引用本文： 王涵, 王皓月. 糖尿病視網膜病變進展的危險因素分析. 華西醫學, 2016, 31(5): 889-892. doi: 10.7507/1002-0179.201600241 復制
糖尿病對于人體最大的危害在于其病癥會逐漸影響機體動脈硬化或形成微血管病變而引發多種慢性病癥[1]。其中糖尿病視網膜病變（DR）則是糖尿病患者最常見的并發癥之一，也是造成患者失明的主要因素之一[2]。目前DR的發病機制雖尚未明確，但DR的高危影響因素是明確存在的[3-4]。本研究通過回顧性分析我院近幾年收治的DR患者的臨床資料，行多因素統計分析，探討影響DR進展的高危因素，為今后臨床中防治DR提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院2012年7月－2015年7月收治的糖尿病患者共137例，其中男78例，女59例；年齡41～75歲，平均（59.6±7.1）歲。所有患者經臨床檢測均符合1999年世界衛生組織糖尿病臨床診斷標準[5]，并經熒光素眼底血管造影明確診斷是否伴有DR。
1.2 納入及排除標準
1.2.1 納入標準
符合糖尿病診斷標準，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；符合DR診斷標準，有明確糖尿病病史，糖尿病患者眼底出現視網膜特征性的微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、視網膜新生血管等癥狀[6]。
1.2.2 排除標準
合并有庫欣綜合征、甲狀腺功能疾病及其他影響內分泌功能疾病者；伴有原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤等繼發性高血壓疾病者；伴有嚴重心腦血管疾病者；合并有肝、腎及造血功能障礙者；伴有頸腰椎病變、腦梗死、格林巴利綜合征、嚴重動靜脈血管病變可影響視覺異常者；因青光眼、葡萄膜炎等視網膜疾病造成的視覺功能損傷者。
1.3 分組方法
按照2003年的國際DR臨床診斷標準[7]中DR分型，將患者分為3組：對照組43例，為未發生DR者，其中男25例，女18例；年齡43～75歲，平均（60.1±6.7）歲。觀察組46例，為非增生型DR，其中男26例，女20例；年齡45～73歲，平均（59.1±7.8）歲。試驗組48例，為增生型DR，其中男27例，女21例；年齡41～75歲，平均（60.3±6.6）歲。各組患者性別、年齡等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.4 檢測指標
全部患者均行空腹晨間靜脈抽血，采用美國貝克曼庫公司生產的AU5400全自動生物化學分析設備檢測患者FPG，甘油三酰（TG），血清膽固醇（TC），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白 B100（ApoB100），HbA1c，血管內皮生長因子（VEGF），血管生成素 2（Ang-2）及患者肝、腎功能等。其中采用水銀血壓計對患者晨間行血壓監測3次后取均值；采用葡萄糖氧化酶法測定患者FPG和餐后2 h血糖（2hPG）；TG、TC則通過GPO-PAP法檢測核對，批內變異系數（CV）＜2. 5%，批間CV＜3. 5%；HDL-C則利用沉淀法進行測定，批內CV＜4. 0%，批間CV＜5.0%；LDL-C則利用Friedewald公式LDL=TC?TG/2.2?HDL計算核對。
HbA1c、Ang-2及VEGF的檢測：采用親和層析比色，取外周血5 mL，行血清分離（以離心半徑12.5 cm、轉速2 000 r/min離心15～20 min），存儲于?70℃低溫環境，采用武漢博士德公司試劑盒行酶聯免疫吸附（ELISA）法測定。全部患者均通過熒光素眼底血管造影法檢測患者視網膜病變情況，并結合2003年的國際糖尿病視網膜病變臨床分類標準進行分期，并測量患者體質量、身高，計算體質量指數（BMI）值。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）的檢查則采集晨間尿作快速免疫比濁法隨機檢測。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗，以率（%）表示；計量資料采用方差分析，以均數±標準差表示；采用多因素非條件logistic回歸分析影響DR的高危因素，計算其比值比（OR）及其95%置信區間（CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各組患者臨床資料及各項指標對比分析
