引用本文： 王妍宇, 楊正兵, 徐才剛. 以黃疸為首要表現的華氏巨球蛋白血癥一例及文獻復習. 華西醫學, 2016, 31(5): 867-870. doi: 10.7507/1002-0179.201600236 復制
華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種少見的B淋巴細胞單克隆增殖性疾病，以骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤和血清中大量單克隆IgM為特征[1]，臨床表現為高黏滯綜合征、貧血、肝脾淋巴結腫大等。2008年世界衛生組織（WHO）淋巴與造血組織分類中將其定義為淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）[2]。現報告1例以黃疸為首要表現的WM，并結合國內外文獻進行復習，以提高臨床醫師對此類疾病的認識。
1 病例介紹
患者?男，72歲。因“乏力、厭油、食欲下降5個月，發現膽紅素升高1周”于2015年1月6日入院。既往史：20年前診斷為高血壓，血壓最高達150/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），現服用“絡活喜、倍他樂克、引達帕安”；6個月前開始間斷服用保健品及中成藥；近1個月無誘因出現胸悶、胸痛，共發作4次，每次持續約10 min，不適可自行緩解，未予治療；1+周前在院外行頸部彩色超聲檢查示甲狀腺乳頭狀癌。入院體格檢查：體溫36℃，脈搏87次/min，呼吸19次/min，血壓117/76 mm Hg。神志清楚，慢性病容，皮膚鞏膜輕度黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；心前區無隆起，未聞及心臟雜音及心包摩擦音；肺部呼吸音稍粗，可聞及少量干鳴音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下2 cm，脾肋下未及；雙下肢膝關節以下凹陷性水腫。入院后血常規檢查：紅細胞計數（RBC）5.25×1012/L，血紅蛋白（Hb）151 g/L，白細胞計數（WBC）12.10×109/L，血小板計數（PLT）255×109/L；肝功能檢查：總膽紅素（TBIL）173.7 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）170.5 μmol/L、白蛋白30.8 g/L，球蛋白47.5 g/L，谷丙轉氨酶（ALT）正常，谷草轉氨酶（AST）82 U/L、堿性磷酸酶（ALP）496 U/L、谷氨酰轉肽酶（GGT）67 U/L；乙型肝炎（乙肝）標志物乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝e抗體（HBeAb）及乙肝核心抗體（HBcAb）呈陽性，其余呈陰性，乙肝病毒（HBV-DNA）陰性；自身免疫性肝相關抗體、免疫球蛋白G4亞型（IgG4）、甲型肝炎標志物（HAV-IgM）、戊型肝炎標志物（HEV-IgM）均陰性。腫瘤標志物陰性。尿常規示：深黃色，尿膽原＞200 μmol/L（++++）、尿膽紅素34 μmol/L（++）。心電圖檢查示心房纖顫。甲狀腺彩色超聲檢查示甲狀腺多發結節、甲狀腺雙側葉實性占位伴鈣化。心臟彩色超聲檢查示左心房增大、升主動脈增寬、二尖瓣反流（輕度），左心室收縮功能測值正常。胸部CT檢查示雙肺下葉感染，右肺下葉部分實變，左肺下葉可見網狀及蜂窩狀改變及磨玻璃影，左肺下葉外基底段胸膜下見炎性結節影，大小約0.4 cm；主動脈壁鈣化；雙側胸膜增厚、粘連。上腹部MRI檢查示肝臟體積明顯增大，表明光滑，實質內未見異常信號；脾臟稍增大，信號未見異常；膽囊增大，囊壁增厚，T2冠狀位見囊內0.3 cm充盈缺損；肝門門靜脈分支周圍伴行長T2信號；肝內外膽管無擴張。
