引用本文： 杜繼宇, 郭軍, 董金容, 張毅, 余靜. 外用噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床研究. 華西醫學, 2016, 31(6): 1095-1096. doi: 10.7507/1002-0179.201600295 復制
嬰幼兒血管瘤（IH）是兒童期最常見的血管內皮細胞的良性腫瘤，其發生率為5%～10%[1]，男女發病率比例約為1︰3～1︰5[2]。病程可分為增生期、消退期和消退完成期3個階段，通常在出生后數天至1個月內發現，并經過數個月至1年的增殖后進入緩慢的消退期[3]。目前有學者提出將普萘洛爾作為治療IH的一線用藥，但普萘洛爾作為口服制劑，可能出現如心率減慢、血壓下降、血糖降低、吼喘等不良反應[4]。故本課題提出采用與普萘洛爾同屬于β受體拮抗劑的噻嗎洛爾用于IH的治療，并對其治療效果進行分析。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年5月－2014年5月于我院住院治療的IH患兒90例，排除局部有明顯破潰滲出甚至感染者，治療前行相關檢查排除禁忌證。90例患兒中男22例，女68例；年齡45 d～3 歲，平均（0.8±0.4）歲，其中1歲以內78例；血管瘤分布范圍：頭面部46例，四肢21例，軀干16例，肛周/會陰7例；既往未經任何治療81例，既往經激素或局部硬化劑注射等其他治療措施但無明顯療效者9例。將噻嗎洛爾治療IH的可能不良反應告知家長，征得其同意并簽署同意書，并獲得醫院醫學倫理委員會通過。
90例患兒均以癥狀結合B型超聲根據Waner和Suen的血管瘤分類方法[5]進行診斷及分類：淺表型（n=40），位于乳頭狀真皮層和（或）網狀真皮層；深部型（n=20），位于皮下組織；混合型（n=30），同時具有表淺血管瘤和深部血管瘤。各型患兒性別、年齡及血管瘤大小之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
各型IH 患兒一般資料
1.2 治療方法
均采用外用噻嗎洛爾治療。告知患兒家長外滴馬來酸噻嗎洛爾于醫用棉簽，使其濕潤后，均勻外涂于血管瘤表面，無需清洗，眼周部位血管瘤注意不要用于結膜及角膜上，早晚各使用1次，間隔8～12 h。用藥30 min內注意嚴密觀察病灶有無局部發紅、發白、糜爛、破潰，患兒有無過度興奮、氣喘氣緊、惡心吐奶等明顯不適。停藥標準：用藥后血管瘤停止生長并消退，無需減量停藥。
1.3 療效評價
初診及隨訪時均予以拍照，保持燈光、角度盡可能一致，并進行超聲復查，對結果進行評價。每月復查1次。通過用藥前及用藥后3個月每月進行療效評價。采用Achauer等[6]提出的4級標準進行療效評價。Ⅰ級：差，瘤體縮小＜25%；Ⅱ級：中，瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級：好，瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級：優，瘤體縮小＞75%。由3名具有臨床經驗的專科醫生采用以上4級療效評定方法，結合血管瘤大小、超聲等相關資料對患兒的療效進行獨立評估。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。以Kruskal-Wallis秩和檢驗分析血管瘤類型與療效的關系。檢驗水準α=0.05。
2 結果
90例患兒隨訪時間3個月，所有患兒均按醫囑用藥。
2.1 療效分析
治療后所有患兒血管瘤顏色變淡，部分血管瘤停止生長，質地變軟，面積不同程度縮小。噻嗎洛爾治療淺表型IH達到Ⅲ級以上療效率可達80%以上，但對深部型IH療效欠佳，淺表型IH療效優于深部型（P＜0.05），混合型血管瘤療效優于深部型（P＜0.05），但較淺表型療效差（P＜0.05）。見表 2。
表2
血管瘤類型與療效的關系[例（%）]
