濾泡輔助性 T 細胞（Tfh）是近年來發現的輔助 B 細胞發生體液免疫的一類新的 CD4+T 細胞亞群，其具有特異的細胞識別表位（CD4+CXCR5+）和主要的信號傳導分子（BCL-6、誘導性協同共刺激分子、程序性細胞死亡蛋白-1），并能分泌一系列細胞因子 [白細胞介素（IL）-21、IL-6、IL-27 等 ]。Tfh 在 B 細胞的發育、分化，抗體的產生和類型轉換以及生發中心的形成中發揮重要作用。Tfh 細胞數量及其效應分子的異常與多種自身免疫性疾病密切相關，系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種發病率較高的典型的自身免疫性疾病。該文主要綜述了 Tfh 細胞的特征、功能、分化發育及其與 SLE 的關系，深入研究 Tfh 細胞可能為治療 SLE 發現新的治療靶點和方向。
引用本文： 趙娟, 李立新, 武永康. 濾泡輔助性T細胞及其與系統性紅斑狼瘡關系的研究進展. 華西醫學, 2016, 31(6): 1142-1146. doi: 10.7507/1002-0179.201600309 復制
濾泡輔助性T細胞（Tfh）細胞是位于B細胞濾泡中的一類CD4+ T細胞亞群，其首次在人類扁桃體內被發現[1]，扁桃體內的免疫細胞持續受外來抗原的刺激，使免疫細胞增殖進而形成生發中心，B細胞在生發中心增殖、分化、成熟，形成記憶B細胞和長壽漿細胞[2]。近年來，Tfh細胞在輔助B細胞和自身免疫反應方面的作用引起了廣泛關注[3]，雖然Tfh細胞與其他CD4+ T細胞亞群有共同表位和功能性質，但Tfh細胞可通過其自身特異的信號分子而被識別。機體對自身抗原產生免疫反應進而導致自身組織損害所引起的疾病稱為自身免疫性疾病（AID），AID發生時，在Tfh細胞過度增殖的影響下，B細胞大量活化，產生大量病理性自身抗體，引發免疫性炎癥和組織損傷。本文主要闡述Tfh細胞的特征、功能、分化及其在系統性紅斑狼瘡（SLE）中的作用。
1 Tfh細胞主要的相關分子標志物及其作用
Tfh細胞因其特殊的細胞表位、細胞因子譜以及信號傳導分子已被確定為一類特定的T輔助細胞亞群[4-5]。Tfh細胞表達的幾種細胞表面分子在Tfh細胞的遷移、分化、發育、功能等方面發揮重要作用。此外，Tfh細胞對B細胞的分化也有重要作用，能輔助B細胞產生高親和力的抗體，當抗體產生過多或者過少時，均可導致免疫調節紊亂，造成AID[6]。而Tfh細胞的生物功能依賴于其表達的各種功能分子。
1.1 CXC趨化因子受體5（CXCR5）
CXCR5參與Tfh細胞的歸巢。在生發中心形成的過程中，Tfh細胞持續高表達CXCR5，與其配體CXCL13特異性結合，使Tfh細胞從外周淋巴器官遷移到生發中心，有利于其與淋巴濾泡中抗原致敏的B細胞相互作用。此外，CXCR5作為T細胞主要組織相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）分子受體，在限制性輔助同源B細胞方面發揮重要作用[7]。
1.2 誘導性協同共刺激分子（ICOS）
ICOS是CD28分子家族的一員，它與表達在抗原提呈細胞表面的配體ICOSL結合，傳遞共刺激信號，ICOS在Tfh細胞的發育、記憶B細胞形成和抗體產生、生發中心形成以及白細胞介素（IL）-21的產生方面發揮重要作用[8]。缺乏ICOS的小鼠模型體內Tfh細胞數量明顯減少，這將影響生發中心的形成，并造成B細胞成熟和免疫球蛋白（Ig）類型轉換的缺陷[9]。
1.3 程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）
