引用本文： 李敏, 吳曉惠, 伊偉恩, 梁翼, 唐流剛, 余文景, 沙湖, 吳佳, 王翠平. 鹽酸氨基葡萄糖聯合利塞膦酸鈉對伴膝冷痛的膝骨關節炎患者療效研究. 華西醫學, 2016, 31(5): 841-844. doi: 10.7507/1002-0179.201600230 復制
膝骨關節炎是中老年人致殘的主因之一，以骨質增生和關節畸形為主要表現[1]，隨著病程進展，部分患者可持續出現膝關節腫痛不適，后發展成為膝冷痛，其形成機制可能與患者局部骨代謝異常、骨密度下降、髓內血管舒縮功能障礙等因素有關，目前對其形成機制和現象缺乏相關研究[2]。針對膝冷痛的治療，目前現代醫學存在對冷痛評估不客觀，無法動態觀察，對其干預手段、療效評估指標缺乏等問題。因有研究提示局部骨代謝異常可能是膝冷痛形成的因素之一[2]，而二膦酸鹽可以有效調控破骨細胞活性，氨基葡萄糖可促進軟骨及軟骨下骨修復，二者聯合使用是否有助于改善局部骨密度，提高局部軟骨及軟骨下修復，從而改善患者膝冷痛情況，則是本研究的出發點。故本研究采用遠紅外斷層掃描成像技術（TTM）作為膝冷痛的客觀評價手段，選取血清護骨素[3]、Wnt介導的信號轉導因子Dickkopf-1（DKK-1）[4]、硬骨素[5]等骨代謝中的重要細胞因子為觀察指標，通過比較骨代謝指標在膝冷痛組與非膝冷痛組的差異，探討上述細胞因子是否可作為膝冷痛治療中的觀察指標，并進一步觀察聯合鹽酸氨基葡萄糖臨床營養軟骨與利塞膦酸鈉改善骨密度治療手段是否有助于膝冷痛的改善。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究采用前瞻性自身對照研究，依據我科在類風濕關節炎伴膝冷痛樣本量計算方法[2]，收集我院風濕科2015年1月－12月診治的伴膝冷痛的膝骨關節炎患者和不伴膝冷痛的膝骨關節炎患者各25例。納入標準：①符合2010年中華醫學會風濕病學分會制訂的膝骨關節炎診斷標準[1]；②膝冷痛組膝冷痛積分≥11分且雙膝均有冷痛癥狀，非膝冷痛組膝冷痛積分＜11分且雙膝均無冷痛癥狀。排除標準：①合并其他關節炎者，如其他風濕病、銀屑病、代謝性骨病、化膿性膝關節炎、膝關節結核或腫瘤、急慢性創傷性關節炎等；②合并心、腦、肝、腎和造血功能系統等嚴重疾病者；③妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女、精神病患者等；④不愿接受TTM檢查者；⑤僅單膝冷痛患者。膝冷痛組退出標準：患者在隨訪過程中不愿繼續進行該項臨床觀察或未堅持正規服用藥物者，中止該病例臨床隨訪。
兩組患者在知情同意后納入，操作流程符合我院人體試驗委員會倫理審核標準。其中膝冷痛評分≥11分者25例，為膝冷痛組，男7例，女18例；年齡45 ～ 70歲，平均（57.1±11.8）歲。膝冷痛評分＜11分者25例，為無膝冷痛組，男9例，女16例；年齡49 ～ 74歲，平均（63.2±12.7）歲。兩組在性別（χ2=0.368，P=0.544）、年齡（t=1.759，P=0.085）差異無統計學意義。
1.2 膝冷痛組治療方案
利塞膦酸鈉片（商品名：積華固松，昆明積大制藥股份有限公司）5 mg/次，1次/d，服用6個月；鹽酸氨基葡萄糖片（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限責任公司）480 mg/次，3次/d，服用3個月；酌情選用消炎鎮痛藥，并隨診治療6個月。
1.3 觀察指標