入院后給予保肝降黃疸，恩替卡韋抗病毒，抗感染，華法林（起始劑量為1.25 mg，后加至1.875 mg）預防血栓，呋塞米、人血白蛋白等減輕雙下肢水腫治療，黃疸較前減輕后于2015年1月27日出院。出院10 d后，患者皮膚鞏膜黃染加重，并出現渾身皮膚瘙癢，于2015年2月9日再次入院，近1個月體質量下降約6 kg。體格檢查：全身皮膚鞏膜中重度黃染，未捫及淺表淋巴結明顯腫大，肝劍突下3 cm可觸及，脾肋下未觸及，雙腳踝中度水腫，且以右下肢明顯。入院后行血常規檢查：RBC 4.78×1012/L、Hb 145 g/L、WBC 10.45×109/L、PLC 274×109/L，肝功能檢查：TBIL 303.1 μmol/L、DBIL 290.2 μmol/L、間接膽紅素12.9 μmol/L，白蛋白30.7 g/L，球蛋白43.6 g/L，ALT 35 U/L、AST 70 U/L、ALP 424 U/L、GGT 25 U/L；高精度HBV病毒載量:擴增陰性，上肢彩色超聲檢查示右側前臂段頭靜脈出現血栓；雙下肢動靜脈彩色超聲檢查示動脈粥樣硬化斑。腹部彩色超聲檢查示肝臟不均勻增大。入院后繼續給予保肝、退黃疸，利尿、消腫，華法林抗凝，并加用甲潑尼龍40 mg、1次/d 治療。治療后患者膽紅素無明顯下降，TBIL波動在239.9～478.3 μmol/L、DBIL波動在238.9～454.9 μmol/L，ALB進行性下降、最低達17.6 g/L，球蛋白 波動在43.6～51.3 g/L，因患者治療效果不佳，回顧患者多次實驗室檢查結果，肝功能均提示球蛋白增高，行血清免疫球蛋白定量示IgM 45.2 g/L，IgA 1.03 g/L，IgG 10.6 g/L；血清蛋白電泳示M-蛋白35.9%（圖 1）；免疫固定電泳示IgM及Kappa區濃集條帶（圖 2），定量分別為40.2、37.4 g/L，血β2微球蛋白2.97 mg/L，尿KAP輕鏈0.154 g/L；四肢及頭部X線示顱骨可見多個小圓形骨質密度減低區，疑骨質破壞，余未見明顯異常。骨髓涂片：有核細胞增生活躍，部分紅細胞呈緡錢樣排列，淋巴細胞占53.5%，均為成熟樣淋巴細胞，成熟漿細胞1%。骨髓活體組織檢查：有核細胞與脂肪組織之比為（2～3）︰1，增生的細胞主要為小淋巴細胞，細胞核形不規則，呈灶性片狀或散在分布（圖 3），免疫組織化學染色呈CD20（+）、CD3ε（?）、CD5（?）、CD10（?）、CD23（?）、CD43（?）、Cyclin D1（?）、CD138（+）、PC（+）、κ（部分+）、λ（部分+），三系造血細胞減少，網狀纖維增加（++）；結論為骨髓病變為非霍奇金淋巴瘤浸潤，系惰性B細胞腫瘤，傾向淋巴漿細胞性淋巴瘤。骨髓流式：淋巴細胞占有核細胞23%，其中B淋巴細胞占58%，表達CD19、CD20（圖 4），部分表達CD5，少部分表達CD38，不表達CD10；以CD19設門分析，CD19陽性細胞表達CD22、限制性表達Kappa輕鏈，不表達CD103和Lambda輕鏈，考慮克隆性B淋巴細胞增殖性疾病，傾向邊緣帶來源。
圖1
血清蛋白電泳圖
圖2
免疫固定電泳圖
SP：標準樣品；G：IgG； M：IgM；κ：輕鏈Kappa；λ：輕鏈Lambda
診斷：LPL/WM，患者黃疸為淋巴瘤細胞浸潤所致可能，建議行肝臟穿刺進一步明確診斷，但患者及其家屬拒絕行此檢查。遂使用利妥昔單抗+激素方案治療，使用利妥昔單抗600 mg后，患者逐漸出現反應遲鈍、嗜睡，急查血氨94 μmol/L，考慮患者出現肝性腦病；次日加用甲潑尼龍80 mg、1次/d，第1～ 5天用藥，患者血氨較前下降，但血膽紅素下降不明顯，后加用小劑量環磷酰胺及長春地辛化學治療，患者病情無改善，后因上消化道大出血、肝腎綜合征、急性腎功能衰竭，于2015年4月9日治療無效死亡。
