引用本文： 鮮平, 向元兵, 黃朝莉, 谷粒. 鹽酸氨基葡萄糖片治療類風濕關節炎致膝軟骨損傷的療效觀察. 華西醫學, 2016, 31(5): 831-834. doi: 10.7507/1002-0179.201600227 復制
類風濕關節炎是風濕科常見一種以侵蝕性關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，常造成膝軟骨損傷，最終導致關節畸形甚至殘疾。有學者對類風濕關節炎患者進行膝關節鏡檢查，經統計分析，發現其膝軟骨損傷的發生率為65%，且多見于髁間窩及髕股關節面部位[1]。目前，改善病情抗風濕藥物（DMARD）是治療類風濕關節炎的常用藥物，但對膝軟骨損傷的效果欠佳。氨基葡萄糖被認為是治療膝軟骨損傷的有效藥物。由此，我們對2011年1月－2015年1月期間收治的類風濕關節炎致膝軟骨損傷患者在常規DMARD藥物治療基礎上聯合鹽酸氨基葡萄糖片治療，觀察其臨床療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
經過我院倫理委員會批準，選擇2011年1月－2015年1月期間收治的類風濕關節炎致膝軟骨損傷患者200例。納入標準：①符合2010年中華醫學會風濕病分會推薦的類風濕關節炎臨床分類標準[2]；②經MRI檢查有膝軟骨損傷，Noyes評價Ⅰ級以上；③血常規、肝腎功能及心電圖顯示正常；④簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重肝腎功能異常者；②合并有交叉韌帶損傷的骨關節炎患者；③近1個月內行其他藥物治療或服用其他藥物保守治療者。
將患者按入院時間的不同分為對照組和研究組。對照組98例，其中男36例，女62例；年齡 42 ～ 75歲，平均（62.6±2.3）歲；病程2 ～ 31年，平均（12.5±1.6）年；Noyes評分：Ⅰ級26例，ⅡA級34例，ⅡB級24例，ⅢA級11例，ⅢB級3例。研究組102例，其中男37例，女65例；年齡41 ～ 75歲，平均（61.2±2.4）歲；病程2 ～ 30年，平均（11.2±1.5）年；Noyes評分：Ⅰ級25例，ⅡA級36例，ⅡB級25例，ⅢA級12例，ⅢB級4例。兩組患者的年齡、性別、病程及Noyes評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
對照組給予常規DMARD治療，來氟米特片（商品名：赫派，大連美羅大藥廠）20 mg/次，口服，1次/d；硫酸羥氯喹片（商品名：賽能，英國賽諾菲公司）200 mg/次，口服，2次/d；共治療54周。研究組在對照組基礎上聯合鹽酸氨基葡萄糖片（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限公司）480 mg/次，口服，3次/d，治療12周為1個療程，治療1個療程后，停藥6周后進行下一療程，直至54周。
1.3 評價指標
采用Lequesne指數對兩組患者治療前及治療18、36、54周后的膝關節疼痛進行評分，包括膝關節局部壓痛、腫脹、休息痛、運動痛、晨僵及行走能力等方面，輕度：1 ～ 5分；中度：6 ～ 12分；重度：≥12分[3]。兩組患者Lequesne指數總分變化=（基礎值?終點值）/基礎值×100%。總分變化＞70%為顯效，20% ～70%為有效，＜20%為無效。
治療54周采用Noyes關節軟骨評價系統對膝關節進行評定：0級為正常；Ⅰ級為軟骨內有輕微病變；ⅡA級為軟骨有病變組織，但病變累及少于軟骨全層50%；ⅡB級為軟骨病變組織累及全層51% ～ 90%；ⅢA級為無骨質病變，但軟骨全層缺損；ⅢB級為軟骨全層缺損，且周圍軟骨下骨質異常[4]。
治療前后進行血常規、肝腎功能及心電圖檢查，觀察其用藥前后的安全性。
1.4 統計學方法
收集整理本組數據，應用SPSS 19.0軟件包進行分析處理。計數資料如不良反應發生率的比較采用χ2檢驗；對疼痛的療效、Noyes評價等級采用Mann-Whitney秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者治療各時段疼痛療效比較