2.2 不良反應及處理
90例患兒在用藥30 min內均未出現局部發紅、發白、糜爛、破潰等，隨訪期間無患兒出現過度興奮、氣喘氣緊、惡心吐奶等明顯不適。
3 討論
目前，IH的治療方式有口服糖皮質激素、口服普萘洛爾、局部注射平陽霉素、激光等。自2008年普萘洛爾被報道在治療IH中取得較好臨床療效[7]后，與普萘洛爾同屬非選擇性β受體阻滯劑的噻嗎洛爾受到了臨床醫師的關注。本課題組前期通過對口服普萘洛爾治療IH過程中發現部分患兒因有心動過緩、支氣管哮喘等普萘洛爾用藥禁忌證，限制了其臨床應用，而外用噻嗎洛爾治療未見明顯的不良反應發生,對各種類型IH均有一定治療效果。
2010年Guo等[8]首次報道了將噻嗎洛爾用于IH的治療，并取得了成功。Semkova等[9]發現噻嗎洛爾在治療斑片狀血管瘤效果較好，對增生期及消退期血管瘤都有效果，但增生期優于消退期。國內對該研究的報道甚少，本研究發現，噻嗎洛爾外用治療各型血管瘤均有一定的效果,尤其是在治療淺表型血管瘤時可達到80%以上療效率。
此外，本研究也發現噻嗎洛爾對深部型血管瘤療效欠佳，淺表型血管瘤療效優于深部型血管瘤，可能與外用藥物的藥物滲透度有一定關系，有待于對藥物劑型及用法用量進一步改進，同時也因本研究缺乏長時間隨訪，故對其遠期療效尚需進一步觀察。
噻嗎洛爾主要的副作用包括低血壓、低血糖、心動過緩、支氣管痙攣、局部瘙癢等。本研究過程中未見明顯不良反應發生,考慮局部用藥減少了其吸收入血的量，因此全身不良反應較少。而口服普萘洛爾不良反應的發生率較高，對支氣管哮喘、竇性心動過緩、房室傳導阻滯等疾病的患兒被列為禁忌，因此外用噻嗎洛爾可以用于支氣管哮喘患兒，也可嘗試將其應用于竇性心動過緩、房室傳導阻滯等疾病的IH患兒，治療期間需進行密切的觀察，一旦出現相關臨床表現，立即給予相應的治療。但目前仍缺乏相關藥物代謝動力學研究，且藥物的最佳劑量、治療持續時間等仍不清楚，需要臨床工作者進一步做長期的隨訪及血液學相關研究。
綜上所述，噻嗎洛爾治療淺表型IH具有療效較好、不良反應少、使用簡便等一系列優勢，可作為淺表型IH的治療方法之一，若能夠對其劑型及用藥方法進行進一步研究有望成為IH的一線治療藥物。
嬰幼兒血管瘤（IH）是兒童期最常見的血管內皮細胞的良性腫瘤，其發生率為5%～10%[1]，男女發病率比例約為1︰3～1︰5[2]。病程可分為增生期、消退期和消退完成期3個階段，通常在出生后數天至1個月內發現，并經過數個月至1年的增殖后進入緩慢的消退期[3]。目前有學者提出將普萘洛爾作為治療IH的一線用藥，但普萘洛爾作為口服制劑，可能出現如心率減慢、血壓下降、血糖降低、吼喘等不良反應[4]。故本課題提出采用與普萘洛爾同屬于β受體拮抗劑的噻嗎洛爾用于IH的治療，并對其治療效果進行分析。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年5月－2014年5月于我院住院治療的IH患兒90例，排除局部有明顯破潰滲出甚至感染者，治療前行相關檢查排除禁忌證。90例患兒中男22例，女68例；年齡45 d～3 歲，平均（0.8±0.4）歲，其中1歲以內78例；血管瘤分布范圍：頭面部46例，四肢21例，軀干16例，肛周/會陰7例；既往未經任何治療81例，既往經激素或局部硬化劑注射等其他治療措施但無明顯療效者9例。將噻嗎洛爾治療IH的可能不良反應告知家長，征得其同意并簽署同意書，并獲得醫院醫學倫理委員會通過。
90例患兒均以癥狀結合B型超聲根據Waner和Suen的血管瘤分類方法[5]進行診斷及分類：淺表型（n=40），位于乳頭狀真皮層和（或）網狀真皮層；深部型（n=20），位于皮下組織；混合型（n=30），同時具有表淺血管瘤和深部血管瘤。各型患兒性別、年齡及血管瘤大小之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
各型IH 患兒一般資料
1.2 治療方法