2 討論
歐美淋巴瘤修訂方案（REAL）和WHO的分類，將LPL、WM歸屬為一種疾病，即LPL/WM。患者大多數伴有血清單克隆免疫球蛋白IgM升高，只有少于5%的患者伴有其他類型的免疫球蛋白升高，如IgA、IgG和非分泌LPL[3, 4]。早期大部分患者僅有乏力、疲勞、體質量減輕等非特異性的全身性表現，且約有25%的患者在確診時可能無癥狀。隨病情進展，可出現因腫瘤浸潤造血組織和（或）血液中單克隆IgM蛋白引起相關的癥狀，如出血、肝脾和（或）淋巴結腫大、感染、系統性高黏血癥、繼發性神經病變、淀粉樣變、冷球蛋白血癥、冷凝集素疾病等[2, 5-6]。診斷標準包括：①任何濃度的單克隆IgM；②骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤；③骨髓活體組織檢查表現為腫瘤細胞間質性浸潤；④免疫表型：SIgM（+）、CD19（+）、CD20（+）、CD22（+）、CD25（+）、CD27（+）、FMC7（+）、CD5（±）、CD10（?）、CD23（?）、CD103（?）[5]。根據血清免疫固定電泳及骨髓活體組織檢查患者明確診斷。
因患者顱骨可見骨質破壞，故需與IgM型多發性骨髓鑒別，后者約有60%患者存在骨質破壞,且有明顯的高鈣血癥和腎功能不全，而WM缺少骨質破壞（＜5%）[7-9]。此外，IgM型多發性骨髓瘤為具有原始或幼稚漿細胞特征的骨髓瘤細胞增生，通常表達漿細胞抗原CD138和CD38，而WM為漿細胞樣淋巴細胞增生為主，表達Ｂ細胞抗原CD19和CD20。
LPL/WM確診后并不是所有患者都需要治療，對無臨床表現的患者應定期隨訪觀察，若出現臨床癥狀，因該病有向其他侵襲性淋巴瘤或急性白血病轉化的可能，需立即進行治療。存在下列危險因數者，其預后較差：年齡＞65歲，Hb＜100 g/L，白蛋白＜40 g/L，β2-微球蛋白升高。血漿置換術能有效清除單克隆IgM、降低血黏度，故對高IgM患者可作為利妥昔單抗治療前的預防性治療。2014年英國指南推薦選用含有利妥昔單抗的化療方案，一線方案：地塞米松+利妥昔單抗+環磷酰胺（DRC），苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR），氟達拉濱+利妥昔單抗（FR），氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗（FCR）；苯丁酸氮芥對于年老體弱的患者也適用[10]。
LPL/WM為臨床少見病，年發病率為3.8/100萬，占所有血液惡性腫瘤的2%[1]，以黃疸為首發表現并引起肝功能衰竭更是罕見，查閱文獻尚未見報道。本例患者年齡較大，以乏力、納差、黃疸為主要表現，起病癥狀不典型，實驗室檢查僅膽紅素升高尤以直接膽紅素為主，輕度球蛋白增高，肝臟輕度增大，余無明顯陽性體征。因此，根據病史，早期誤診為藥物或甲狀腺功能異常造成的肝功能損害，延誤了最佳治療時機。后期雖治療比較積極，但在肝功能極差又合并HBsAb（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）時，使用利妥昔單抗治療風險明顯增大。利妥昔單抗為一種針對CD20的單克隆嵌合抗體，選擇性作用于淋巴瘤細胞，且具有較好的耐受性及較少的晚期骨髓增生異常和白血病轉化等優點。文獻報告利妥昔單抗治療初治或復發WM的有效率為30%～75%[2, 11]。需注意的是，利妥昔單抗具有較強的免疫抑制功能，而免疫抑制治療中HBV再激活與患者的發病率和病死率顯著相關[12-13]。自2010年起，《NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南》專門增加“利妥昔單抗應用HBV病毒再激活預防及治療”章節，建議對HBsAg（+）和（或）HBcAb（+）的患者，在接受利妥昔單抗和化療時應預防性使用核苷酸類進行抗病毒治療，以降低治療過程中因HBV再激活誘發肝功能衰竭而導致的死亡[12]。美國胃腸病學會最新制定的《免疫抑制治療中乙肝病毒再激活的預防及治療指南》中，同樣強烈推薦對將接受免疫抑制治療的高危患者預防性進行抗病毒治療[13]。
