引用本文： 陳仕高, 黃琳, 楊明東, 劉明巖. 宮頸絨毛狀腺癌臨床病理分析. 華西醫學, 2016, 31(6): 1069-1072. doi: 10.7507/1002-0179.201600287 復制
宮頸絨毛狀腺癌是一種少見的高分化宮頸腺癌亞型，首次報道于1989年[1]，由于其獨特的臨床病理學特征，目前世界衛生組織女性生殖器官腫瘤分類將其從宮頸黏液腺癌中分出，列為一種獨立的宮頸腺癌類型。宮頸絨毛狀腺癌的組織形態學特征類似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤，具有絨毛管狀和（或）乳頭狀生長的結構。由于其缺乏可以廣泛接受的組織學診斷標準，且腫瘤細胞的異型性小，容易誤診和漏診。同時，由于宮頸絨毛狀腺癌的預后和治療方案不同于普通類型腺癌，故將其與宮頸其他類型腺癌鑒別極其重要。本文就1例宮頸絨毛狀腺癌患者進行了描述，并結合文獻對其臨床病理學特點、鑒別診斷、生物學行為及治療方案等進行探討。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
患者 女，34歲。因“性生活后陰道流血1個月”于2010年4月6日入院。體格檢查：體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸20 次/min，血壓120/80 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；婦科檢查見陰道內較多分泌物，宮頸肥大、輕度糜爛，宮頸下唇見一菜花狀贅生物，直徑約1.5 cm，其余無特殊。子宮及雙附件B型超聲檢查未見異常。宮頸分泌物人類乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測陽性（HC-Ⅱ檢測），其余實驗室檢查無特殊。患者無口服避孕藥史。入院診斷：宮頸贅生物待診：宮頸息肉？腫瘤？
1.2 方法
1.2.1 手術方法
患者于2010年4月9日行宮頸贅生物切除術及宮頸錐形切除術（LEEP刀），切除組織全部送病理檢查。
1.2.2 病理檢查方法
標本經4%中性甲醛溶液固定，常規石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅（HE）染色，光學顯微鏡觀察。免疫組組織化學檢查采用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結（SP）法，所用抗體CK7、癌胚抗原（CEA）、CA125、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、P16、p53、波形蛋白、Ki-67和SP試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司，按產品說明書程序進行染色，利用已知陽性組織作陽性對照，用磷酸鹽緩沖液代替一抗作陰性對照，光學顯微鏡下觀察組織中上述9種抗體的表達情況（根據陽性細胞數和著色強度判斷）。
2 結果
2.1 病理檢查
① 肉眼觀察：腫塊呈菜花狀，最大徑1.5 cm，切面灰白實性，質地脆、易碎。② 顯微鏡檢查：腫瘤組織形態相似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤（圖 1a），由末梢呈絨毛狀的粗細不等的分支乳頭構成，乳頭中央為纖維血管軸心，灶性見炎性細胞浸潤（圖 1b）。乳頭表面被覆上皮細胞形態溫和，似子宮內膜上皮（圖 1c），呈假復層或復層柱狀排列，部分腫瘤細胞質含黏液，可見少數杯狀細胞（圖 1d）。腫瘤細胞核染色質增粗，核分裂像少見，核仁不明顯。腫瘤組織基底部見小浸潤灶（圖 1e），浸潤深度＜0.3 cm，由呈分支乳頭狀生長的不規則腺體和篩網狀管狀腺體組成。脈管內未見瘤栓。③ 免疫表型：腫瘤細胞CK7和CA125彌漫性陽性表達，CEA部分陽性表達（圖 1f），ER、PR、P16、p53和波形蛋白均陰性表達，Ki-67增殖指數約10%。