PD-1也是CD28家族的一個成員，通常被認為是由T細胞表達的一種抑制性受體，在慢性病毒感染和癌癥發生時，PD-1與其相應配體結合，傳遞抑制性信號，促進T細胞自身耐受和CD8細胞毒性T細胞凋亡[10]。與其他T細胞亞群相比，Tfh細胞能高表達PD-1，與生發中心B細胞表面的配體PD-1L結合后，可抑制B細胞增殖、分化，促進生發中心的形成，PD-1通過這種調節可影響生發中心的大小和數量[11]。
1.4 CD40受體
Tfh細胞還能夠通過其表面分子CD40配體（CD40L）與B細胞發生作用。作為腫瘤壞死因子家族中的一員，CD40L與B細胞表面CD40結合以后，能促進Ig類型轉化和B細胞活化[12]。CD40L缺陷的患者體內嚴重缺乏記憶B細胞和生發中心[13]。值得一提的是，CD40L在CD4+ T輔助細胞中都能廣泛表達。
1.5 細胞因子
Tfh細胞能分泌一系列獨特的細胞因子（如IL-21、IL-10）和其他可溶性因子（CXCL13等）[14-15]。其中IL-21是Tfh細胞發揮生物功能最主要的細胞因子，它對Tfh細胞的發育，B細胞的增殖、分化以及Ig的類型轉化有著重要作用[16-17]。IL-21是通過自分泌的形式誘導Tfh細胞的分化[18]，此外，IL-21還能夠協同IL-6和B細胞活化因子調節B、T細胞的分化[19]。
1.6 B細胞淋巴瘤-6（BCL-6）信號轉導分子
BCL-6信號轉導分子是一個原癌基因編碼的鋅指狀轉錄因子，可抑制DNA轉錄。近年來，普遍認為BCL-6可影響Tfh細胞分化及其信號分子的表達，并能促進CD4+ T細胞分化為記憶細胞，從而成為Tfh細胞主要的轉錄調節因子[20]。BCL-6缺陷的小鼠體內生發中心和Tfh細胞數量明顯減少，機體不能對外來抗原產生相應免疫應答[21]，這表明BCL-6對Tfh細胞分化和生發中心B細胞發育有至關重要的作用。有研究指出Blimp-1對BCL-6有拮抗作用，Blimp-1在其他的非Tfh細胞的CD4+ T細胞上高表達，促進其增殖和分化，但對BCL-6的表達和Tfh細胞的分化有抑制作用[22]。
2 Tfh細胞的發育、分化及其調節
2.1 Tfh細胞的發育及其調節
Tfh細胞在外周淋巴器官中產生與發育。初始T細胞高表達趨化因子受體CCR7及P選擇素糖蛋白配體1（PSGL-1），其與相應配體CCL19和CCL21結合后，進入外周淋巴器官副皮質的T細胞區[23]。初始T細胞接受樹突狀細胞提呈的抗原后，高表達CXCR5和BCL-6，同時下調CCR7和PSGL-1的表達。CXCR5和BCL-6可與B細胞表面相應受體如CXCL13結合，在CXCL13的趨化下，初始T細胞遷移至淋巴濾泡邊緣，與同源抗原刺激后的B細胞相互作用而成熟，形成Tfh細胞[24]。除了Tfh細胞自身表達的CXCR5外，B細胞對于Tfh 細胞的遷移也是必不可少的。B細胞受濾泡中樹突狀細胞和巨噬細胞遞呈的抗原刺激而活化，通過上調CCR7遷移至淋巴濾泡邊緣[25]。有研究表明，B細胞可自身表達ICOSL并與Tfh細胞的ICOS相互作用，從而輔助Tfh細胞遷移至T-B細胞區，若抑制B細胞ICOSL的表達，則Tfh細胞的發育和正常的生發中心反應都將被破壞[26]。Tfh細胞與抗原活化B細胞通過各種表面分子和細胞因子在淋巴濾泡中相互靠近并發生作用，促進Tfh細胞發育成熟，并產生相應抗體，發生抗體類型轉換，最終形成記憶B細胞和長壽漿細胞。
2.2 Tfh細胞的分化及其調節