文獻報道，患者IgM＞50 g/L時高黏血癥風險明顯加大，應用利妥昔單抗則可能引起反常性IgM升高，即所謂的IgM反跳現象，故推薦利妥昔單抗應在血漿置換后使用[10]。利妥昔單抗相關的IgM 反跳還會出現其他嚴重病癥，有報告發生急性腎小管壞死（需進行血液透析治療）、急劇加重的周圍神經病變導致呼吸肌麻痹（需機械輔助呼吸治療）等[14-15]。于亞平等[16]綜合文獻報告，建議使用利妥昔單抗時采取下列措施：①盡量不單獨使用利妥昔單抗治療；②在第1～2個療程不使用利妥昔單抗；③聯合治療時調整利妥昔單抗的應用順序，在氟達拉濱或硼替左米使用結束后再使用；④對基線IgM水平＞50 g/L的患者在應用利妥昔單抗前進行預防性血漿單采；⑤治療過程中嚴密監測IgM水平，明顯增高或出現高黏滯綜合征表現時及時行血漿單采治療。利妥昔單抗治療平均起效時間超過3個月，因此其更適合用在病情穩定的患者。本例患者后期出現肝衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征，推測與利妥昔單抗及聯合化學治療使用后引起瘤細胞大量破壞溶解有關，且不排除腫瘤溶解綜合征可能。目前，在循證醫學方面尚缺乏以肝浸潤為主要表現的WM的有效治療方案，結合本例治療情況，建議應根據患者病情選擇適合的、較緩和的個體化治療方案，避免過強化學治療引起的器官功能衰竭及嚴重骨髓抑制，以達到首先讓患者存活、繼而實現長期帶瘤生存的目的。
綜上，臨床上對復雜疾病的診斷不應僅局限于本專業疾病，更不應采取頭痛醫頭、腳痛醫腳的方式。只有仔細詢問病史、再結合體格檢查及實驗室客觀檢查發現的蛛絲馬跡進行全面分析，才可能及時正確做出診斷；同樣，采用最適宜的精準化個體治療也將是日后疾病治療的方向。
華氏巨球蛋白血癥（WM）是一種少見的B淋巴細胞單克隆增殖性疾病，以骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤和血清中大量單克隆IgM為特征[1]，臨床表現為高黏滯綜合征、貧血、肝脾淋巴結腫大等。2008年世界衛生組織（WHO）淋巴與造血組織分類中將其定義為淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）[2]。現報告1例以黃疸為首要表現的WM，并結合國內外文獻進行復習，以提高臨床醫師對此類疾病的認識。
1 病例介紹
患者?男，72歲。因“乏力、厭油、食欲下降5個月，發現膽紅素升高1周”于2015年1月6日入院。既往史：20年前診斷為高血壓，血壓最高達150/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），現服用“絡活喜、倍他樂克、引達帕安”；6個月前開始間斷服用保健品及中成藥；近1個月無誘因出現胸悶、胸痛，共發作4次，每次持續約10 min，不適可自行緩解，未予治療；1+周前在院外行頸部彩色超聲檢查示甲狀腺乳頭狀癌。入院體格檢查：體溫36℃，脈搏87次/min，呼吸19次/min，血壓117/76 mm Hg。神志清楚，慢性病容，皮膚鞏膜輕度黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；心前區無隆起，未聞及心臟雜音及心包摩擦音；肺部呼吸音稍粗，可聞及少量干鳴音；腹軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下2 cm，脾肋下未及；雙下肢膝關節以下凹陷性水腫。