所有納入患者入組時均接受膝冷痛評分，并行下肢TTM檢查，并收集其外周血清5 mL，膝冷痛組患者治療6個月后再次評價上述指標。
1.3.1 患膝TTM檢查
采用TSI-21型熱成像儀系統（韓國IRIS-5000）（掃描時間：≤5 s/幅，分辨率0.05℃，測量精確度±0.05℃），入組前分別測量全部納入患者以及膝冷痛組治療6個月后膝前區、腘窩區TTM值。測量方法：在室溫下22 ～ 25℃的環境中，暴露雙下肢，平衡5 ～ 15 min，取雙下肢前位、后位，并調整聚焦和掃描，圖像清晰后凍結儲存。雙下肢前位圖像：選取膝關節前位髕骨區域（即為膝前位熱源），記錄最高值；雙下肢后位圖像：選取膝關節后位腘窩區域（即為膝后位熱源）測值，記錄最高值。取雙膝平均值為記錄值，另用腘窩區記錄值與膝髕骨區域記錄值差值的絕對值為ΔTTM。
1.3.2 患者實驗室檢查
分別測量全部納入患者以及膝冷痛組治療6個月后的血清護骨素、DKK-1、硬骨素值。
1.3.3 患膝功能指標評價
患者膝冷痛評分參照1985年全國中西醫結合風濕類疾病學術會議標準，包括：膝關節局部發涼感（0 ～ 6分）、疼痛（0 ～ 10分）、痙攣抽搐（0 ～ 6分）、肌肉酸麻感（0 ～ 6分）、關節屈伸不利（0 ～ 6分）[6]，上述6個指標評分得分相加，≥11分者即為膝冷痛；評價患者西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC評分）[7]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，膝冷痛組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；相關分析采用Pearson相關性檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料及實驗室指標比較
膝冷痛組與無膝冷痛組在病程、膝前TTM記錄值、ΔTTM記錄值、腘窩區TTM記錄值、DKK-1、硬骨素差異有統計學意義（P＜0.05）；而在WOMAC評分、護骨素值方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組膝骨關節炎臨床資料及實驗室指標比較（n=25，2.2 伴有膝冷痛的膝骨關節炎患者治療前后臨床及實驗室資料比較
在利塞膦酸鈉聯合氨基葡萄糖片治療6個月前后，膝冷痛組患者WOMAC評分、膝冷痛評分、膝前TTM、ΔTTM、腘窩區TTM、血清護骨素、DKK-1、硬骨素均較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
膝冷痛組患者治療前和治療6個月后臨床及實驗室指標比較（n=25，2.3 不良反應
膝冷痛組治療6個月，僅1例患者訴胃部不適，考慮與利塞膦酸鈉胃食管黏膜損傷有關，加用保胃藥后好轉，堅持療程。其余患者無特殊不適。
3 討論
膝骨關節炎是一種以膝關節軟骨進行性退變、軟骨下骨骨質硬化為核心病變的慢性、全關節性、炎性關節病[1]。隨著病程進展，部分患者可致關節內軟骨、骨組織出現破壞和骨密度丟失，而出現受累關節局部骨質疏松，遇冷疼痛加重等臨床表現，并與天氣變化明顯相關，部分嚴重者，炎熱季節仍需局部穿戴御寒護具，給其生活帶來極大不便及痛苦。現代研究認為膝關節冷痛可能與多種因素有關，如關節內舒縮血管因子比例改變，致炎因子與抑炎因子比例改變，膝關節局部骨代謝相關因子改變，鈣分布異常等[2, 8]。而膝冷痛作為臨床一種主訴，常缺乏客觀的評估標準，這對進一步治療帶來困難。