CD4+ T細胞的分化取決于微環境中的各類分子，包括B細胞分泌的信號分子和影響T細胞相關分子表達、決定T細胞分化亞群的細胞因子。現在普遍認為Tfh細胞的分化主要取決于BCL-6，Tfh細胞選擇性表達BCL-6，它對Tfh 細胞的分化有著重要調控作用[27]，高表達的BCl-6可以促進Tfh細胞表型形成，初始T細胞接受樹突狀細胞遞呈的抗原及ICOS的刺激信號，并且在合適細胞因子的信號條件下，包括負性信號：IL-2和STAT5下調[28]和正性信號：IL-21-STAT3、IL-6-STAT1/STAT3及PI3K上調[29]，初始T細胞開始高表達BCL-6。BCL-6會抑制其他Th細胞亞群相關分子的表達，阻止初始T細胞向其他細胞亞群分化[30]。此外，BCL-6還會誘導Tfh細胞相關基因的表達，包括CXCR5、PD-1和CXCR4等，其作用機制可能與其抑制相關微小RNA（miRNA）的表達有關[31]。最近有研究表明，miRNA-17-92和miRNA-10a兩種miRNA參與了Tfh細胞的分化，miRNA-17-92可誘導BCL-6的表達，促進Tfh細胞的分化，miRNA-10a則抑制BCL-6的表達。miRNA是一類與免疫細胞分化有關的功能性單鏈RNA（ssRNA）[32]。miRNA-17-92可以引起轉基因小鼠體內BCL-6自發性表達，促進Tfh細胞分化和生發中心的形成，相反，miRNA-17-92缺陷的小鼠Tfh細胞的分化則受嚴重影響[33]。反過來，miRNA-17-92也受BCL-6的調節，過度表達BCL-6會抑制miRNA-17-92的表達和Tfh細胞的分化[34]。同時，miRNA-17-92還能通過抑制RORα的表達來抑制其他T細胞亞群的分化[33]。除此之外，T調節細胞（Treg）特異性表達miRNA-10a，并抑制BCL-6的表達，一些iTreg細胞遷移至生發中心后有Tfh細胞表位，miRNA-10的表達可以下調這些誘導調節性T細胞（iTreg），從而抑制iTreg轉化為Tfh細胞[35]。
3 Tfh細胞在SLE中的作用
SLE的發病機制尚不明確，其致病的核心因素被認為是患者體內的T、B細胞高度活化導致了高親和力致病抗體的產生。Tfh細胞的分布、數量及功能的異常均可導致免疫系統的紊亂，引發自身免疫性疾病。大量研究表明Tfh細胞在SLE的發病機制中發揮重要作用。
3.1 Tfh細胞在SLE發病機制中的作用
許多SLE小鼠模型體內會自發形成大量生發中心并產生自身抗體，如抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體和抗核抗體（ANA），研究證明Tfh細胞分化異常和活性調節紊亂誘導了狼瘡小鼠模型的形成[36-37]。普遍認為，Tfh細胞是通過產生細胞因子和共刺激分子來參與SLE的發生的[38]。有研究發現，外周血中的Tfh樣細胞（CD4+ CXCR5+）在SLE患者體內明顯增多，它與生發中心Tfh細胞有相同的表位與功能，并且其數量與漿母細胞數量、血清抗dsDNA和ANA水平正相關[39]。SLE患者體內IL-21的表達與健康人群相比明顯升高，并且Tfh細胞相關的其他功能分子如CXCL13、B細胞活化因子（BAFF）等也明顯增多[40]。這與趙潔等[41]的研究結果一致，CXCL13表達增多將誘導大量Tfh細胞遷移到到淋巴濾泡中心，過度激活B細胞，進而產生大量自身抗體而造成免疫損傷。IL-21則能促進Ｂ細胞分泌各種類型的抗體，包括IgG1、IgG2、IgA和IgM，誘導AID的發生[42-43]。有研究發現，SLE患者皮損處活體組織檢查顯示IL-21 mRNA表達明顯增高，同時IL-21R的表達亦增高，這表明IL-21介導了Tfh在SLE中的致病作用[44]。且活動性SLE患者外周血CXCR5 mRNA的表達和IL-17水平均高于對照組，且SLE患者外周血Tfh水平與CXCR5 mRNA的表達和SLE疾病活動指數正相關，與補體C3水平負相關[45]。高表達的IL-17與B細胞表面的IL-17受體結合，可導致B細胞過度活化，從而導致自身抗體的過量產生，表明SLE患者體內存在Tfh分布、數量及功能異常。Tfh及其表面分子CXCR5、CXCL13、BAFF和細胞因子IL-21、IL-17都可能參與了SLE的發病過程，且與疾病活動性、補體水平及ANA滴度等均有密切關系。