圖1
患者病理組織彩色像
a. 腫瘤組織外生性生長，相似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤（HE ×40） b. 乳頭間質見炎性細胞浸潤（HE ×200） c. 乳頭被覆子宮內膜樣上皮（HE ×400） d. 被覆上皮可見少數杯狀細胞（HE ×100） e. 腫瘤組織基底部小浸潤灶（HE ×40） f. 部分腫瘤細胞CEA陽性表達（SP ×200）
2.2 病理診斷及隨訪
宮頸絨毛狀腺癌，腫瘤組織基底部見表淺浸潤，切緣未見癌組織殘留。患者術后于2010年4月16日出院，隨訪48個月，無復發及轉移，一般情況良好。
3 討論
3.1 臨床特征
宮頸絨毛狀腺癌大體及組織學形態類似于結直腸管狀絨毛狀腺瘤，屬于宮頸高分化腺癌，可發生于26～65歲女性，但多見于年輕女性，中位發病年齡38歲左右，其發病可能與口服避孕藥、HPV感染或吸煙有關，但存在爭議[2]。臨床表現主要為接觸性出血，可伴有陰道分泌物增多，也可無任何癥狀。陰道鏡檢查腫瘤多呈外生性生長，但偶可無明顯腫塊形成而僅表現為宮頸肥大[3]。本例患者34歲，臨床提示HPV檢測陽性，無口服避孕藥史。
3.2 病理學特征
腫瘤大體息肉樣或菜花狀，直徑多＜5 cm，切面實性、灰白色，質地脆[4]。光學顯微鏡下宮頸絨毛狀腺癌類似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤，可見大量分支的乳頭狀、絨毛狀結構，乳頭細長，少數短粗。乳頭軸心為纖維血管性間質，常常伴有多少不等的炎細胞浸潤。乳頭表面通常被覆假復層或復層柱狀上皮，可分為腸型、宮頸管型和子宮內膜樣型，細胞異型性不明顯或僅為輕-中度異型性，核分裂像散在（1～3個/10 HPF）[2, 5]。部分宮頸絨毛狀腺癌邊緣見浸潤灶，主要由分支狀腺體構成，間質常發生促纖維化和水腫[6-7]。有研究觀察到浸潤灶可為低分化腺癌并伴有脈管浸潤，部分宮頸絨毛狀腺癌腫瘤組織附近可伴發子宮頸上皮非典型增生或原位腺癌病變[8]。且腫瘤細胞免疫表型檢測顯示CEA、CK7、CA125均陽性表達，ER、PR、p53、P16均陰性表達[9]。本例患者腫瘤細胞免疫表型檢測結果與文獻報道一致。
3.3 病理診斷
有研究認為明顯的外生性乳頭狀生長成分占腫瘤50%以上時可診斷為絨毛狀腺癌[2]。但診斷絨毛狀腺癌時要求足夠的標本，最好是腫瘤完全切除的標本，并且需要徹底檢查以確定是否伴有其他類型惡性腫瘤以及是否伴有浸潤性癌的成分，因為這些伴有的惡性成分可能影響預后，需要進行評估以決定是否采取保守的治療方案[6, 8]。而本研究認為在診斷宮頸絨毛狀腺癌時，若發現伴有腫瘤基底部浸潤和（或）伴有低分化癌時，則應在病理診斷中注明。由于腫瘤細胞異型性小，在宮頸液基細胞學篩查時常常被判讀為反應性的腺細胞，因此，如果發現非正常的三維乳頭狀結構、細胞核重疊、核染色深、核膜不規則以及核仁明顯，應考慮到宮頸絨毛狀腺癌的可能[10]。
3.4 鑒別診斷