本研究通過TTM技術從客觀上對膝冷痛患者局部溫度進行評分，并采用膝冷痛主觀積分對患者進行冷痛分組，盡可能客觀評價患者膝冷痛情況[3, 9]。此外由于骨代謝相關因子可能參與膝冷痛的發生，故本研究比較了膝冷痛組與非膝冷痛組兩者骨代謝因子改變情況，以期探討骨代謝因子是否可作為在膝冷痛治療中的觀察指標。最后本研究通過聯合利塞膦酸鈉改善局部骨代謝[7]與鹽酸氨基葡萄糖營養關節軟骨的治療方案，針對膝冷痛組治療6個月后觀察骨代謝指標較治療前有無變化，膝冷痛積分與TTM值有無改善，以探討此類治療模式是否有助于膝冷痛現象改善，進而影響其骨代謝因子表達水平。
在比較有無膝冷痛的兩組臨床指標中我們發現，膝冷痛組在病程上與無膝冷痛組有差異，這與膝冷痛常出現在長病程膝骨關節炎患者中一致。另膝冷痛組在血清DKK-1、硬骨素水平與無膝冷痛組亦存在差異，結合相關研究認為Wnt介導的信號轉導通路在骨代謝中發揮關鍵作用，DKK-1則是Wnt信號通路的重要成員，且可導致成骨細胞與破骨細胞調節失衡，是骨侵蝕的重要參與者[3-4, 10]；硬骨素則是骨細胞特異性的蛋白質，可通過Wnt信號調節骨重塑，負向調節骨形成[5, 11]。而我們亦觀察到膝冷痛組DKK-1、硬骨素水平均明顯升高，提示該組破骨細胞活性增加，骨分解代謝明顯，這與劉湘源等[8]報道一致。故我們可將DKK-1、硬骨素作為膝冷痛治療療效的觀察指標之一。
膝冷痛組經過利塞膦酸鈉聯合鹽酸氨基葡萄糖治療后，該組在膝冷痛評分、膝區TTM值均較治療前明顯好轉，這提示上述治療方案可在主觀積分與客觀測量兩方面有效改善膝冷痛現象。而WOMAC評分的下降則提示此方案亦有助于骨關節炎情況的改善。此外，在進一步比較治療后，膝冷痛組血清護骨素、DKK-1、硬骨素均明顯下調，提示經治療后該組患者局部破骨細胞活性下降，骨代謝水平明顯趨于穩定，這說明二者聯合的治療可有效降低破骨細胞活性，改善局部骨代謝情況，從而達到治療膝冷痛的目的，這也在一定程度上為二藥聯合可治療膝骨關節炎伴膝冷痛在骨代謝分子水平提供了依據。Pazianas等[12]研究認為利塞膦酸鈉可選擇性結合在骨吸收活躍部位，抑制破骨細胞活性，降低骨轉換率，減少骨量被吸收，提高骨關節炎患者局部骨密度，改善局部骨質疏松[13]，從而促進局部軟骨下骨增厚，提高局部骨硬度，這對緩解膝冷痛有直接作用，且持續服用后可使新形成骨量逐漸超過被吸收骨量，骨量持續凈增加，從而使得局部骨代謝活躍度趨于平衡，這與本研究發現經治療6個月后，患者骨代謝相關指標均較治療前下降一致。而吳曉惠等[14]、戴燚等[15]研究認為，鹽酸氨基葡萄糖是軟骨基質合成的基本成分，可刺激軟骨細胞產生具有正常多聚體結構的糖蛋白，抑制部分可損害關節軟骨的酶類分泌，防止皮質激素及某些非甾體抗炎藥對軟骨細胞的損害，減少損傷細胞的內毒素因子的釋放，按療程服用后可促進局部軟骨合成聚集葡萄聚糖增加，從而促進軟骨及軟骨下骨修復，緩解骨關節炎的疼痛癥狀，改善關節功能，并阻止骨關節炎的病程進展，從而對減輕長病程骨關節炎患者局部膝冷痛癥狀亦有協同作用。但需指出的是，本研究樣本量偏小，且因本研究膝冷痛組采用自身前后對照進行比較，未同期設立單藥組和安慰劑組，故驗證力度有限，作為初步觀察結論，尚需擴大樣本量，進一步做隨機分組，析因設計，多中心試驗驗證。此外，在治療6個月療程中，本方案安全性較高，患者有良好的適應性。
總之，通過本研究我們發現，膝冷痛作為長病程膝骨關節炎患者的主訴之一，與破骨細胞代謝活躍有關，經利塞膦酸鈉聯合鹽酸氨基葡萄糖治療后，膝冷痛情況可有改善，局部骨代謝指標明顯下調。