除此之外，Tfh細胞高水平表達共刺激分子如 CD40L，ICOS和PD-1，這可能為活化抗原提呈細胞提供了信號，進而導致異常突變B細胞產生大量自身抗體，Tfh細胞產生的IL-6和IL-21等也能促進B細胞的分化和發育。SLE患者外周血Tfh相關功能分子（如PD-1）明顯增加，這些分子不隨時間、疾病活動性、或者免疫抑制劑等治療而改變，但與抗體的種類、滴度和內臟器官受損傷的嚴重程度相關[37]。將外周血Tfh細胞按細胞表位分為Tfh17（CXCR3-CCR6+）、Tfh1（CXCR3+ CCR6-）和Tfh2（CXCR3-CCR6-），研究發現Tfh2細胞亞群在活動性SLE患者外周血中數量明顯增多，而Tfh1亞群比例明顯較少[46]。Tfh1與Tfh2細胞亞群數量的變化與患者血漿中高水平的IgG抗體產生密切相關。此外，Tfh2細胞亞群數量與表達IL-21R的雙陰性記憶B細胞（CD27- IgD- CD19+）數量、SLE患者疾病活動性正相關，這都表明Tfh2細胞亞群在SLE患者發病機制中發揮重要作用。
Tfh細胞大量生成與抗dsDNA抗體的過度表達、內臟器官的損傷密切相關。Tfh細胞的大量產生可能是破壞機體對生發中心自我活化B細胞耐受的主要原因，Tfh細胞為自我活化B細胞提供關鍵輔助作用，同時可逃避生發中心的耐受機制，造成高水平病理性自身抗體產生，如抗dsDNA抗體。而在正常人體內生發中心可以抑制B細胞的自我活化，從而產生耐受[47]。有研究證明Tfh細胞的增多與進展期SLE患者外周血中調節性B細胞（Breg，又稱B10細胞）比例明顯增高有關，這可能是因為Tfh細胞分泌的IL-21促進了IL-10的產生，促進Breg的分化，而在疾病緩解期，Breg細胞數量隨之減少，表明Tfh細胞與Breg細胞之間存在正反饋調節，SLE的發生與Tfh細胞的調節和B10細胞亞群有關[48]。綜上所述，Tfh細胞參與SLE發病機制的方式很多，但其具體作用機制尚不清楚，仍需進一步研究。
3.2 Tfh在SLE治療方面的應用
目前SLE的治療以激素、免疫抑制劑、非甾類抗炎藥或血漿置換等治療為主，具有療效不明顯、副作用大等缺點。Tfh細胞的研究將為治療SLE提供新的靶位和方向。有研究發現小鼠外周血Tfh細胞增長與其生發中心數量增多一致，這提示循環Tfh細胞水平可作為生發中心耐受是否受損的生物標志物[37]。而可誘導性CD8+調節性T細胞能夠抑制Tfh細胞過度增長，這有助于維持機體對自我活化B細胞的耐受。同時還發現抑制Tfh過度分化、阻斷某些異常表達分子（如BCL-6和IL-21等）的功能，可減少自身抗體產生。這與Linterman等[49]的研究結果一致，且其還發現BCL-6缺陷的小鼠狼瘡樣癥狀相對減輕，另外阻斷IL-21信號傳導，可以減輕SLE小鼠的癥狀。有研究發現，SLE患者或小鼠模型中，阻斷CD40/CD40L的結合可減少生發中心以及自身抗體的產生[50]。亦有研究首次報道了使用糖皮質激素治療對SLE患者Tfh細胞水平的影響，發現糖皮質激素可以有效抑制Tfh細胞增長，并證明糖皮質激素是通過抑制IL-21刺激Tfh細胞增長的作用來抑制Tfh細胞的增長[51]。有研究也指出IL-21在一定程度上影響了T、B細胞亞型的分化，可以考慮將IL-21作為SLE患者治療的靶點[52]。另外，Tfh細胞Blimp-1對BCL-6有拮抗作用，同樣也可以考慮將Blimp-1與BCL-6之間的平衡作為治療SLE的新策略。