入院后血常規檢查：紅細胞計數（RBC）5.25×1012/L，血紅蛋白（Hb）151 g/L，白細胞計數（WBC）12.10×109/L，血小板計數（PLT）255×109/L；肝功能檢查：總膽紅素（TBIL）173.7 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）170.5 μmol/L、白蛋白30.8 g/L，球蛋白47.5 g/L，谷丙轉氨酶（ALT）正常，谷草轉氨酶（AST）82 U/L、堿性磷酸酶（ALP）496 U/L、谷氨酰轉肽酶（GGT）67 U/L；乙型肝炎（乙肝）標志物乙肝表面抗體（HBsAb）、乙肝e抗體（HBeAb）及乙肝核心抗體（HBcAb）呈陽性，其余呈陰性，乙肝病毒（HBV-DNA）陰性；自身免疫性肝相關抗體、免疫球蛋白G4亞型（IgG4）、甲型肝炎標志物（HAV-IgM）、戊型肝炎標志物（HEV-IgM）均陰性。腫瘤標志物陰性。尿常規示：深黃色，尿膽原＞200 μmol/L（++++）、尿膽紅素34 μmol/L（++）。心電圖檢查示心房纖顫。甲狀腺彩色超聲檢查示甲狀腺多發結節、甲狀腺雙側葉實性占位伴鈣化。心臟彩色超聲檢查示左心房增大、升主動脈增寬、二尖瓣反流（輕度），左心室收縮功能測值正常。胸部CT檢查示雙肺下葉感染，右肺下葉部分實變，左肺下葉可見網狀及蜂窩狀改變及磨玻璃影，左肺下葉外基底段胸膜下見炎性結節影，大小約0.4 cm；主動脈壁鈣化；雙側胸膜增厚、粘連。上腹部MRI檢查示肝臟體積明顯增大，表明光滑，實質內未見異常信號；脾臟稍增大，信號未見異常；膽囊增大，囊壁增厚，T2冠狀位見囊內0.3 cm充盈缺損；肝門門靜脈分支周圍伴行長T2信號；肝內外膽管無擴張。
入院后給予保肝降黃疸，恩替卡韋抗病毒，抗感染，華法林（起始劑量為1.25 mg，后加至1.875 mg）預防血栓，呋塞米、人血白蛋白等減輕雙下肢水腫治療，黃疸較前減輕后于2015年1月27日出院。出院10 d后，患者皮膚鞏膜黃染加重，并出現渾身皮膚瘙癢，于2015年2月9日再次入院，近1個月體質量下降約6 kg。體格檢查：全身皮膚鞏膜中重度黃染，未捫及淺表淋巴結明顯腫大，肝劍突下3 cm可觸及，脾肋下未觸及，雙腳踝中度水腫，且以右下肢明顯。入院后行血常規檢查：RBC 4.78×1012/L、Hb 145 g/L、WBC 10.45×109/L、PLC 274×109/L，肝功能檢查：TBIL 303.1 μmol/L、DBIL 290.2 μmol/L、間接膽紅素12.9 μmol/L，白蛋白30.7 g/L，球蛋白43.6 g/L，ALT 35 U/L、AST 70 U/L、ALP 424 U/L、GGT 25 U/L；高精度HBV病毒載量:擴增陰性，上肢彩色超聲檢查示右側前臂段頭靜脈出現血栓；雙下肢動靜脈彩色超聲檢查示動脈粥樣硬化斑。腹部彩色超聲檢查示肝臟不均勻增大。入院后繼續給予保肝、退黃疸，利尿、消腫，華法林抗凝，并加用甲潑尼龍40 mg、1次/d 治療。治療后患者膽紅素無明顯下降，TBIL波動在239.9～478.3 μmol/L、DBIL波動在238.9～454.9 μmol/L，ALB進行性下降、最低達17.6 g/L，球蛋白 波動在43.6～51.3 g/L，因患者治療效果不佳，回顧患者多次實驗室檢查結果，肝功能均提示球蛋白增高，行血清免疫球蛋白定量示IgM 45.2 g/L，IgA 1.03 g/L，IgG 10.6 g/L；血清蛋白電泳示M-蛋白35.9%（圖 1）；免疫固定電泳示IgM及Kappa區濃集條帶（圖 2），定量分別為40.2、37.4 g/L，血β2微球蛋白2.97 mg/L，尿KAP輕鏈0.154 g/L；四肢及頭部X線示顱骨可見多個小圓形骨質密度減低區，疑骨質破壞，余未見明顯異常。