利益沖突聲明：本研究所涉及到的相關藥品均為科學研究所需，無相關利益沖突。
膝骨關節炎是中老年人致殘的主因之一，以骨質增生和關節畸形為主要表現[1]，隨著病程進展，部分患者可持續出現膝關節腫痛不適，后發展成為膝冷痛，其形成機制可能與患者局部骨代謝異常、骨密度下降、髓內血管舒縮功能障礙等因素有關，目前對其形成機制和現象缺乏相關研究[2]。針對膝冷痛的治療，目前現代醫學存在對冷痛評估不客觀，無法動態觀察，對其干預手段、療效評估指標缺乏等問題。因有研究提示局部骨代謝異常可能是膝冷痛形成的因素之一[2]，而二膦酸鹽可以有效調控破骨細胞活性，氨基葡萄糖可促進軟骨及軟骨下骨修復，二者聯合使用是否有助于改善局部骨密度，提高局部軟骨及軟骨下修復，從而改善患者膝冷痛情況，則是本研究的出發點。故本研究采用遠紅外斷層掃描成像技術（TTM）作為膝冷痛的客觀評價手段，選取血清護骨素[3]、Wnt介導的信號轉導因子Dickkopf-1（DKK-1）[4]、硬骨素[5]等骨代謝中的重要細胞因子為觀察指標，通過比較骨代謝指標在膝冷痛組與非膝冷痛組的差異，探討上述細胞因子是否可作為膝冷痛治療中的觀察指標，并進一步觀察聯合鹽酸氨基葡萄糖臨床營養軟骨與利塞膦酸鈉改善骨密度治療手段是否有助于膝冷痛的改善。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究采用前瞻性自身對照研究，依據我科在類風濕關節炎伴膝冷痛樣本量計算方法[2]，收集我院風濕科2015年1月－12月診治的伴膝冷痛的膝骨關節炎患者和不伴膝冷痛的膝骨關節炎患者各25例。納入標準：①符合2010年中華醫學會風濕病學分會制訂的膝骨關節炎診斷標準[1]；②膝冷痛組膝冷痛積分≥11分且雙膝均有冷痛癥狀，非膝冷痛組膝冷痛積分＜11分且雙膝均無冷痛癥狀。排除標準：①合并其他關節炎者，如其他風濕病、銀屑病、代謝性骨病、化膿性膝關節炎、膝關節結核或腫瘤、急慢性創傷性關節炎等；②合并心、腦、肝、腎和造血功能系統等嚴重疾病者；③妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女、精神病患者等；④不愿接受TTM檢查者；⑤僅單膝冷痛患者。膝冷痛組退出標準：患者在隨訪過程中不愿繼續進行該項臨床觀察或未堅持正規服用藥物者，中止該病例臨床隨訪。
兩組患者在知情同意后納入，操作流程符合我院人體試驗委員會倫理審核標準。其中膝冷痛評分≥11分者25例，為膝冷痛組，男7例，女18例；年齡45 ～ 70歲，平均（57.1±11.8）歲。膝冷痛評分＜11分者25例，為無膝冷痛組，男9例，女16例；年齡49 ～ 74歲，平均（63.2±12.7）歲。兩組在性別（χ2=0.368，P=0.544）、年齡（t=1.759，P=0.085）差異無統計學意義。
1.2 膝冷痛組治療方案
利塞膦酸鈉片（商品名：積華固松，昆明積大制藥股份有限公司）5 mg/次，1次/d，服用6個月；鹽酸氨基葡萄糖片（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限責任公司）480 mg/次，3次/d，服用3個月；酌情選用消炎鎮痛藥，并隨診治療6個月。
1.3 觀察指標
所有納入患者入組時均接受膝冷痛評分，并行下肢TTM檢查，并收集其外周血清5 mL，膝冷痛組患者治療6個月后再次評價上述指標。
1.3.1 患膝TTM檢查
