引用本文： 譚惠文, 周運霞, 余葉蓉, 王椿, 張祥迅. 糖尿病酮癥和酮癥酸中毒患者臨床異質性和自身免疫狀況分析. 華西醫學, 2016, 31(6): 1019-1022. doi: 10.7507/1002-0179.201600274 復制
糖尿病酮癥酸中毒（DKA）是糖尿病患者最常見的急性并發癥之一，嚴重影響患者的健康甚至危及生命[1]。DKA不僅在經典1型糖尿病（T1DM）患者中容易發生，部分2型糖尿病（T2DM）患者在感染、應激等狀況下也可能發生糖尿病酮癥（DK）或DKA[2]。近年來，一類以自發性酮癥起病的糖尿病開始引起人們的注意和重視，相關報道日益增多[3-5]。這類患者起病方式類似T1DM，但同時兼備部分T2DM的臨床特征（如肥胖、糖尿病家族史），這類不典型糖尿病（ADM）被命名為酮癥傾向糖尿病（KPD）[6]。目前國內尚缺乏糖尿病患者DK/DKA的臨床流行病學資料，也缺乏對于這類兼備T1DM和T2DM臨床特點的KPD的深入研究[7]。本研究通過回顧性分析我院住院DK/DKA患者的資料，探討DK/DKA患者的臨床特征和自身免疫特點，為糖尿病尤其是KPD的臨床分型和治療方案制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析2000年1月1日－2008年12月31日我院住院DK/DKA患者的臨床資料。DK符合以下標準：① 符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準或既往明確診斷糖尿病；② 尿糖陽性且尿酮體≥+++，和（或）血β羥基丁酸≥0.35 mmo/L。DKA符合以下標準：① 血糖＞13.9 mmol/L（250 mg/dL氧化酶法）；② 血氣分析：pH值＜7.35，碳酸氫根離子＜20 mmol/L，且尿酮≥+++或血β羥基丁酸≥0.35 mmol/L。
1.2 方法
通過醫院信息系統檢索我院病案信息管理系統中符合DK或DKA診斷的住院患者信息，根據初篩患者的住院號于病案科逐一查閱病歷，并填寫調查登記表。登記表內容包括：患者一般情況（姓名、性別、年齡、職業、文化程度、身高、體質量、腰圍、腰臀比等），DK/DKA發病原因和糖尿病分型（分為T1DM、T2DM、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病糖尿病以及難以分型的ADM），糖尿病家族史，入院時血氣分析、血糖、血脂，以及自身抗體包括胰島細胞抗體（ICA）、胰島素抗體（IAA）和谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）等實驗室檢查結果。分析DK/DKA患者的性別、年齡構成，DK/DKA誘因，比較ADM伴DK/DKA患者與經典T1DM、T2DM伴DK/DKA的臨床生物化學特征和糖尿病相關自身抗體分布的差異。
1.3 統計學方法
采用Epidata 3.0軟件雙輸錄入數據并轉換為Excel文件，數據的統計學處理采用SAS 9.0軟件。正態分布的數據采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析；率的比較用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 人口學資料和一般情況
2000年1月1日－2008年12月31日我院住院糖尿病患者共51 304例次，其中診斷包含DK/DKA者共1 710例（男926例，女784例）。除外 8例（0.5%）妊娠糖尿病和47例（2.7%）特殊類型糖尿病，共257例（15.0%）診斷為T1DM，883例（51.6%）診斷為T2DM，另有515例（30.1%）DK/DKA患者未明確分型（ADM）。ADM組患者平均（47.79±14.20）歲，介于T1DM和T2DM組之間；ADM組男女比例為1.54︰1，其男性患者占60.58%，高于T1DM和T2DM組（P＜0.05）。男性DK/DKA住院患者以青壯年居多，年齡在30～49歲的中青年男性DK/DKA患者構成比達40.3%，高于同齡的女性患者的構成比（27.0%，P＜0.05），該年齡段男性（373例）多于女性（212例），男女比例達1.76︰1。ADM組患者體質量指數（BMI）和腰圍與T2DM組接近（P=0.374、0.933），高于T1DM組（P＜0.001）。AMD患者糖尿病家族史與T2DM組接近（P=0.939）。見表 1。