3組患者HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、BMI、2hPG指標差異均無統計學意義（P＞0.05）；3組糖尿病患者病程、Ang-2、VEGF及ACR組間差異有統計學意義（P＜0.05）：其中試驗組與觀察組及對照組相比，各項指標明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組血壓與觀察組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
各組患者臨床資料及各項指標比較
2.2 多因素logistic 回歸分析
將DR作為因變量，將患者性別、年齡、病程等基本資料及血壓、血脂、Ang-2、VEGF及ACR等指標作為自變量，均通過多因素logistic 回歸分析發現，其中糖尿病病程、HbA1C、SBP、ACR及VEGF均與DR因素獨立相關（P＜0.05）。見表 2。
表2
DR相關因素logistic 回歸分析
3 討論
DR的進展機制等相關影響較為復雜，國內外眾多學者研究報道表明其病理影響因素多與患者自身遺傳因素及外環境因素共同作用而產生[8, 9]，目前臨床上對DR的治療尚不理想，因此明確DR進展危險因素對今后抑制其疾病發展提供了重要意義。本文則重點分析糖尿病患者病程、收縮壓、微量尿蛋白及血糖水平對DR的影響，并結合血管形成重要物質VEGF、Ang-2及ApoB100分析與DR的相關性。
3.1 糖尿病病程對DR的進展影響
糖尿病病程在當前DR高危影響因素中的研究早已證實，國外UKPDS通過追蹤1 919例糖尿病患者長達6年，結果表明患者在初步確診糖尿病僅21%伴有DR，而在6年后再次診斷中表明DR并發癥率高達51%，同時對DR病情進展檢測發現超過半數合并DR患者進展1～2級。由于糖尿病屬慢性疾病，其發展會逐步影響患者機體代謝功能，導致有害代謝產物或細胞因子長期作用于視網膜，形成視網膜神經刺激，從而增加了DR病變，甚至引發增值型致盲。本研究結果也顯示糖尿病患者病程越長者引發DR病變所占比例也越高，其線性回歸危險因素威脅值指標也呈高狀態。因此在治療糖尿病期間，若患者病程的增長，需警惕其發生DR病變的可能。
3.2 血壓對DR的進展影響
目前對于血壓與DR的進展影響相關研究結果并不一致，不過多數研究認為血壓與DR存在密切相關，認可高血壓可作為DR進展高危因素，分析表明當患者機體長期受到高血糖因素損害，造成視網膜微細血管動脈硬化的可能，減少血循環順應率，同時血糖高可引發氧化應激反應，形成血管活性物質生成，造成血管內皮功能受影響，增加了視網膜毛細血管灌流難度。Hayes等[10]研究報道糖尿病患者收縮壓每超過正常指標10 mm Hg，其DR發病風險也增長10%，并通過大量數據統計分析出影響DR進展的血壓閾值90～150 mm Hg，在已并發DR期間，血壓升高也將進一步加速DR的發展。在本組究中并發DR患者收縮壓明顯高于未發生DR病變者，其研究結果與Hayes等[10]研究結果一致。在臨床治療中可積極控制糖尿病患者血壓水平，穩定其脈壓差，從而改善高血壓對DR的威脅性。
3.3 血糖控制對DR進展的影響
目前臨床眾多研究報道，合理控制血糖與DR病變程度密切相關，早已證實為DR獨立高危因素。血糖指標異常一直都是糖尿病代謝功能障礙的主要因素。其中HbA1c則是機體長期處于高血糖環境中生成的糖基化物，其具有遠遠高于正常血紅蛋白對氧的親和度，造成機體組織氧無法擴散，因此糖尿病患者HbA1c指標呈高狀態可導致視網膜組織缺氧，提高了DR病變發病率[11, 12]。而在本組研究中FPG與2hPG指標并無明顯差異，其原因可能是這兩種指標受外環境因素影響較大，只能單純性反映檢測期間血糖狀態，而對于長時間的血糖控制并無明顯意義，因此研究結果與國內外研究結果比較差異較大，而HbA1c平均壽命可達到3個月，能夠準確反映患者 3個月內血糖水平[13]，因此本次研究將HbA1c作為糖尿病主要控制指標。
3.4 VEGF對DR的進展影響
近年國外研究表明，糖尿病病程、血壓及血糖因素僅僅是DR的部分高危因素，而在DR病變過程中局部促新生血管形成的生長因子也明顯參與，其VEGF、Ang-2及ApoB100等均與DR發生關系密切。其中Ang-2與內皮細胞受體Tie-2相互作用[14]，增加了新生血管的完整與穩定；而VEGF則與血管微循環密切關系，當VEGF因視網膜組織缺氧而致使Ang-2增長，二者能相互協同促進缺血誘導的視網膜新生血管形成和進展[15]。本研究結果中也表明血管皮內生長因子屬DR進展獨立危險因素[16]，而Ang-2通過線性回歸分析P值雖無明顯差異，但并不表明該指標對DR的發展無影響。本次研究將相關DR影響較為明顯的血管皮內生長因子著重進行分析。國外已將血管皮內生長因子制劑廣泛應用于臨床，通過抑制視網膜新生血管的增長來緩解DR病變過程[17, 18]。
綜上所述，DR病理機制及影響因素較為復雜，在臨床的防治工作中不僅需要注重常規的血壓、血糖的影響，同時也需要注重VEGF、Ang-2等進展型獨立高危因素的預防，這類研究思路也為今后DR的預防與治療提供了新的方向。