采用TSI-21型熱成像儀系統（韓國IRIS-5000）（掃描時間：≤5 s/幅，分辨率0.05℃，測量精確度±0.05℃），入組前分別測量全部納入患者以及膝冷痛組治療6個月后膝前區、腘窩區TTM值。測量方法：在室溫下22 ～ 25℃的環境中，暴露雙下肢，平衡5 ～ 15 min，取雙下肢前位、后位，并調整聚焦和掃描，圖像清晰后凍結儲存。雙下肢前位圖像：選取膝關節前位髕骨區域（即為膝前位熱源），記錄最高值；雙下肢后位圖像：選取膝關節后位腘窩區域（即為膝后位熱源）測值，記錄最高值。取雙膝平均值為記錄值，另用腘窩區記錄值與膝髕骨區域記錄值差值的絕對值為ΔTTM。
1.3.2 患者實驗室檢查
分別測量全部納入患者以及膝冷痛組治療6個月后的血清護骨素、DKK-1、硬骨素值。
1.3.3 患膝功能指標評價
患者膝冷痛評分參照1985年全國中西醫結合風濕類疾病學術會議標準，包括：膝關節局部發涼感（0 ～ 6分）、疼痛（0 ～ 10分）、痙攣抽搐（0 ～ 6分）、肌肉酸麻感（0 ～ 6分）、關節屈伸不利（0 ～ 6分）[6]，上述6個指標評分得分相加，≥11分者即為膝冷痛；評價患者西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC評分）[7]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，膝冷痛組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；相關分析采用Pearson相關性檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料及實驗室指標比較
膝冷痛組與無膝冷痛組在病程、膝前TTM記錄值、ΔTTM記錄值、腘窩區TTM記錄值、DKK-1、硬骨素差異有統計學意義（P＜0.05）；而在WOMAC評分、護骨素值方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
兩組膝骨關節炎臨床資料及實驗室指標比較（n=25，2.2 伴有膝冷痛的膝骨關節炎患者治療前后臨床及實驗室資料比較
在利塞膦酸鈉聯合氨基葡萄糖片治療6個月前后，膝冷痛組患者WOMAC評分、膝冷痛評分、膝前TTM、ΔTTM、腘窩區TTM、血清護骨素、DKK-1、硬骨素均較治療前改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
膝冷痛組患者治療前和治療6個月后臨床及實驗室指標比較（n=25，2.3 不良反應
膝冷痛組治療6個月，僅1例患者訴胃部不適，考慮與利塞膦酸鈉胃食管黏膜損傷有關，加用保胃藥后好轉，堅持療程。其余患者無特殊不適。
3 討論
膝骨關節炎是一種以膝關節軟骨進行性退變、軟骨下骨骨質硬化為核心病變的慢性、全關節性、炎性關節病[1]。隨著病程進展，部分患者可致關節內軟骨、骨組織出現破壞和骨密度丟失，而出現受累關節局部骨質疏松，遇冷疼痛加重等臨床表現，并與天氣變化明顯相關，部分嚴重者，炎熱季節仍需局部穿戴御寒護具，給其生活帶來極大不便及痛苦。現代研究認為膝關節冷痛可能與多種因素有關，如關節內舒縮血管因子比例改變，致炎因子與抑炎因子比例改變，膝關節局部骨代謝相關因子改變，鈣分布異常等[2, 8]。而膝冷痛作為臨床一種主訴，常缺乏客觀的評估標準，這對進一步治療帶來困難。本研究通過TTM技術從客觀上對膝冷痛患者局部溫度進行評分，并采用膝冷痛主觀積分對患者進行冷痛分組，盡可能客觀評價患者膝冷痛情況[3, 9]。此外由于骨代謝相關因子可能參與膝冷痛的發生，故本研究比較了膝冷痛組與非膝冷痛組兩者骨代謝因子改變情況，以期探討骨代謝因子是否可作為在膝冷痛治療中的觀察指標。最后本研究通過聯合利塞膦酸鈉改善局部骨代謝[7]與鹽酸氨基葡萄糖營養關節軟骨的治療方案，針對膝冷痛組治療6個月后觀察骨代謝指標較治療前有無變化，膝冷痛積分與TTM值有無改善，以探討此類治療模式是否有助于膝冷痛現象改善，進而影響其骨代謝因子表達水平。
