未見明顯異常。網狀纖維不增加，骨髓造血細胞增生活躍，三系均有，粒系為主。頭頸部軟組織彩色多普勒超聲及腹部彩色多普勒超聲、心臟彩色多普勒超聲均未見明顯異常。胸部CT檢查示雙肺散在斑片影及條索影，考慮感染灶；雙肺下葉局限性支氣管稍擴張；雙側胸膜增厚黏連；左肺門及縱隔淋巴結增大鈣化（圖 1）。MRI頭部軸位普通掃描示顱內多發缺血灶、腦萎縮、白質脫髓鞘改變。正電子發射計算機斷層顯像示全身未見惡性腫瘤征象；雙肺肺氣腫及間質性炎癥，雙肺多處感染性病變。治療經過：患者住院期間體溫反復波動，一般情況衰竭，給予莫西沙星、去甲萬古霉素、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、替硝唑、膦甲酸鈉、琥珀氫化可的松、胸腺肽等治療。入院后第5天體溫恢復正常；復查血常規：白細胞總數2.49×109/L，中性粒細胞 44%，血紅蛋白83 g/L，血小板164×109/L；EB病毒抗體及EB病毒-DNA檢查：抗EB病毒衣殼抗原IgA抗體4.8 EB-DNA擴增陰性。精神食欲好轉出院。出院診斷：①慢性活動性EB病毒（CAEBV）感染；②雙肺肺炎。出院隨訪，1周后再次發熱，體溫39℃左右，自行給予激素對癥處理，體溫下降，但發熱反復。
圖1
胸部CT像
可見雙肺散在斑片影及條索影
2 討論
EB病毒屬γ亞科，具有癌源性，于1964年在非洲兒童的霍奇金病組織培養中發現，是一種嗜人淋巴細胞皰疹病毒。我國人群的感染率較高，總人群的感染率近90%，其不顯性感染極為常見，依機體免疫狀態不同，感染EB病毒后的臨床癥狀各異。大部分原發感染無臨床癥狀，部分青少年表現為急性傳染性單核細胞增多癥，極少部分患者表現為慢性或復發性傳染性單核細胞增多癥，伴有血清中各種EB病毒相關抗體異常，稱為CAEBV感染[1]。
CAEBV感染發病機制為EB病毒在原發感染后常潛伏在淋巴細胞中，隨細胞周期進行單拷貝復制，機體的免疫機制可隨時消滅過度復制的EB病毒，使機體與EB病毒處于動態平衡。當潛伏感染狀態下的EB病毒再次被激活并大量復制，機體將再次進入病理狀態[2]。因此其臨床表現多為癥狀持續或病情反復，僅少數患者在短期內被完全控制。由于EB病毒可累及不同部位的各類型淋巴細胞并克隆增殖，因此該病的臨床表現多種多樣。長期或反復發熱、肝脾淋巴結腫大等傳染性單核細胞增多癥樣癥狀為其顯著的臨床表現，其他常見臨床表現包括肝功能損害、全血細胞減少、皮疹，咽喉疼痛、肌肉酸痛、關節痛、中樞及外周神經損傷、口腔潰瘍、腹瀉、葡萄膜炎、腮腺炎、心肌炎、顱內基底節鈣化等多系統癥狀[3]。少見癥狀包括腦出血、舞蹈病、廣泛性肌炎、腎小球腎炎、肺動脈高壓等，這些癥狀多見于兒童及青少年患者[4]。
CAEBV感染的臨床報道始于1948年，經過多年的總結與研究，2005年Okano等[5]完善了CAEBV診斷標準：①持續性或復發性傳染性單核細胞增多癥樣癥狀，包括發熱、淋巴結腫大、肝脾腫大，同時伴發其他系統并發癥，如血液系統、消化系統、神經系統、呼吸系統、眼、皮膚和心血管系統；②異常的EB病毒抗體，包括抗病毒衣殼抗原（VCA）和病毒早期抗原（EA）抗體的升高，VCA-IgG≥1︰640，EA-IgG≥1︰160，VCA-IgA（+），EA-IgA（+），檢測受累組織（包括外周血）中EB病毒-DNA拷貝數增高；③慢性病程不能用其他疾病解釋。全部滿足以上3 條標準才能診斷。該患者反復發熱，病程超過5年、病程中曾反復出現淋巴結腫大，全血細胞減少，伴肺部感染及雙肺間質性炎癥、關節疼痛等。且患者VCA-IgG、IgA陽性，外周血EB病毒-DNA拷貝數明顯升高，排除了結核病、寄生蟲、惡性腫瘤、自身免疫性疾病，診斷CAEBV明確。
對CAEBV患者目前尚無令人滿意的治療措施，多為暫時緩解，很少徹底根治。治療手段包括抗病毒治療，免疫調節治療如干擾素γ、白細胞介素-2、糖皮質激素、環孢素A或免疫球蛋白等，但研究表明抗病毒治療和免疫調節治療短期內可緩解癥狀，長期治療無效[6-7]，最終患者會因免疫缺陷并發機會感染或并發淋巴增殖性疾病死亡。另外，輸注EB病毒特異性T細胞、造血干細胞移植治療、中藥等也被用于臨床治療CAEBV。其中異體基因造血干細胞移植是目前CAEBV根治性治療手段之一，不僅能消除EB病毒陽性宿主細胞，也可重建EB病毒特異性細胞免疫功能 ，但該治療手段的相關并發癥是CAEBV患者潛在的巨大風險和死亡原因，且僅在某些患者被證實有效[8-9]，因此限制了其臨床應用。該患者給予激素及抗病毒治療，并聯合胸腺肽及中藥治療后，外周血中EB病毒-DNA擴增陰性，體溫恢復正常，一般狀況好轉出院，隨訪過程中發現出院1周后再次發熱，體溫39℃左右，自行給予激素對癥處理。從本例患者的治療過程也印證了CAEBV感染的綜合治療效果不佳，并且該患者年齡大，已合并肺間質性炎癥、血小板減少等，干細胞移植風險大，成功率低，收益比低，故不適合應用。
CAEBV感染總體預后不良，病死率高，與預后相關的因素包括發病年齡、感染細胞類型、血小板減少等。EB病毒依據臨床表現及預后分為2大類[10]，一類為慢性EB病毒感染，預后較好；另一類為嚴重的EB病毒感染，可并發多種危及生命的并發癥，病死率極高。另有研究表明發病年齡＞8歲者預后較好[11]，臨床上合并血小板減少者預后更差。其次，根據外周血中EB病毒感染細胞的主要類型，CAEBV感染可分為T細胞型和自然殺傷（NK）細胞型兩種，少見B細胞型和混合細胞型[12]。T細胞型主要表現為發熱及高滴度EB病毒相關抗體。其病理機制主要是T細胞激活及細胞因子釋放導致了嚴重的炎癥反應及發熱。NK細胞型則主要表現為蚊蟲過敏及相應的皮膚損害，骨髓及外周血中大顆粒異常淋巴細胞增多及IgE滴度升高。兩型均可能發展為T/NK細胞的淋巴細胞增殖性疾病、嗜血細胞性淋巴組織細胞增多癥，甚至惡性淋巴瘤及白血病[13]。相對而言，T細胞型CAEBV感染預后更差，更易發展為T細胞淋巴瘤。