宮頸絨毛狀腺癌應與如下宮頸良、惡性腫瘤相鑒別：① 宮頸管內膜乳頭狀（不典型）增生：由黏膜重度炎癥引起，乳頭表面被覆單層宮頸內膜細胞，無異型性和核分裂像；間質炎癥反應較重，免疫組織化學CEA陰性。② 苗勒上皮乳頭狀瘤：幾乎只發生在兒童，腫瘤表現為多個息肉樣突起，鏡下見分支狀纖維血管軸心表面被覆單層或雙層無異型上皮，偶爾細胞呈圖釘狀。③ 乳頭狀腺纖維瘤：很少發生在宮頸，乳頭被覆上皮細胞無異型性，一般為緊密排列的立方形或柱狀腺上皮，乳頭間質主要由梭形或星形纖維母細胞構成，偶見席紋樣結構。④ 普通腺癌：癌細胞異型性大，排列成腺管狀或篩網狀，浸潤性生長，可伴有乳頭狀結構，但缺乏典型的乳頭狀絨毛特點。⑤ 乳頭狀透明細胞腺癌：乳頭被覆單層細胞，胞質透明，核圓形或卵圓形，部分細胞鞋釘樣，乳頭間質常見透明變性，常含有囊管狀、巢片狀結構。⑥ 宮頸漿液性乳頭狀腺癌：呈復雜的乳頭狀結構，被覆細胞常4層以上，呈立方形或低柱狀，異型性明顯，核分裂像多見。瘤組織浸潤性生長，可見沙礫體，腫瘤細胞p53陽性。⑦ 宮頸腺肉瘤：罕見，乳頭狀結構不如宮頸絨毛狀腺癌明顯，乳頭被覆上皮為良性，間質為惡性間葉成分。此外，還應結合臨床及免疫表型排除轉移性腺癌如乳頭狀子宮內膜樣腺癌和結直腸絨毛狀腺癌等。
3.5 治療與預后
有研究發現13例宮頸絨毛狀腺癌均未發生復發和轉移，認為宮頸絨毛狀腺癌預后明顯好于宮頸其他類型腺癌，并建議對于要求保留生育功能的年輕患者，可以采用相對保守的宮頸錐切手術并密切隨訪[1]。國內也有研究認為由于其良好的預后，建議臨床應采取較為保守的手術方式[11-12]。但也有研究報道部分宮頸絨毛狀腺癌預后不良，具有侵襲性的生物學行為，如脈管浸潤、淋巴結轉移等[2, 5, 13]。一些研究亦認為在采用相對保守的治療方案時，必須經過多學科的全面評估，認為在腫瘤臨床分期早、間質浸潤表淺、純絨毛狀腺癌（不伴有其他組織類型腺癌和低分化癌成分）、無脈管浸潤及淋巴結轉移、切緣無癌組織殘留等情況下適合保守的治療方案，并須密切隨訪[2-3, 6, 8, 14-15]。本例患者術后隨訪48個月，未見復發，顯示其預后好于宮頸其他類型腺癌，與以上文獻報道結果較為一致。
綜上所述，宮頸絨毛狀腺癌是罕見的宮頸腺癌的特殊類型，預后較好，應加強對該病認識并提高其診斷和規范化治療水平。
宮頸絨毛狀腺癌是一種少見的高分化宮頸腺癌亞型，首次報道于1989年[1]，由于其獨特的臨床病理學特征，目前世界衛生組織女性生殖器官腫瘤分類將其從宮頸黏液腺癌中分出，列為一種獨立的宮頸腺癌類型。宮頸絨毛狀腺癌的組織形態學特征類似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤，具有絨毛管狀和（或）乳頭狀生長的結構。由于其缺乏可以廣泛接受的組織學診斷標準，且腫瘤細胞的異型性小，容易誤診和漏診。同時，由于宮頸絨毛狀腺癌的預后和治療方案不同于普通類型腺癌，故將其與宮頸其他類型腺癌鑒別極其重要。本文就1例宮頸絨毛狀腺癌患者進行了描述，并結合文獻對其臨床病理學特點、鑒別診斷、生物學行為及治療方案等進行探討。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
患者 女，34歲。因“性生活后陰道流血1個月”于2010年4月6日入院。體格檢查：體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸20 次/min，血壓120/80 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）；婦科檢查見陰道內較多分泌物，宮頸肥大、輕度糜爛，宮頸下唇見一菜花狀贅生物，直徑約1.5 cm，其余無特殊。子宮及雙附件B型超聲檢查未見異常。宮頸分泌物人類乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測陽性（HC-Ⅱ檢測），其余實驗室檢查無特殊。患者無口服避孕藥史。入院診斷：宮頸贅生物待診：宮頸息肉？腫瘤？