均采用外用噻嗎洛爾治療。告知患兒家長外滴馬來酸噻嗎洛爾于醫用棉簽，使其濕潤后，均勻外涂于血管瘤表面，無需清洗，眼周部位血管瘤注意不要用于結膜及角膜上，早晚各使用1次，間隔8～12 h。用藥30 min內注意嚴密觀察病灶有無局部發紅、發白、糜爛、破潰，患兒有無過度興奮、氣喘氣緊、惡心吐奶等明顯不適。停藥標準：用藥后血管瘤停止生長并消退，無需減量停藥。
1.3 療效評價
初診及隨訪時均予以拍照，保持燈光、角度盡可能一致，并進行超聲復查，對結果進行評價。每月復查1次。通過用藥前及用藥后3個月每月進行療效評價。采用Achauer等[6]提出的4級標準進行療效評價。Ⅰ級：差，瘤體縮小＜25%；Ⅱ級：中，瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級：好，瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級：優，瘤體縮小＞75%。由3名具有臨床經驗的專科醫生采用以上4級療效評定方法，結合血管瘤大小、超聲等相關資料對患兒的療效進行獨立評估。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。以Kruskal-Wallis秩和檢驗分析血管瘤類型與療效的關系。檢驗水準α=0.05。
2 結果
90例患兒隨訪時間3個月，所有患兒均按醫囑用藥。
2.1 療效分析
治療后所有患兒血管瘤顏色變淡，部分血管瘤停止生長，質地變軟，面積不同程度縮小。噻嗎洛爾治療淺表型IH達到Ⅲ級以上療效率可達80%以上，但對深部型IH療效欠佳，淺表型IH療效優于深部型（P＜0.05），混合型血管瘤療效優于深部型（P＜0.05），但較淺表型療效差（P＜0.05）。見表 2。
表2
血管瘤類型與療效的關系[例（%）]
2.2 不良反應及處理
90例患兒在用藥30 min內均未出現局部發紅、發白、糜爛、破潰等，隨訪期間無患兒出現過度興奮、氣喘氣緊、惡心吐奶等明顯不適。
3 討論
目前，IH的治療方式有口服糖皮質激素、口服普萘洛爾、局部注射平陽霉素、激光等。自2008年普萘洛爾被報道在治療IH中取得較好臨床療效[7]后，與普萘洛爾同屬非選擇性β受體阻滯劑的噻嗎洛爾受到了臨床醫師的關注。本課題組前期通過對口服普萘洛爾治療IH過程中發現部分患兒因有心動過緩、支氣管哮喘等普萘洛爾用藥禁忌證，限制了其臨床應用，而外用噻嗎洛爾治療未見明顯的不良反應發生,對各種類型IH均有一定治療效果。
2010年Guo等[8]首次報道了將噻嗎洛爾用于IH的治療，并取得了成功。Semkova等[9]發現噻嗎洛爾在治療斑片狀血管瘤效果較好，對增生期及消退期血管瘤都有效果，但增生期優于消退期。國內對該研究的報道甚少，本研究發現，噻嗎洛爾外用治療各型血管瘤均有一定的效果,尤其是在治療淺表型血管瘤時可達到80%以上療效率。
此外，本研究也發現噻嗎洛爾對深部型血管瘤療效欠佳，淺表型血管瘤療效優于深部型血管瘤，可能與外用藥物的藥物滲透度有一定關系，有待于對藥物劑型及用法用量進一步改進，同時也因本研究缺乏長時間隨訪，故對其遠期療效尚需進一步觀察。
噻嗎洛爾主要的副作用包括低血壓、低血糖、心動過緩、支氣管痙攣、局部瘙癢等。本研究過程中未見明顯不良反應發生,考慮局部用藥減少了其吸收入血的量，因此全身不良反應較少。而口服普萘洛爾不良反應的發生率較高，對支氣管哮喘、竇性心動過緩、房室傳導阻滯等疾病的患兒被列為禁忌，因此外用噻嗎洛爾可以用于支氣管哮喘患兒，也可嘗試將其應用于竇性心動過緩、房室傳導阻滯等疾病的IH患兒，治療期間需進行密切的觀察，一旦出現相關臨床表現，立即給予相應的治療。但目前仍缺乏相關藥物代謝動力學研究，且藥物的最佳劑量、治療持續時間等仍不清楚，需要臨床工作者進一步做長期的隨訪及血液學相關研究。
綜上所述，噻嗎洛爾治療淺表型IH具有療效較好、不良反應少、使用簡便等一系列優勢，可作為淺表型IH的治療方法之一，若能夠對其劑型及用藥方法進行進一步研究有望成為IH的一線治療藥物。