對照組患者在第18周疼痛療效明顯高于同期研究組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組第36周疼痛療效差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組患者在第54周對疼痛的療效相比同期對照組有統計學意義（P＜0.05）。對照組療效呈逐漸下降趨勢；研究組治療開始后第18、36、54周療效呈逐漸上升趨勢。見表 1。
表1
兩組治療后各時段疼痛療效[（例（%）]
2.2 兩組患者Noyes評價等級比較
兩組膝關節Noyes軟骨分級情況對比，兩組患者治療前評價等級差異無統計學意義（P＞0.05）。通過54周的醫治后，研究組膝關節的Noyes軟骨的Ⅰ級、ⅡA級、ⅡB級、ⅢA級與ⅢB級分別為12、7、34、36、9例；對照組軟骨的Ⅰ級、ⅡA級、ⅡB級、ⅢA級與ⅢB級分別為16、23、27、30、6例；兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組患者Noyes評價等級比較[例（%）]
2.3 兩組患者用藥不良反應發生情況比較
研究組有2例惡心嘔吐、1例劍突下不適，1例白細胞減少，不良反應發生率為3.92%，對照組有2例惡心嘔吐、1例劍突下不適，不良反應發生率為3.06%；組間比較差異無統計學意義（χ2=0.110，P=0.741）。全部患者治療前后血壓、脈率、血常規、尿常規、大便潛血、生物化學指標等均無明顯改變。
3 討論
類風濕關節炎是一組以侵犯關節滑膜為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，可出現關節滑膜炎癥狀、關節軟骨及其軟骨下骨破壞，最終導致關節畸形或造成殘疾，嚴重影響患者的生活質量。膝關節軟骨損傷的發生機制主要是磷脂酶A2及基質金屬蛋白酶被激活，在炎癥反應作用下，白細胞介素-1β增多，前列腺素E2增加，從而造成軟骨損傷并引發炎癥反應[3]。有研究發現，類風濕關節炎所致的膝關節軟骨損傷的發生率較高，大約為65%[5]。國內文獻報道，類風濕關節炎所致的膝軟骨缺損的發生率達到95.2%[6]。目前臨床對該病主要以控制炎癥為主，但忽略對軟骨破壞的干預。故尋找一種減少對軟骨破壞的治療方法，已成為臨床風濕科醫師關注的焦點。
氨基酸葡萄糖作為關節軟骨重要的糖胺聚糖，其是合成氨基聚糖的重要基本物質，主要以乙酰化的形式存在椎間盤、關節軟骨及滑液中，是維持軟骨基質的形態結構。其通過刺激關節軟骨細胞的再生，增加骨骼鈣質的攝取，提高關節軟骨營養素質的吸收，抑制炎癥因子的生成，改善關節活動功能，緩解疼痛癥狀，從而延緩軟骨軟化、退變的生理過程[7]。目前，已有大量研究顯示各種配方的氨基葡萄糖對關節軟骨有抗炎及合理的結構改造作用[8]。分子生物學研究顯示，氨基葡萄糖能顯著增加關節軟骨細胞中總蛋白質含量，通過轉化生長因子β1調節白細胞介素-1，并刺激膠原和蛋白聚糖核心蛋白的轉錄，可實現對關節軟骨的保護作用[9]。與此同時，轉化生長因子β1能促進細胞外基質重塑，上調基質金屬蛋白酶抑制物的表達，可逆轉白細胞介素-1β介導的破壞作用[10]。有研究發現，氨基酸葡萄糖的作用機制可能是通過減少依賴性基因-環氧化酶2及白細胞介素-1β的基因表達，降低核因子κB的活性，可阻止超氧化自由基的產生，通過修復和重建關節軟骨，起到抗炎的作用[11]。在體外，氨基葡萄糖一般以鹽酸鹽、N-乙酰化物及硫酸鹽的形式存在，進入消化道后，在胃酸中完全分離，在小腸內以氨酸葡萄糖原形被吸收，并表現出相同的體內活性。鹽酸氨基葡萄糖是合成氨基聚糖的基本物質，是甲殼素經鹽酸水解后生成的一種氨基單糖。有研究發現，鹽酸氨基葡萄糖通過特異性作用于關節軟骨，抑制前列腺素的合成與釋放，阻止軟骨基質Ⅱ型膠原的超氧化自由基的產生及磷脂酶A2和膠原酶的生成，可減少炎癥因子對軟骨的破壞，因此鹽酸氨基葡萄糖在治療軟骨破壞方面具有抗炎、促進軟骨修復的作用[12]。
本研究對類風濕關節炎所致的膝軟骨損傷患者在DMARD治療基礎上聯合鹽酸氨基葡萄糖治療效果進行分析，采用Lequensne指數對治療前后患者的膝關節疼痛進行評分，結果發現，研究組治療54周后的膝關節疼痛評分顯示療效較對照組好，差異有統計學意義（P＜0.05）。由此表明DMARD聯合鹽酸氨基葡萄糖治療膝軟骨損傷在緩解疼痛方面發揮著重要作用。采用Noyes關節軟骨評價系統對膝軟骨損傷進展情況進行評定，結果顯示研究組Noyes評價等級低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組在延緩軟骨受損方面明顯優于對照組，表明鹽酸氨基葡萄糖起到保護關節軟骨的作用，這與文獻報道[13]基本一致。從用藥安全性評價方面來看，研究組不良反應發生率為3.92%，對照組不良反應發生率為3.06%，主要以胃腸道反應為主，但差異無統計學意義（P＞0.05）。由此表明鹽酸氨基葡萄糖治療的安全性較好。