糖尿病對于人體最大的危害在于其病癥會逐漸影響機體動脈硬化或形成微血管病變而引發多種慢性病癥[1]。其中糖尿病視網膜病變（DR）則是糖尿病患者最常見的并發癥之一，也是造成患者失明的主要因素之一[2]。目前DR的發病機制雖尚未明確，但DR的高危影響因素是明確存在的[3-4]。本研究通過回顧性分析我院近幾年收治的DR患者的臨床資料，行多因素統計分析，探討影響DR進展的高危因素，為今后臨床中防治DR提供參考。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取我院2012年7月－2015年7月收治的糖尿病患者共137例，其中男78例，女59例；年齡41～75歲，平均（59.6±7.1）歲。所有患者經臨床檢測均符合1999年世界衛生組織糖尿病臨床診斷標準[5]，并經熒光素眼底血管造影明確診斷是否伴有DR。
1.2 納入及排除標準
1.2.1 納入標準
符合糖尿病診斷標準，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；符合DR診斷標準，有明確糖尿病病史，糖尿病患者眼底出現視網膜特征性的微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、視網膜新生血管等癥狀[6]。
1.2.2 排除標準
合并有庫欣綜合征、甲狀腺功能疾病及其他影響內分泌功能疾病者；伴有原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤等繼發性高血壓疾病者；伴有嚴重心腦血管疾病者；合并有肝、腎及造血功能障礙者；伴有頸腰椎病變、腦梗死、格林巴利綜合征、嚴重動靜脈血管病變可影響視覺異常者；因青光眼、葡萄膜炎等視網膜疾病造成的視覺功能損傷者。
1.3 分組方法
按照2003年的國際DR臨床診斷標準[7]中DR分型，將患者分為3組：對照組43例，為未發生DR者，其中男25例，女18例；年齡43～75歲，平均（60.1±6.7）歲。觀察組46例，為非增生型DR，其中男26例，女20例；年齡45～73歲，平均（59.1±7.8）歲。試驗組48例，為增生型DR，其中男27例，女21例；年齡41～75歲，平均（60.3±6.6）歲。各組患者性別、年齡等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.4 檢測指標
全部患者均行空腹晨間靜脈抽血，采用美國貝克曼庫公司生產的AU5400全自動生物化學分析設備檢測患者FPG，甘油三酰（TG），血清膽固醇（TC），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），載脂蛋白 B100（ApoB100），HbA1c，血管內皮生長因子（VEGF），血管生成素 2（Ang-2）及患者肝、腎功能等。其中采用水銀血壓計對患者晨間行血壓監測3次后取均值；采用葡萄糖氧化酶法測定患者FPG和餐后2 h血糖（2hPG）；TG、TC則通過GPO-PAP法檢測核對，批內變異系數（CV）＜2. 5%，批間CV＜3. 5%；HDL-C則利用沉淀法進行測定，批內CV＜4. 0%，批間CV＜5.0%；LDL-C則利用Friedewald公式LDL=TC?TG/2.2?HDL計算核對。
HbA1c、Ang-2及VEGF的檢測：采用親和層析比色，取外周血5 mL，行血清分離（以離心半徑12.5 cm、轉速2 000 r/min離心15～20 min），存儲于?70℃低溫環境，采用武漢博士德公司試劑盒行酶聯免疫吸附（ELISA）法測定。全部患者均通過熒光素眼底血管造影法檢測患者視網膜病變情況，并結合2003年的國際糖尿病視網膜病變臨床分類標準進行分期，并測量患者體質量、身高，計算體質量指數（BMI）值。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）的檢查則采集晨間尿作快速免疫比濁法隨機檢測。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗，以率（%）表示；計量資料采用方差分析，以均數±標準差表示；采用多因素非條件logistic回歸分析影響DR的高危因素，計算其比值比（OR）及其95%置信區間（CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各組患者臨床資料及各項指標對比分析