1.2 方法
1.2.1 手術方法
患者于2010年4月9日行宮頸贅生物切除術及宮頸錐形切除術（LEEP刀），切除組織全部送病理檢查。
1.2.2 病理檢查方法
標本經4%中性甲醛溶液固定，常規石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅（HE）染色，光學顯微鏡觀察。免疫組組織化學檢查采用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結（SP）法，所用抗體CK7、癌胚抗原（CEA）、CA125、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、P16、p53、波形蛋白、Ki-67和SP試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司，按產品說明書程序進行染色，利用已知陽性組織作陽性對照，用磷酸鹽緩沖液代替一抗作陰性對照，光學顯微鏡下觀察組織中上述9種抗體的表達情況（根據陽性細胞數和著色強度判斷）。
2 結果
2.1 病理檢查
① 肉眼觀察：腫塊呈菜花狀，最大徑1.5 cm，切面灰白實性，質地脆、易碎。② 顯微鏡檢查：腫瘤組織形態相似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤（圖 1a），由末梢呈絨毛狀的粗細不等的分支乳頭構成，乳頭中央為纖維血管軸心，灶性見炎性細胞浸潤（圖 1b）。乳頭表面被覆上皮細胞形態溫和，似子宮內膜上皮（圖 1c），呈假復層或復層柱狀排列，部分腫瘤細胞質含黏液，可見少數杯狀細胞（圖 1d）。腫瘤細胞核染色質增粗，核分裂像少見，核仁不明顯。腫瘤組織基底部見小浸潤灶（圖 1e），浸潤深度＜0.3 cm，由呈分支乳頭狀生長的不規則腺體和篩網狀管狀腺體組成。脈管內未見瘤栓。③ 免疫表型：腫瘤細胞CK7和CA125彌漫性陽性表達，CEA部分陽性表達（圖 1f），ER、PR、P16、p53和波形蛋白均陰性表達，Ki-67增殖指數約10%。
圖1
患者病理組織彩色像
a. 腫瘤組織外生性生長，相似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤（HE ×40） b. 乳頭間質見炎性細胞浸潤（HE ×200） c. 乳頭被覆子宮內膜樣上皮（HE ×400） d. 被覆上皮可見少數杯狀細胞（HE ×100） e. 腫瘤組織基底部小浸潤灶（HE ×40） f. 部分腫瘤細胞CEA陽性表達（SP ×200）
2.2 病理診斷及隨訪
宮頸絨毛狀腺癌，腫瘤組織基底部見表淺浸潤，切緣未見癌組織殘留。患者術后于2010年4月16日出院，隨訪48個月，無復發及轉移，一般情況良好。
3 討論
3.1 臨床特征
宮頸絨毛狀腺癌大體及組織學形態類似于結直腸管狀絨毛狀腺瘤，屬于宮頸高分化腺癌，可發生于26～65歲女性，但多見于年輕女性，中位發病年齡38歲左右，其發病可能與口服避孕藥、HPV感染或吸煙有關，但存在爭議[2]。臨床表現主要為接觸性出血，可伴有陰道分泌物增多，也可無任何癥狀。陰道鏡檢查腫瘤多呈外生性生長，但偶可無明顯腫塊形成而僅表現為宮頸肥大[3]。本例患者34歲，臨床提示HPV檢測陽性，無口服避孕藥史。
3.2 病理學特征