骨髓涂片：有核細胞增生活躍，部分紅細胞呈緡錢樣排列，淋巴細胞占53.5%，均為成熟樣淋巴細胞，成熟漿細胞1%。骨髓活體組織檢查：有核細胞與脂肪組織之比為（2～3）︰1，增生的細胞主要為小淋巴細胞，細胞核形不規則，呈灶性片狀或散在分布（圖 3），免疫組織化學染色呈CD20（+）、CD3ε（?）、CD5（?）、CD10（?）、CD23（?）、CD43（?）、Cyclin D1（?）、CD138（+）、PC（+）、κ（部分+）、λ（部分+），三系造血細胞減少，網狀纖維增加（++）；結論為骨髓病變為非霍奇金淋巴瘤浸潤，系惰性B細胞腫瘤，傾向淋巴漿細胞性淋巴瘤。骨髓流式：淋巴細胞占有核細胞23%，其中B淋巴細胞占58%，表達CD19、CD20（圖 4），部分表達CD5，少部分表達CD38，不表達CD10；以CD19設門分析，CD19陽性細胞表達CD22、限制性表達Kappa輕鏈，不表達CD103和Lambda輕鏈，考慮克隆性B淋巴細胞增殖性疾病，傾向邊緣帶來源。
圖1
血清蛋白電泳圖
圖2
免疫固定電泳圖
SP：標準樣品；G：IgG； M：IgM；κ：輕鏈Kappa；λ：輕鏈Lambda
診斷：LPL/WM，患者黃疸為淋巴瘤細胞浸潤所致可能，建議行肝臟穿刺進一步明確診斷，但患者及其家屬拒絕行此檢查。遂使用利妥昔單抗+激素方案治療，使用利妥昔單抗600 mg后，患者逐漸出現反應遲鈍、嗜睡，急查血氨94 μmol/L，考慮患者出現肝性腦病；次日加用甲潑尼龍80 mg、1次/d，第1～ 5天用藥，患者血氨較前下降，但血膽紅素下降不明顯，后加用小劑量環磷酰胺及長春地辛化學治療，患者病情無改善，后因上消化道大出血、肝腎綜合征、急性腎功能衰竭，于2015年4月9日治療無效死亡。
2 討論
歐美淋巴瘤修訂方案（REAL）和WHO的分類，將LPL、WM歸屬為一種疾病，即LPL/WM。患者大多數伴有血清單克隆免疫球蛋白IgM升高，只有少于5%的患者伴有其他類型的免疫球蛋白升高，如IgA、IgG和非分泌LPL[3, 4]。早期大部分患者僅有乏力、疲勞、體質量減輕等非特異性的全身性表現，且約有25%的患者在確診時可能無癥狀。隨病情進展，可出現因腫瘤浸潤造血組織和（或）血液中單克隆IgM蛋白引起相關的癥狀，如出血、肝脾和（或）淋巴結腫大、感染、系統性高黏血癥、繼發性神經病變、淀粉樣變、冷球蛋白血癥、冷凝集素疾病等[2, 5-6]。診斷標準包括：①任何濃度的單克隆IgM；②骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤；③骨髓活體組織檢查表現為腫瘤細胞間質性浸潤；④免疫表型：SIgM（+）、CD19（+）、CD20（+）、CD22（+）、CD25（+）、CD27（+）、FMC7（+）、CD5（±）、CD10（?）、CD23（?）、CD103（?）[5]。根據血清免疫固定電泳及骨髓活體組織檢查患者明確診斷。
因患者顱骨可見骨質破壞，故需與IgM型多發性骨髓鑒別，后者約有60%患者存在骨質破壞,且有明顯的高鈣血癥和腎功能不全，而WM缺少骨質破壞（＜5%）[7-9]。此外，IgM型多發性骨髓瘤為具有原始或幼稚漿細胞特征的骨髓瘤細胞增生，通常表達漿細胞抗原CD138和CD38，而WM為漿細胞樣淋巴細胞增生為主，表達Ｂ細胞抗原CD19和CD20。