4 結語
Tfh細胞是近年來發現的一類在輔助B細胞和自身免疫反應發揮重要作用的CD4+ T細胞，它可以通過多種功能分子來參與人體免疫反應，與SLE的發生有密切聯系，目前，還需要更多更深入的研究來揭示其在SLE發病機制中的作用，為疾病治療提供新的方向。
濾泡輔助性T細胞（Tfh）細胞是位于B細胞濾泡中的一類CD4+ T細胞亞群，其首次在人類扁桃體內被發現[1]，扁桃體內的免疫細胞持續受外來抗原的刺激，使免疫細胞增殖進而形成生發中心，B細胞在生發中心增殖、分化、成熟，形成記憶B細胞和長壽漿細胞[2]。近年來，Tfh細胞在輔助B細胞和自身免疫反應方面的作用引起了廣泛關注[3]，雖然Tfh細胞與其他CD4+ T細胞亞群有共同表位和功能性質，但Tfh細胞可通過其自身特異的信號分子而被識別。機體對自身抗原產生免疫反應進而導致自身組織損害所引起的疾病稱為自身免疫性疾病（AID），AID發生時，在Tfh細胞過度增殖的影響下，B細胞大量活化，產生大量病理性自身抗體，引發免疫性炎癥和組織損傷。本文主要闡述Tfh細胞的特征、功能、分化及其在系統性紅斑狼瘡（SLE）中的作用。
1 Tfh細胞主要的相關分子標志物及其作用
Tfh細胞因其特殊的細胞表位、細胞因子譜以及信號傳導分子已被確定為一類特定的T輔助細胞亞群[4-5]。Tfh細胞表達的幾種細胞表面分子在Tfh細胞的遷移、分化、發育、功能等方面發揮重要作用。此外，Tfh細胞對B細胞的分化也有重要作用，能輔助B細胞產生高親和力的抗體，當抗體產生過多或者過少時，均可導致免疫調節紊亂，造成AID[6]。而Tfh細胞的生物功能依賴于其表達的各種功能分子。
1.1 CXC趨化因子受體5（CXCR5）
CXCR5參與Tfh細胞的歸巢。在生發中心形成的過程中，Tfh細胞持續高表達CXCR5，與其配體CXCL13特異性結合，使Tfh細胞從外周淋巴器官遷移到生發中心，有利于其與淋巴濾泡中抗原致敏的B細胞相互作用。此外，CXCR5作為T細胞主要組織相容性抗原Ⅱ（MHCⅡ）分子受體，在限制性輔助同源B細胞方面發揮重要作用[7]。
1.2 誘導性協同共刺激分子（ICOS）
ICOS是CD28分子家族的一員，它與表達在抗原提呈細胞表面的配體ICOSL結合，傳遞共刺激信號，ICOS在Tfh細胞的發育、記憶B細胞形成和抗體產生、生發中心形成以及白細胞介素（IL）-21的產生方面發揮重要作用[8]。缺乏ICOS的小鼠模型體內Tfh細胞數量明顯減少，這將影響生發中心的形成，并造成B細胞成熟和免疫球蛋白（Ig）類型轉換的缺陷[9]。
1.3 程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）
PD-1也是CD28家族的一個成員，通常被認為是由T細胞表達的一種抑制性受體，在慢性病毒感染和癌癥發生時，PD-1與其相應配體結合，傳遞抑制性信號，促進T細胞自身耐受和CD8細胞毒性T細胞凋亡[10]。與其他T細胞亞群相比，Tfh細胞能高表達PD-1，與生發中心B細胞表面的配體PD-1L結合后，可抑制B細胞增殖、分化，促進生發中心的形成，PD-1通過這種調節可影響生發中心的大小和數量[11]。
1.4 CD40受體