表1
不同類型DK/DKA患者的人口學資料和臨床特征
2.2 DK/DKA誘因
T1DM患者自發性DK/DKA居多（48.64%），其次是感染（17.51%）和胰島素治療中斷（10.12%）的所誘發DK/DKA。T2DM患者發生DK/DKA首要誘因是感染（47.11%），其中以呼吸道和泌尿道感染最為常見，其他誘因還包括甲狀腺功能亢進、手術、外傷、酗酒、飲食不當、上消化道出血、急性胰腺炎及心腦血管意外等。約1/3的T2DM患者發生DK/DKA無明確誘因或誘因不詳。無明確誘因的酮癥傾向在ADM組患者最為突出。
2.3 各組患者生物化學指標比較
3組DK/DKA患者入院時的空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均升高，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）；ADM組患者的血脂水平除高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較T1DM組患者差異有統計學意義（P＜0.05），三酰甘油、總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與T1DM和T2DM組患者的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
不同類型DK/DKA患者的血糖和血脂結果（2.4 自身抗體情況
ADM組患者GADA陽性率為4.37%，遠低于T1DM組（13.79%，P＜0.001），與T2DM組接近（2.69%，P=0.79）；然而ADM組患者ICA和IAA的抗體陽性率高于T2DM組（P＜0.05）。見表 3。
表3
不同類型DK/DKA患者的自身抗體陽性檢查結果[例（%）]
3 討論
本研究通過回顧性分析我院近10年住院DK/DKA患者病案資料顯示，我院DK/DKA住院患者人次占住院糖尿病患者總人次的2.3%～5.5%，與長庚醫院Chen等[8]報道相近。盡管理論上男性和女性罹患T1DM和T2DM的風險無顯著差別[9]，但是近年來研究數據顯示，男性和女性糖尿病患者發生DKA風險存在性別差異，初診糖尿病患者中男性發生DKA風險更高[10]。本研究結果顯示DK/DKA住院糖尿病患者男性多于女性，其中男性DK/DKA住院患者以30～49歲多見，其構成比遠高于同齡的女性患者的構成比。國內外文獻報道，DK/DKA糖尿病患者中男性和女性的比例從1.2︰1～6︰1不等[11-12]。本研究中也顯示出這一性別不均衡現象，AMD組男女比例達1.5︰1。為什么初診DK/DKA住院患者青壯年男性居多？一種可能的解釋是青壯年男性初發糖尿病患者在發病起始階段不重視而忽略身體不適癥狀等提示信號，未及時就診最終導致DK甚至DKA[11]。生活方式的差異也是導致這種性別不均衡現象的原因之一[12]。還有研究認為男性和女性的體脂含量和分布差異及性激素水平差別可能導致這一性別不均衡現象[13]。
本研究結果顯示，不僅T1DM患者容易發生DK或DKA，T2DM患者也容易發生DK/DKA。既往文獻報道，感染和藥物使用不當（包括口服降糖藥物使用不當和胰島素的停用或中斷）是導致T2DM患者發生DK/DKA的兩大重要誘因，另有約20%的DK/DKA糖尿病患者無確切誘因[14-15]。本研究顯示在T2DM住院DK/DKA患者發生酮癥誘因中，感染居于首位，其中以呼吸道和泌尿道感染最為常見[16]。但值得注意的是AMD組約有1/3的DK/DKA患者無明確誘因。既往文獻報道，約25%的DKA患者無確切誘因[16]。肥胖和超重及脂肪肝在這類患者較為普遍，肝臟是酮體生成的主要器官，腹內脂肪的異位沉積除了導致酮體來源增加外還可能因累及肝臟便長鏈脂肪酸代謝障礙而導致酮體生成增加。脂肪異位沉積或肝臟脂肪變性是否是這類糖尿病患者酮癥傾向潛在誘因？答案尚不清楚。目前的研究結果提示這類無明確誘因且無自身免疫證據的初診DK/DKA患者可能是在遺傳和環境的多重因素影響下出現自發性酮癥傾向[13]。