綜上所述，鹽酸氨基葡萄糖片聯合常規DMARD藥物治療對類風濕關節炎致膝軟骨損傷臨床效果較顯著，在緩解關節疼痛，延緩軟骨軟化、退變方面發揮著重要作用，能有效減輕類風濕關節炎所致膝軟骨損傷，值得臨床推廣。
類風濕關節炎是風濕科常見一種以侵蝕性關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，常造成膝軟骨損傷，最終導致關節畸形甚至殘疾。有學者對類風濕關節炎患者進行膝關節鏡檢查，經統計分析，發現其膝軟骨損傷的發生率為65%，且多見于髁間窩及髕股關節面部位[1]。目前，改善病情抗風濕藥物（DMARD）是治療類風濕關節炎的常用藥物，但對膝軟骨損傷的效果欠佳。氨基葡萄糖被認為是治療膝軟骨損傷的有效藥物。由此，我們對2011年1月－2015年1月期間收治的類風濕關節炎致膝軟骨損傷患者在常規DMARD藥物治療基礎上聯合鹽酸氨基葡萄糖片治療，觀察其臨床療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
經過我院倫理委員會批準，選擇2011年1月－2015年1月期間收治的類風濕關節炎致膝軟骨損傷患者200例。納入標準：①符合2010年中華醫學會風濕病分會推薦的類風濕關節炎臨床分類標準[2]；②經MRI檢查有膝軟骨損傷，Noyes評價Ⅰ級以上；③血常規、肝腎功能及心電圖顯示正常；④簽署知情同意書。排除標準：①有嚴重肝腎功能異常者；②合并有交叉韌帶損傷的骨關節炎患者；③近1個月內行其他藥物治療或服用其他藥物保守治療者。
將患者按入院時間的不同分為對照組和研究組。對照組98例，其中男36例，女62例；年齡 42 ～ 75歲，平均（62.6±2.3）歲；病程2 ～ 31年，平均（12.5±1.6）年；Noyes評分：Ⅰ級26例，ⅡA級34例，ⅡB級24例，ⅢA級11例，ⅢB級3例。研究組102例，其中男37例，女65例；年齡41 ～ 75歲，平均（61.2±2.4）歲；病程2 ～ 30年，平均（11.2±1.5）年；Noyes評分：Ⅰ級25例，ⅡA級36例，ⅡB級25例，ⅢA級12例，ⅢB級4例。兩組患者的年齡、性別、病程及Noyes評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
對照組給予常規DMARD治療，來氟米特片（商品名：赫派，大連美羅大藥廠）20 mg/次，口服，1次/d；硫酸羥氯喹片（商品名：賽能，英國賽諾菲公司）200 mg/次，口服，2次/d；共治療54周。研究組在對照組基礎上聯合鹽酸氨基葡萄糖片（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限公司）480 mg/次，口服，3次/d，治療12周為1個療程，治療1個療程后，停藥6周后進行下一療程，直至54周。
1.3 評價指標
采用Lequesne指數對兩組患者治療前及治療18、36、54周后的膝關節疼痛進行評分，包括膝關節局部壓痛、腫脹、休息痛、運動痛、晨僵及行走能力等方面，輕度：1 ～ 5分；中度：6 ～ 12分；重度：≥12分[3]。兩組患者Lequesne指數總分變化=（基礎值?終點值）/基礎值×100%。總分變化＞70%為顯效，20% ～70%為有效，＜20%為無效。
治療54周采用Noyes關節軟骨評價系統對膝關節進行評定：0級為正常；Ⅰ級為軟骨內有輕微病變；ⅡA級為軟骨有病變組織，但病變累及少于軟骨全層50%；ⅡB級為軟骨病變組織累及全層51% ～ 90%；ⅢA級為無骨質病變，但軟骨全層缺損；ⅢB級為軟骨全層缺損，且周圍軟骨下骨質異常[4]。
治療前后進行血常規、肝腎功能及心電圖檢查，觀察其用藥前后的安全性。
1.4 統計學方法
收集整理本組數據，應用SPSS 19.0軟件包進行分析處理。計數資料如不良反應發生率的比較采用χ2檢驗；對疼痛的療效、Noyes評價等級采用Mann-Whitney秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者治療各時段疼痛療效比較