在比較有無膝冷痛的兩組臨床指標中我們發現，膝冷痛組在病程上與無膝冷痛組有差異，這與膝冷痛常出現在長病程膝骨關節炎患者中一致。另膝冷痛組在血清DKK-1、硬骨素水平與無膝冷痛組亦存在差異，結合相關研究認為Wnt介導的信號轉導通路在骨代謝中發揮關鍵作用，DKK-1則是Wnt信號通路的重要成員，且可導致成骨細胞與破骨細胞調節失衡，是骨侵蝕的重要參與者[3-4, 10]；硬骨素則是骨細胞特異性的蛋白質，可通過Wnt信號調節骨重塑，負向調節骨形成[5, 11]。而我們亦觀察到膝冷痛組DKK-1、硬骨素水平均明顯升高，提示該組破骨細胞活性增加，骨分解代謝明顯，這與劉湘源等[8]報道一致。故我們可將DKK-1、硬骨素作為膝冷痛治療療效的觀察指標之一。
膝冷痛組經過利塞膦酸鈉聯合鹽酸氨基葡萄糖治療后，該組在膝冷痛評分、膝區TTM值均較治療前明顯好轉，這提示上述治療方案可在主觀積分與客觀測量兩方面有效改善膝冷痛現象。而WOMAC評分的下降則提示此方案亦有助于骨關節炎情況的改善。此外，在進一步比較治療后，膝冷痛組血清護骨素、DKK-1、硬骨素均明顯下調，提示經治療后該組患者局部破骨細胞活性下降，骨代謝水平明顯趨于穩定，這說明二者聯合的治療可有效降低破骨細胞活性，改善局部骨代謝情況，從而達到治療膝冷痛的目的，這也在一定程度上為二藥聯合可治療膝骨關節炎伴膝冷痛在骨代謝分子水平提供了依據。Pazianas等[12]研究認為利塞膦酸鈉可選擇性結合在骨吸收活躍部位，抑制破骨細胞活性，降低骨轉換率，減少骨量被吸收，提高骨關節炎患者局部骨密度，改善局部骨質疏松[13]，從而促進局部軟骨下骨增厚，提高局部骨硬度，這對緩解膝冷痛有直接作用，且持續服用后可使新形成骨量逐漸超過被吸收骨量，骨量持續凈增加，從而使得局部骨代謝活躍度趨于平衡，這與本研究發現經治療6個月后，患者骨代謝相關指標均較治療前下降一致。而吳曉惠等[14]、戴燚等[15]研究認為，鹽酸氨基葡萄糖是軟骨基質合成的基本成分，可刺激軟骨細胞產生具有正常多聚體結構的糖蛋白，抑制部分可損害關節軟骨的酶類分泌，防止皮質激素及某些非甾體抗炎藥對軟骨細胞的損害，減少損傷細胞的內毒素因子的釋放，按療程服用后可促進局部軟骨合成聚集葡萄聚糖增加，從而促進軟骨及軟骨下骨修復，緩解骨關節炎的疼痛癥狀，改善關節功能，并阻止骨關節炎的病程進展，從而對減輕長病程骨關節炎患者局部膝冷痛癥狀亦有協同作用。但需指出的是，本研究樣本量偏小，且因本研究膝冷痛組采用自身前后對照進行比較，未同期設立單藥組和安慰劑組，故驗證力度有限，作為初步觀察結論，尚需擴大樣本量，進一步做隨機分組，析因設計，多中心試驗驗證。此外，在治療6個月療程中，本方案安全性較高，患者有良好的適應性。
總之，通過本研究我們發現，膝冷痛作為長病程膝骨關節炎患者的主訴之一，與破骨細胞代謝活躍有關，經利塞膦酸鈉聯合鹽酸氨基葡萄糖治療后，膝冷痛情況可有改善，局部骨代謝指標明顯下調。
利益沖突聲明：本研究所涉及到的相關藥品均為科學研究所需，無相關利益沖突。