LPL/WM確診后并不是所有患者都需要治療，對無臨床表現的患者應定期隨訪觀察，若出現臨床癥狀，因該病有向其他侵襲性淋巴瘤或急性白血病轉化的可能，需立即進行治療。存在下列危險因數者，其預后較差：年齡＞65歲，Hb＜100 g/L，白蛋白＜40 g/L，β2-微球蛋白升高。血漿置換術能有效清除單克隆IgM、降低血黏度，故對高IgM患者可作為利妥昔單抗治療前的預防性治療。2014年英國指南推薦選用含有利妥昔單抗的化療方案，一線方案：地塞米松+利妥昔單抗+環磷酰胺（DRC），苯達莫司汀+利妥昔單抗（BR），氟達拉濱+利妥昔單抗（FR），氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗（FCR）；苯丁酸氮芥對于年老體弱的患者也適用[10]。
LPL/WM為臨床少見病，年發病率為3.8/100萬，占所有血液惡性腫瘤的2%[1]，以黃疸為首發表現并引起肝功能衰竭更是罕見，查閱文獻尚未見報道。本例患者年齡較大，以乏力、納差、黃疸為主要表現，起病癥狀不典型，實驗室檢查僅膽紅素升高尤以直接膽紅素為主，輕度球蛋白增高，肝臟輕度增大，余無明顯陽性體征。因此，根據病史，早期誤診為藥物或甲狀腺功能異常造成的肝功能損害，延誤了最佳治療時機。后期雖治療比較積極，但在肝功能極差又合并HBsAb（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）時，使用利妥昔單抗治療風險明顯增大。利妥昔單抗為一種針對CD20的單克隆嵌合抗體，選擇性作用于淋巴瘤細胞，且具有較好的耐受性及較少的晚期骨髓增生異常和白血病轉化等優點。文獻報告利妥昔單抗治療初治或復發WM的有效率為30%～75%[2, 11]。需注意的是，利妥昔單抗具有較強的免疫抑制功能，而免疫抑制治療中HBV再激活與患者的發病率和病死率顯著相關[12-13]。自2010年起，《NCCN非霍奇金淋巴瘤臨床實踐指南》專門增加“利妥昔單抗應用HBV病毒再激活預防及治療”章節，建議對HBsAg（+）和（或）HBcAb（+）的患者，在接受利妥昔單抗和化療時應預防性使用核苷酸類進行抗病毒治療，以降低治療過程中因HBV再激活誘發肝功能衰竭而導致的死亡[12]。美國胃腸病學會最新制定的《免疫抑制治療中乙肝病毒再激活的預防及治療指南》中，同樣強烈推薦對將接受免疫抑制治療的高危患者預防性進行抗病毒治療[13]。
文獻報道，患者IgM＞50 g/L時高黏血癥風險明顯加大，應用利妥昔單抗則可能引起反常性IgM升高，即所謂的IgM反跳現象，故推薦利妥昔單抗應在血漿置換后使用[10]。利妥昔單抗相關的IgM 反跳還會出現其他嚴重病癥，有報告發生急性腎小管壞死（需進行血液透析治療）、急劇加重的周圍神經病變導致呼吸肌麻痹（需機械輔助呼吸治療）等[14-15]。于亞平等[16]綜合文獻報告，建議使用利妥昔單抗時采取下列措施：①盡量不單獨使用利妥昔單抗治療；②在第1～2個療程不使用利妥昔單抗；③聯合治療時調整利妥昔單抗的應用順序，在氟達拉濱或硼替左米使用結束后再使用；④對基線IgM水平＞50 g/L的患者在應用利妥昔單抗前進行預防性血漿單采；⑤治療過程中嚴密監測IgM水平，明顯增高或出現高黏滯綜合征表現時及時行血漿單采治療。利妥昔單抗治療平均起效時間超過3個月，因此其更適合用在病情穩定的患者。本例患者后期出現肝衰竭、肝性腦病、肝腎綜合征，推測與利妥昔單抗及聯合化學治療使用后引起瘤細胞大量破壞溶解有關，且不排除腫瘤溶解綜合征可能。目前，在循證醫學方面尚缺乏以肝浸潤為主要表現的WM的有效治療方案，結合本例治療情況，建議應根據患者病情選擇適合的、較緩和的個體化治療方案，避免過強化學治療引起的器官功能衰竭及嚴重骨髓抑制，以達到首先讓患者存活、繼而實現長期帶瘤生存的目的。
綜上，臨床上對復雜疾病的診斷不應僅局限于本專業疾病，更不應采取頭痛醫頭、腳痛醫腳的方式。只有仔細詢問病史、再結合體格檢查及實驗室客觀檢查發現的蛛絲馬跡進行全面分析，才可能及時正確做出診斷；同樣，采用最適宜的精準化個體治療也將是日后疾病治療的方向。