本研究還發現DK/DKA患者起病急性期均存在顯著的糖脂代謝紊亂，高血糖和高三酰甘油血癥較為顯著，考慮與胰島素的絕對或相對缺乏有關。糖尿病相關的自身抗體諸如ICA、IAA、GADA等的檢測對于自身免疫損傷β細胞所致的經典T1DM具有重要的診斷價值[17]。本研究自身抗體檢測結果顯示，ADM組患者GADA陽性率與T2DM組接近，但明顯低于DK/DKA的T1DM組。AMD或KPD患者往往無典型T1DM的血清自身免疫標志物和易感基因證據，臨床特征更接近經典T2DM[18]。事實上有時很難將T1DM與T2DM截然區分開來，糖尿病作為連續的疾病譜，T1DM和T2DM有時可存在交叉重疊，如T1DM和T2DM可共存于一個家族之中、兩者均可能發生DK/DKA；T1DM患者亦有肥胖或超重患者存在，部分T2DM患者中可檢測出ICA或GADA自身抗體以及需要外源性補充胰島素控制血糖等[19]。這類兼備T1DM和T2DM臨床特征的初診DK/DKA患者的存在對于臨床醫生的判斷是一個較大的考驗，目前正是缺乏對這類KPD的病因的了解才出現關于其分型諸多爭議，明確病因，有助于準確分型和合理治療策略的制定[20]。
本研究為回顧性分析，存在一些不足。首先本研究納入我院住院患者病案，為單中心的臨床資料，可能存在一定的選擇偏倚，但由于我院每年住院糖尿病患者人次較多，本研究反映糖尿病住院DK/DKA患者的臨床特征仍具有一定價值。其次，本研究DK/DKA患者的臨床分型是記錄的患者的出院診斷，未分型DK/DKA患者由于兼備T1DM和T2DM部分特征導致其分型困難，也不除外部分T2DM患者和（或）自身免疫性T1DM未能確切分型的可能。最后，值得注意的是這類DKA患者的抗體檢測率還有待提高，由于部分患者的資料不完整導致無法反映DKA患者自身免疫狀況的全貌，提示我們以后臨床工作任重道遠，還需更加注重細節。
綜上，DK/DKA不僅在T1DM患者發生，在T2DM患者也可發生。DK/DKA患者存在較大的臨床異質性，僅從臨床特征和生物化學指標難以判別初診DK/DKA患者的分型，自身抗體檢測對于異質性較大的無明顯誘因出現DK/DKA的初診糖尿病患者的合理分型具有一定的參考價值，在此基礎上進一步結合空腹C肽測定和葡萄糖刺激的胰島素分泌功能測定有助于治療方案的制定和β細胞功能演變的預測。如何準確評估酮癥傾向的初發糖尿病患者β細胞功能和如何分型及制定合理治療方案以維持良好的血糖控制和保證這類KPD患者長期的獲益，是值得我們進一步探討的課題。
糖尿病酮癥酸中毒（DKA）是糖尿病患者最常見的急性并發癥之一，嚴重影響患者的健康甚至危及生命[1]。DKA不僅在經典1型糖尿病（T1DM）患者中容易發生，部分2型糖尿病（T2DM）患者在感染、應激等狀況下也可能發生糖尿病酮癥（DK）或DKA[2]。近年來，一類以自發性酮癥起病的糖尿病開始引起人們的注意和重視，相關報道日益增多[3-5]。這類患者起病方式類似T1DM，但同時兼備部分T2DM的臨床特征（如肥胖、糖尿病家族史），這類不典型糖尿病（ADM）被命名為酮癥傾向糖尿病（KPD）[6]。目前國內尚缺乏糖尿病患者DK/DKA的臨床流行病學資料，也缺乏對于這類兼備T1DM和T2DM臨床特點的KPD的深入研究[7]。本研究通過回顧性分析我院住院DK/DKA患者的資料，探討DK/DKA患者的臨床特征和自身免疫特點，為糖尿病尤其是KPD的臨床分型和治療方案制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析2000年1月1日－2008年12月31日我院住院DK/DKA患者的臨床資料。DK符合以下標準：① 符合1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準或既往明確診斷糖尿病；② 尿糖陽性且尿酮體≥+++，和（或）血β羥基丁酸≥0.35 mmo/L。DKA符合以下標準：① 血糖＞13.9 mmol/L（250 mg/dL氧化酶法）；② 血氣分析：pH值＜7.35，碳酸氫根離子＜20 mmol/L，且尿酮≥+++或血β羥基丁酸≥0.35 mmol/L。
1.2 方法