Tfh細胞還能夠通過其表面分子CD40配體（CD40L）與B細胞發生作用。作為腫瘤壞死因子家族中的一員，CD40L與B細胞表面CD40結合以后，能促進Ig類型轉化和B細胞活化[12]。CD40L缺陷的患者體內嚴重缺乏記憶B細胞和生發中心[13]。值得一提的是，CD40L在CD4+ T輔助細胞中都能廣泛表達。
1.5 細胞因子
Tfh細胞能分泌一系列獨特的細胞因子（如IL-21、IL-10）和其他可溶性因子（CXCL13等）[14-15]。其中IL-21是Tfh細胞發揮生物功能最主要的細胞因子，它對Tfh細胞的發育，B細胞的增殖、分化以及Ig的類型轉化有著重要作用[16-17]。IL-21是通過自分泌的形式誘導Tfh細胞的分化[18]，此外，IL-21還能夠協同IL-6和B細胞活化因子調節B、T細胞的分化[19]。
1.6 B細胞淋巴瘤-6（BCL-6）信號轉導分子
BCL-6信號轉導分子是一個原癌基因編碼的鋅指狀轉錄因子，可抑制DNA轉錄。近年來，普遍認為BCL-6可影響Tfh細胞分化及其信號分子的表達，并能促進CD4+ T細胞分化為記憶細胞，從而成為Tfh細胞主要的轉錄調節因子[20]。BCL-6缺陷的小鼠體內生發中心和Tfh細胞數量明顯減少，機體不能對外來抗原產生相應免疫應答[21]，這表明BCL-6對Tfh細胞分化和生發中心B細胞發育有至關重要的作用。有研究指出Blimp-1對BCL-6有拮抗作用，Blimp-1在其他的非Tfh細胞的CD4+ T細胞上高表達，促進其增殖和分化，但對BCL-6的表達和Tfh細胞的分化有抑制作用[22]。
2 Tfh細胞的發育、分化及其調節
2.1 Tfh細胞的發育及其調節
Tfh細胞在外周淋巴器官中產生與發育。初始T細胞高表達趨化因子受體CCR7及P選擇素糖蛋白配體1（PSGL-1），其與相應配體CCL19和CCL21結合后，進入外周淋巴器官副皮質的T細胞區[23]。初始T細胞接受樹突狀細胞提呈的抗原后，高表達CXCR5和BCL-6，同時下調CCR7和PSGL-1的表達。CXCR5和BCL-6可與B細胞表面相應受體如CXCL13結合，在CXCL13的趨化下，初始T細胞遷移至淋巴濾泡邊緣，與同源抗原刺激后的B細胞相互作用而成熟，形成Tfh細胞[24]。除了Tfh細胞自身表達的CXCR5外，B細胞對于Tfh 細胞的遷移也是必不可少的。B細胞受濾泡中樹突狀細胞和巨噬細胞遞呈的抗原刺激而活化，通過上調CCR7遷移至淋巴濾泡邊緣[25]。有研究表明，B細胞可自身表達ICOSL并與Tfh細胞的ICOS相互作用，從而輔助Tfh細胞遷移至T-B細胞區，若抑制B細胞ICOSL的表達，則Tfh細胞的發育和正常的生發中心反應都將被破壞[26]。Tfh細胞與抗原活化B細胞通過各種表面分子和細胞因子在淋巴濾泡中相互靠近并發生作用，促進Tfh細胞發育成熟，并產生相應抗體，發生抗體類型轉換，最終形成記憶B細胞和長壽漿細胞。
2.2 Tfh細胞的分化及其調節
CD4+ T細胞的分化取決于微環境中的各類分子，包括B細胞分泌的信號分子和影響T細胞相關分子表達、決定T細胞分化亞群的細胞因子。現在普遍認為Tfh細胞的分化主要取決于BCL-6，Tfh細胞選擇性表達BCL-6，它對Tfh 細胞的分化有著重要調控作用[27]，高表達的BCl-6可以促進Tfh細胞表型形成，初始T細胞接受樹突狀細胞遞呈的抗原及ICOS的刺激信號，并且在合適細胞因子的信號條件下，包括負性信號：IL-2和STAT5下調[28]和正性信號：IL-21-STAT3、IL-6-STAT1/STAT3及PI3K上調[29]，初始T細胞開始高表達BCL-6。BCL-6會抑制其他Th細胞亞群相關分子的表達，阻止初始T細胞向其他細胞亞群分化[30]。