3組患者HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、BMI、2hPG指標差異均無統計學意義（P＞0.05）；3組糖尿病患者病程、Ang-2、VEGF及ACR組間差異有統計學意義（P＜0.05）：其中試驗組與觀察組及對照組相比，各項指標明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組血壓與觀察組相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
各組患者臨床資料及各項指標比較
2.2 多因素logistic 回歸分析
將DR作為因變量，將患者性別、年齡、病程等基本資料及血壓、血脂、Ang-2、VEGF及ACR等指標作為自變量，均通過多因素logistic 回歸分析發現，其中糖尿病病程、HbA1C、SBP、ACR及VEGF均與DR因素獨立相關（P＜0.05）。見表 2。
表2
DR相關因素logistic 回歸分析
3 討論
DR的進展機制等相關影響較為復雜，國內外眾多學者研究報道表明其病理影響因素多與患者自身遺傳因素及外環境因素共同作用而產生[8, 9]，目前臨床上對DR的治療尚不理想，因此明確DR進展危險因素對今后抑制其疾病發展提供了重要意義。本文則重點分析糖尿病患者病程、收縮壓、微量尿蛋白及血糖水平對DR的影響，并結合血管形成重要物質VEGF、Ang-2及ApoB100分析與DR的相關性。
3.1 糖尿病病程對DR的進展影響
糖尿病病程在當前DR高危影響因素中的研究早已證實，國外UKPDS通過追蹤1 919例糖尿病患者長達6年，結果表明患者在初步確診糖尿病僅21%伴有DR，而在6年后再次診斷中表明DR并發癥率高達51%，同時對DR病情進展檢測發現超過半數合并DR患者進展1～2級。由于糖尿病屬慢性疾病，其發展會逐步影響患者機體代謝功能，導致有害代謝產物或細胞因子長期作用于視網膜，形成視網膜神經刺激，從而增加了DR病變，甚至引發增值型致盲。本研究結果也顯示糖尿病患者病程越長者引發DR病變所占比例也越高，其線性回歸危險因素威脅值指標也呈高狀態。因此在治療糖尿病期間，若患者病程的增長，需警惕其發生DR病變的可能。
3.2 血壓對DR的進展影響
目前對于血壓與DR的進展影響相關研究結果并不一致，不過多數研究認為血壓與DR存在密切相關，認可高血壓可作為DR進展高危因素，分析表明當患者機體長期受到高血糖因素損害，造成視網膜微細血管動脈硬化的可能，減少血循環順應率，同時血糖高可引發氧化應激反應，形成血管活性物質生成，造成血管內皮功能受影響，增加了視網膜毛細血管灌流難度。Hayes等[10]研究報道糖尿病患者收縮壓每超過正常指標10 mm Hg，其DR發病風險也增長10%，并通過大量數據統計分析出影響DR進展的血壓閾值90～150 mm Hg，在已并發DR期間，血壓升高也將進一步加速DR的發展。在本組究中并發DR患者收縮壓明顯高于未發生DR病變者，其研究結果與Hayes等[10]研究結果一致。在臨床治療中可積極控制糖尿病患者血壓水平，穩定其脈壓差，從而改善高血壓對DR的威脅性。
3.3 血糖控制對DR進展的影響
目前臨床眾多研究報道，合理控制血糖與DR病變程度密切相關，早已證實為DR獨立高危因素。血糖指標異常一直都是糖尿病代謝功能障礙的主要因素。其中HbA1c則是機體長期處于高血糖環境中生成的糖基化物，其具有遠遠高于正常血紅蛋白對氧的親和度，造成機體組織氧無法擴散，因此糖尿病患者HbA1c指標呈高狀態可導致視網膜組織缺氧，提高了DR病變發病率[11, 12]。而在本組研究中FPG與2hPG指標并無明顯差異，其原因可能是這兩種指標受外環境因素影響較大，只能單純性反映檢測期間血糖狀態，而對于長時間的血糖控制并無明顯意義，因此研究結果與國內外研究結果比較差異較大，而HbA1c平均壽命可達到3個月，能夠準確反映患者 3個月內血糖水平[13]，因此本次研究將HbA1c作為糖尿病主要控制指標。
3.4 VEGF對DR的進展影響
近年國外研究表明，糖尿病病程、血壓及血糖因素僅僅是DR的部分高危因素，而在DR病變過程中局部促新生血管形成的生長因子也明顯參與，其VEGF、Ang-2及ApoB100等均與DR發生關系密切。其中Ang-2與內皮細胞受體Tie-2相互作用[14]，增加了新生血管的完整與穩定；而VEGF則與血管微循環密切關系，當VEGF因視網膜組織缺氧而致使Ang-2增長，二者能相互協同促進缺血誘導的視網膜新生血管形成和進展[15]。本研究結果中也表明血管皮內生長因子屬DR進展獨立危險因素[16]，而Ang-2通過線性回歸分析P值雖無明顯差異，但并不表明該指標對DR的發展無影響。本次研究將相關DR影響較為明顯的血管皮內生長因子著重進行分析。國外已將血管皮內生長因子制劑廣泛應用于臨床，通過抑制視網膜新生血管的增長來緩解DR病變過程[17, 18]。
綜上所述，DR病理機制及影響因素較為復雜，在臨床的防治工作中不僅需要注重常規的血壓、血糖的影響，同時也需要注重VEGF、Ang-2等進展型獨立高危因素的預防，這類研究思路也為今后DR的預防與治療提供了新的方向。