通過醫院信息系統檢索我院病案信息管理系統中符合DK或DKA診斷的住院患者信息，根據初篩患者的住院號于病案科逐一查閱病歷，并填寫調查登記表。登記表內容包括：患者一般情況（姓名、性別、年齡、職業、文化程度、身高、體質量、腰圍、腰臀比等），DK/DKA發病原因和糖尿病分型（分為T1DM、T2DM、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病糖尿病以及難以分型的ADM），糖尿病家族史，入院時血氣分析、血糖、血脂，以及自身抗體包括胰島細胞抗體（ICA）、胰島素抗體（IAA）和谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）等實驗室檢查結果。分析DK/DKA患者的性別、年齡構成，DK/DKA誘因，比較ADM伴DK/DKA患者與經典T1DM、T2DM伴DK/DKA的臨床生物化學特征和糖尿病相關自身抗體分布的差異。
1.3 統計學方法
采用Epidata 3.0軟件雙輸錄入數據并轉換為Excel文件，數據的統計學處理采用SAS 9.0軟件。正態分布的數據采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析；率的比較用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 人口學資料和一般情況
2000年1月1日－2008年12月31日我院住院糖尿病患者共51 304例次，其中診斷包含DK/DKA者共1 710例（男926例，女784例）。除外 8例（0.5%）妊娠糖尿病和47例（2.7%）特殊類型糖尿病，共257例（15.0%）診斷為T1DM，883例（51.6%）診斷為T2DM，另有515例（30.1%）DK/DKA患者未明確分型（ADM）。ADM組患者平均（47.79±14.20）歲，介于T1DM和T2DM組之間；ADM組男女比例為1.54︰1，其男性患者占60.58%，高于T1DM和T2DM組（P＜0.05）。男性DK/DKA住院患者以青壯年居多，年齡在30～49歲的中青年男性DK/DKA患者構成比達40.3%，高于同齡的女性患者的構成比（27.0%，P＜0.05），該年齡段男性（373例）多于女性（212例），男女比例達1.76︰1。ADM組患者體質量指數（BMI）和腰圍與T2DM組接近（P=0.374、0.933），高于T1DM組（P＜0.001）。AMD患者糖尿病家族史與T2DM組接近（P=0.939）。見表 1。
表1
不同類型DK/DKA患者的人口學資料和臨床特征
2.2 DK/DKA誘因
T1DM患者自發性DK/DKA居多（48.64%），其次是感染（17.51%）和胰島素治療中斷（10.12%）的所誘發DK/DKA。T2DM患者發生DK/DKA首要誘因是感染（47.11%），其中以呼吸道和泌尿道感染最為常見，其他誘因還包括甲狀腺功能亢進、手術、外傷、酗酒、飲食不當、上消化道出血、急性胰腺炎及心腦血管意外等。約1/3的T2DM患者發生DK/DKA無明確誘因或誘因不詳。無明確誘因的酮癥傾向在ADM組患者最為突出。
2.3 各組患者生物化學指標比較
3組DK/DKA患者入院時的空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均升高，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）；ADM組患者的血脂水平除高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較T1DM組患者差異有統計學意義（P＜0.05），三酰甘油、總膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與T1DM和T2DM組患者的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
不同類型DK/DKA患者的血糖和血脂結果（2.4 自身抗體情況
ADM組患者GADA陽性率為4.37%，遠低于T1DM組（13.79%，P＜0.001），與T2DM組接近（2.69%，P=0.79）；然而ADM組患者ICA和IAA的抗體陽性率高于T2DM組（P＜0.05）。見表 3。
表3
不同類型DK/DKA患者的自身抗體陽性檢查結果[例（%）]
3 討論