此外，BCL-6還會誘導Tfh細胞相關基因的表達，包括CXCR5、PD-1和CXCR4等，其作用機制可能與其抑制相關微小RNA（miRNA）的表達有關[31]。最近有研究表明，miRNA-17-92和miRNA-10a兩種miRNA參與了Tfh細胞的分化，miRNA-17-92可誘導BCL-6的表達，促進Tfh細胞的分化，miRNA-10a則抑制BCL-6的表達。miRNA是一類與免疫細胞分化有關的功能性單鏈RNA（ssRNA）[32]。miRNA-17-92可以引起轉基因小鼠體內BCL-6自發性表達，促進Tfh細胞分化和生發中心的形成，相反，miRNA-17-92缺陷的小鼠Tfh細胞的分化則受嚴重影響[33]。反過來，miRNA-17-92也受BCL-6的調節，過度表達BCL-6會抑制miRNA-17-92的表達和Tfh細胞的分化[34]。同時，miRNA-17-92還能通過抑制RORα的表達來抑制其他T細胞亞群的分化[33]。除此之外，T調節細胞（Treg）特異性表達miRNA-10a，并抑制BCL-6的表達，一些iTreg細胞遷移至生發中心后有Tfh細胞表位，miRNA-10的表達可以下調這些誘導調節性T細胞（iTreg），從而抑制iTreg轉化為Tfh細胞[35]。
3 Tfh細胞在SLE中的作用
SLE的發病機制尚不明確，其致病的核心因素被認為是患者體內的T、B細胞高度活化導致了高親和力致病抗體的產生。Tfh細胞的分布、數量及功能的異常均可導致免疫系統的紊亂，引發自身免疫性疾病。大量研究表明Tfh細胞在SLE的發病機制中發揮重要作用。
3.1 Tfh細胞在SLE發病機制中的作用
許多SLE小鼠模型體內會自發形成大量生發中心并產生自身抗體，如抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體和抗核抗體（ANA），研究證明Tfh細胞分化異常和活性調節紊亂誘導了狼瘡小鼠模型的形成[36-37]。普遍認為，Tfh細胞是通過產生細胞因子和共刺激分子來參與SLE的發生的[38]。有研究發現，外周血中的Tfh樣細胞（CD4+ CXCR5+）在SLE患者體內明顯增多，它與生發中心Tfh細胞有相同的表位與功能，并且其數量與漿母細胞數量、血清抗dsDNA和ANA水平正相關[39]。SLE患者體內IL-21的表達與健康人群相比明顯升高，并且Tfh細胞相關的其他功能分子如CXCL13、B細胞活化因子（BAFF）等也明顯增多[40]。這與趙潔等[41]的研究結果一致，CXCL13表達增多將誘導大量Tfh細胞遷移到到淋巴濾泡中心，過度激活B細胞，進而產生大量自身抗體而造成免疫損傷。IL-21則能促進Ｂ細胞分泌各種類型的抗體，包括IgG1、IgG2、IgA和IgM，誘導AID的發生[42-43]。有研究發現，SLE患者皮損處活體組織檢查顯示IL-21 mRNA表達明顯增高，同時IL-21R的表達亦增高，這表明IL-21介導了Tfh在SLE中的致病作用[44]。且活動性SLE患者外周血CXCR5 mRNA的表達和IL-17水平均高于對照組，且SLE患者外周血Tfh水平與CXCR5 mRNA的表達和SLE疾病活動指數正相關，與補體C3水平負相關[45]。高表達的IL-17與B細胞表面的IL-17受體結合，可導致B細胞過度活化，從而導致自身抗體的過量產生，表明SLE患者體內存在Tfh分布、數量及功能異常。Tfh及其表面分子CXCR5、CXCL13、BAFF和細胞因子IL-21、IL-17都可能參與了SLE的發病過程，且與疾病活動性、補體水平及ANA滴度等均有密切關系。