腫瘤大體息肉樣或菜花狀，直徑多＜5 cm，切面實性、灰白色，質地脆[4]。光學顯微鏡下宮頸絨毛狀腺癌類似于結直腸的管狀絨毛狀腺瘤，可見大量分支的乳頭狀、絨毛狀結構，乳頭細長，少數短粗。乳頭軸心為纖維血管性間質，常常伴有多少不等的炎細胞浸潤。乳頭表面通常被覆假復層或復層柱狀上皮，可分為腸型、宮頸管型和子宮內膜樣型，細胞異型性不明顯或僅為輕-中度異型性，核分裂像散在（1～3個/10 HPF）[2, 5]。部分宮頸絨毛狀腺癌邊緣見浸潤灶，主要由分支狀腺體構成，間質常發生促纖維化和水腫[6-7]。有研究觀察到浸潤灶可為低分化腺癌并伴有脈管浸潤，部分宮頸絨毛狀腺癌腫瘤組織附近可伴發子宮頸上皮非典型增生或原位腺癌病變[8]。且腫瘤細胞免疫表型檢測顯示CEA、CK7、CA125均陽性表達，ER、PR、p53、P16均陰性表達[9]。本例患者腫瘤細胞免疫表型檢測結果與文獻報道一致。
3.3 病理診斷
有研究認為明顯的外生性乳頭狀生長成分占腫瘤50%以上時可診斷為絨毛狀腺癌[2]。但診斷絨毛狀腺癌時要求足夠的標本，最好是腫瘤完全切除的標本，并且需要徹底檢查以確定是否伴有其他類型惡性腫瘤以及是否伴有浸潤性癌的成分，因為這些伴有的惡性成分可能影響預后，需要進行評估以決定是否采取保守的治療方案[6, 8]。而本研究認為在診斷宮頸絨毛狀腺癌時，若發現伴有腫瘤基底部浸潤和（或）伴有低分化癌時，則應在病理診斷中注明。由于腫瘤細胞異型性小，在宮頸液基細胞學篩查時常常被判讀為反應性的腺細胞，因此，如果發現非正常的三維乳頭狀結構、細胞核重疊、核染色深、核膜不規則以及核仁明顯，應考慮到宮頸絨毛狀腺癌的可能[10]。
3.4 鑒別診斷
宮頸絨毛狀腺癌應與如下宮頸良、惡性腫瘤相鑒別：① 宮頸管內膜乳頭狀（不典型）增生：由黏膜重度炎癥引起，乳頭表面被覆單層宮頸內膜細胞，無異型性和核分裂像；間質炎癥反應較重，免疫組織化學CEA陰性。② 苗勒上皮乳頭狀瘤：幾乎只發生在兒童，腫瘤表現為多個息肉樣突起，鏡下見分支狀纖維血管軸心表面被覆單層或雙層無異型上皮，偶爾細胞呈圖釘狀。③ 乳頭狀腺纖維瘤：很少發生在宮頸，乳頭被覆上皮細胞無異型性，一般為緊密排列的立方形或柱狀腺上皮，乳頭間質主要由梭形或星形纖維母細胞構成，偶見席紋樣結構。④ 普通腺癌：癌細胞異型性大，排列成腺管狀或篩網狀，浸潤性生長，可伴有乳頭狀結構，但缺乏典型的乳頭狀絨毛特點。⑤ 乳頭狀透明細胞腺癌：乳頭被覆單層細胞，胞質透明，核圓形或卵圓形，部分細胞鞋釘樣，乳頭間質常見透明變性，常含有囊管狀、巢片狀結構。⑥ 宮頸漿液性乳頭狀腺癌：呈復雜的乳頭狀結構，被覆細胞常4層以上，呈立方形或低柱狀，異型性明顯，核分裂像多見。瘤組織浸潤性生長，可見沙礫體，腫瘤細胞p53陽性。⑦ 宮頸腺肉瘤：罕見，乳頭狀結構不如宮頸絨毛狀腺癌明顯，乳頭被覆上皮為良性，間質為惡性間葉成分。此外，還應結合臨床及免疫表型排除轉移性腺癌如乳頭狀子宮內膜樣腺癌和結直腸絨毛狀腺癌等。
3.5 治療與預后
有研究發現13例宮頸絨毛狀腺癌均未發生復發和轉移，認為宮頸絨毛狀腺癌預后明顯好于宮頸其他類型腺癌，并建議對于要求保留生育功能的年輕患者，可以采用相對保守的宮頸錐切手術并密切隨訪[1]。國內也有研究認為由于其良好的預后，建議臨床應采取較為保守的手術方式[11-12]。但也有研究報道部分宮頸絨毛狀腺癌預后不良，具有侵襲性的生物學行為，如脈管浸潤、淋巴結轉移等[2, 5, 13]。一些研究亦認為在采用相對保守的治療方案時，必須經過多學科的全面評估，認為在腫瘤臨床分期早、間質浸潤表淺、純絨毛狀腺癌（不伴有其他組織類型腺癌和低分化癌成分）、無脈管浸潤及淋巴結轉移、切緣無癌組織殘留等情況下適合保守的治療方案，并須密切隨訪[2-3, 6, 8, 14-15]。本例患者術后隨訪48個月，未見復發，顯示其預后好于宮頸其他類型腺癌，與以上文獻報道結果較為一致。
綜上所述，宮頸絨毛狀腺癌是罕見的宮頸腺癌的特殊類型，預后較好，應加強對該病認識并提高其診斷和規范化治療水平。