本研究通過回顧性分析我院近10年住院DK/DKA患者病案資料顯示，我院DK/DKA住院患者人次占住院糖尿病患者總人次的2.3%～5.5%，與長庚醫院Chen等[8]報道相近。盡管理論上男性和女性罹患T1DM和T2DM的風險無顯著差別[9]，但是近年來研究數據顯示，男性和女性糖尿病患者發生DKA風險存在性別差異，初診糖尿病患者中男性發生DKA風險更高[10]。本研究結果顯示DK/DKA住院糖尿病患者男性多于女性，其中男性DK/DKA住院患者以30～49歲多見，其構成比遠高于同齡的女性患者的構成比。國內外文獻報道，DK/DKA糖尿病患者中男性和女性的比例從1.2︰1～6︰1不等[11-12]。本研究中也顯示出這一性別不均衡現象，AMD組男女比例達1.5︰1。為什么初診DK/DKA住院患者青壯年男性居多？一種可能的解釋是青壯年男性初發糖尿病患者在發病起始階段不重視而忽略身體不適癥狀等提示信號，未及時就診最終導致DK甚至DKA[11]。生活方式的差異也是導致這種性別不均衡現象的原因之一[12]。還有研究認為男性和女性的體脂含量和分布差異及性激素水平差別可能導致這一性別不均衡現象[13]。
本研究結果顯示，不僅T1DM患者容易發生DK或DKA，T2DM患者也容易發生DK/DKA。既往文獻報道，感染和藥物使用不當（包括口服降糖藥物使用不當和胰島素的停用或中斷）是導致T2DM患者發生DK/DKA的兩大重要誘因，另有約20%的DK/DKA糖尿病患者無確切誘因[14-15]。本研究顯示在T2DM住院DK/DKA患者發生酮癥誘因中，感染居于首位，其中以呼吸道和泌尿道感染最為常見[16]。但值得注意的是AMD組約有1/3的DK/DKA患者無明確誘因。既往文獻報道，約25%的DKA患者無確切誘因[16]。肥胖和超重及脂肪肝在這類患者較為普遍，肝臟是酮體生成的主要器官，腹內脂肪的異位沉積除了導致酮體來源增加外還可能因累及肝臟便長鏈脂肪酸代謝障礙而導致酮體生成增加。脂肪異位沉積或肝臟脂肪變性是否是這類糖尿病患者酮癥傾向潛在誘因？答案尚不清楚。目前的研究結果提示這類無明確誘因且無自身免疫證據的初診DK/DKA患者可能是在遺傳和環境的多重因素影響下出現自發性酮癥傾向[13]。
本研究還發現DK/DKA患者起病急性期均存在顯著的糖脂代謝紊亂，高血糖和高三酰甘油血癥較為顯著，考慮與胰島素的絕對或相對缺乏有關。糖尿病相關的自身抗體諸如ICA、IAA、GADA等的檢測對于自身免疫損傷β細胞所致的經典T1DM具有重要的診斷價值[17]。本研究自身抗體檢測結果顯示，ADM組患者GADA陽性率與T2DM組接近，但明顯低于DK/DKA的T1DM組。AMD或KPD患者往往無典型T1DM的血清自身免疫標志物和易感基因證據，臨床特征更接近經典T2DM[18]。事實上有時很難將T1DM與T2DM截然區分開來，糖尿病作為連續的疾病譜，T1DM和T2DM有時可存在交叉重疊，如T1DM和T2DM可共存于一個家族之中、兩者均可能發生DK/DKA；T1DM患者亦有肥胖或超重患者存在，部分T2DM患者中可檢測出ICA或GADA自身抗體以及需要外源性補充胰島素控制血糖等[19]。這類兼備T1DM和T2DM臨床特征的初診DK/DKA患者的存在對于臨床醫生的判斷是一個較大的考驗，目前正是缺乏對這類KPD的病因的了解才出現關于其分型諸多爭議，明確病因，有助于準確分型和合理治療策略的制定[20]。
本研究為回顧性分析，存在一些不足。首先本研究納入我院住院患者病案，為單中心的臨床資料，可能存在一定的選擇偏倚，但由于我院每年住院糖尿病患者人次較多，本研究反映糖尿病住院DK/DKA患者的臨床特征仍具有一定價值。其次，本研究DK/DKA患者的臨床分型是記錄的患者的出院診斷，未分型DK/DKA患者由于兼備T1DM和T2DM部分特征導致其分型困難，也不除外部分T2DM患者和（或）自身免疫性T1DM未能確切分型的可能。最后，值得注意的是這類DKA患者的抗體檢測率還有待提高，由于部分患者的資料不完整導致無法反映DKA患者自身免疫狀況的全貌，提示我們以后臨床工作任重道遠，還需更加注重細節。
綜上，DK/DKA不僅在T1DM患者發生，在T2DM患者也可發生。DK/DKA患者存在較大的臨床異質性，僅從臨床特征和生物化學指標難以判別初診DK/DKA患者的分型，自身抗體檢測對于異質性較大的無明顯誘因出現DK/DKA的初診糖尿病患者的合理分型具有一定的參考價值，在此基礎上進一步結合空腹C肽測定和葡萄糖刺激的胰島素分泌功能測定有助于治療方案的制定和β細胞功能演變的預測。如何準確評估酮癥傾向的初發糖尿病患者β細胞功能和如何分型及制定合理治療方案以維持良好的血糖控制和保證這類KPD患者長期的獲益，是值得我們進一步探討的課題。