除此之外，Tfh細胞高水平表達共刺激分子如 CD40L，ICOS和PD-1，這可能為活化抗原提呈細胞提供了信號，進而導致異常突變B細胞產生大量自身抗體，Tfh細胞產生的IL-6和IL-21等也能促進B細胞的分化和發育。SLE患者外周血Tfh相關功能分子（如PD-1）明顯增加，這些分子不隨時間、疾病活動性、或者免疫抑制劑等治療而改變，但與抗體的種類、滴度和內臟器官受損傷的嚴重程度相關[37]。將外周血Tfh細胞按細胞表位分為Tfh17（CXCR3-CCR6+）、Tfh1（CXCR3+ CCR6-）和Tfh2（CXCR3-CCR6-），研究發現Tfh2細胞亞群在活動性SLE患者外周血中數量明顯增多，而Tfh1亞群比例明顯較少[46]。Tfh1與Tfh2細胞亞群數量的變化與患者血漿中高水平的IgG抗體產生密切相關。此外，Tfh2細胞亞群數量與表達IL-21R的雙陰性記憶B細胞（CD27- IgD- CD19+）數量、SLE患者疾病活動性正相關，這都表明Tfh2細胞亞群在SLE患者發病機制中發揮重要作用。
Tfh細胞大量生成與抗dsDNA抗體的過度表達、內臟器官的損傷密切相關。Tfh細胞的大量產生可能是破壞機體對生發中心自我活化B細胞耐受的主要原因，Tfh細胞為自我活化B細胞提供關鍵輔助作用，同時可逃避生發中心的耐受機制，造成高水平病理性自身抗體產生，如抗dsDNA抗體。而在正常人體內生發中心可以抑制B細胞的自我活化，從而產生耐受[47]。有研究證明Tfh細胞的增多與進展期SLE患者外周血中調節性B細胞（Breg，又稱B10細胞）比例明顯增高有關，這可能是因為Tfh細胞分泌的IL-21促進了IL-10的產生，促進Breg的分化，而在疾病緩解期，Breg細胞數量隨之減少，表明Tfh細胞與Breg細胞之間存在正反饋調節，SLE的發生與Tfh細胞的調節和B10細胞亞群有關[48]。綜上所述，Tfh細胞參與SLE發病機制的方式很多，但其具體作用機制尚不清楚，仍需進一步研究。
3.2 Tfh在SLE治療方面的應用
目前SLE的治療以激素、免疫抑制劑、非甾類抗炎藥或血漿置換等治療為主，具有療效不明顯、副作用大等缺點。Tfh細胞的研究將為治療SLE提供新的靶位和方向。有研究發現小鼠外周血Tfh細胞增長與其生發中心數量增多一致，這提示循環Tfh細胞水平可作為生發中心耐受是否受損的生物標志物[37]。而可誘導性CD8+調節性T細胞能夠抑制Tfh細胞過度增長，這有助于維持機體對自我活化B細胞的耐受。同時還發現抑制Tfh過度分化、阻斷某些異常表達分子（如BCL-6和IL-21等）的功能，可減少自身抗體產生。這與Linterman等[49]的研究結果一致，且其還發現BCL-6缺陷的小鼠狼瘡樣癥狀相對減輕，另外阻斷IL-21信號傳導，可以減輕SLE小鼠的癥狀。有研究發現，SLE患者或小鼠模型中，阻斷CD40/CD40L的結合可減少生發中心以及自身抗體的產生[50]。亦有研究首次報道了使用糖皮質激素治療對SLE患者Tfh細胞水平的影響，發現糖皮質激素可以有效抑制Tfh細胞增長，并證明糖皮質激素是通過抑制IL-21刺激Tfh細胞增長的作用來抑制Tfh細胞的增長[51]。有研究也指出IL-21在一定程度上影響了T、B細胞亞型的分化，可以考慮將IL-21作為SLE患者治療的靶點[52]。另外，Tfh細胞Blimp-1對BCL-6有拮抗作用，同樣也可以考慮將Blimp-1與BCL-6之間的平衡作為治療SLE的新策略。
4 結語
Tfh細胞是近年來發現的一類在輔助B細胞和自身免疫反應發揮重要作用的CD4+ T細胞，它可以通過多種功能分子來參與人體免疫反應，與SLE的發生有密切聯系，目前，還需要更多更深入的研究來揭示其在SLE發病機制中的作用，為疾病治療提供新的方向。