對照組患者在第18周疼痛療效明顯高于同期研究組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組第36周疼痛療效差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組患者在第54周對疼痛的療效相比同期對照組有統計學意義（P＜0.05）。對照組療效呈逐漸下降趨勢；研究組治療開始后第18、36、54周療效呈逐漸上升趨勢。見表 1。
表1
兩組治療后各時段疼痛療效[（例（%）]
2.2 兩組患者Noyes評價等級比較
兩組膝關節Noyes軟骨分級情況對比，兩組患者治療前評價等級差異無統計學意義（P＞0.05）。通過54周的醫治后，研究組膝關節的Noyes軟骨的Ⅰ級、ⅡA級、ⅡB級、ⅢA級與ⅢB級分別為12、7、34、36、9例；對照組軟骨的Ⅰ級、ⅡA級、ⅡB級、ⅢA級與ⅢB級分別為16、23、27、30、6例；兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組患者Noyes評價等級比較[例（%）]
2.3 兩組患者用藥不良反應發生情況比較
研究組有2例惡心嘔吐、1例劍突下不適，1例白細胞減少，不良反應發生率為3.92%，對照組有2例惡心嘔吐、1例劍突下不適，不良反應發生率為3.06%；組間比較差異無統計學意義（χ2=0.110，P=0.741）。全部患者治療前后血壓、脈率、血常規、尿常規、大便潛血、生物化學指標等均無明顯改變。
3 討論
類風濕關節炎是一組以侵犯關節滑膜為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病，可出現關節滑膜炎癥狀、關節軟骨及其軟骨下骨破壞，最終導致關節畸形或造成殘疾，嚴重影響患者的生活質量。膝關節軟骨損傷的發生機制主要是磷脂酶A2及基質金屬蛋白酶被激活，在炎癥反應作用下，白細胞介素-1β增多，前列腺素E2增加，從而造成軟骨損傷并引發炎癥反應[3]。有研究發現，類風濕關節炎所致的膝關節軟骨損傷的發生率較高，大約為65%[5]。國內文獻報道，類風濕關節炎所致的膝軟骨缺損的發生率達到95.2%[6]。目前臨床對該病主要以控制炎癥為主，但忽略對軟骨破壞的干預。故尋找一種減少對軟骨破壞的治療方法，已成為臨床風濕科醫師關注的焦點。
氨基酸葡萄糖作為關節軟骨重要的糖胺聚糖，其是合成氨基聚糖的重要基本物質，主要以乙酰化的形式存在椎間盤、關節軟骨及滑液中，是維持軟骨基質的形態結構。其通過刺激關節軟骨細胞的再生，增加骨骼鈣質的攝取，提高關節軟骨營養素質的吸收，抑制炎癥因子的生成，改善關節活動功能，緩解疼痛癥狀，從而延緩軟骨軟化、退變的生理過程[7]。目前，已有大量研究顯示各種配方的氨基葡萄糖對關節軟骨有抗炎及合理的結構改造作用[8]。分子生物學研究顯示，氨基葡萄糖能顯著增加關節軟骨細胞中總蛋白質含量，通過轉化生長因子β1調節白細胞介素-1，并刺激膠原和蛋白聚糖核心蛋白的轉錄，可實現對關節軟骨的保護作用[9]。與此同時，轉化生長因子β1能促進細胞外基質重塑，上調基質金屬蛋白酶抑制物的表達，可逆轉白細胞介素-1β介導的破壞作用[10]。有研究發現，氨基酸葡萄糖的作用機制可能是通過減少依賴性基因-環氧化酶2及白細胞介素-1β的基因表達，降低核因子κB的活性，可阻止超氧化自由基的產生，通過修復和重建關節軟骨，起到抗炎的作用[11]。在體外，氨基葡萄糖一般以鹽酸鹽、N-乙酰化物及硫酸鹽的形式存在，進入消化道后，在胃酸中完全分離，在小腸內以氨酸葡萄糖原形被吸收，并表現出相同的體內活性。鹽酸氨基葡萄糖是合成氨基聚糖的基本物質，是甲殼素經鹽酸水解后生成的一種氨基單糖。有研究發現，鹽酸氨基葡萄糖通過特異性作用于關節軟骨，抑制前列腺素的合成與釋放，阻止軟骨基質Ⅱ型膠原的超氧化自由基的產生及磷脂酶A2和膠原酶的生成，可減少炎癥因子對軟骨的破壞，因此鹽酸氨基葡萄糖在治療軟骨破壞方面具有抗炎、促進軟骨修復的作用[12]。
本研究對類風濕關節炎所致的膝軟骨損傷患者在DMARD治療基礎上聯合鹽酸氨基葡萄糖治療效果進行分析，采用Lequensne指數對治療前后患者的膝關節疼痛進行評分，結果發現，研究組治療54周后的膝關節疼痛評分顯示療效較對照組好，差異有統計學意義（P＜0.05）。由此表明DMARD聯合鹽酸氨基葡萄糖治療膝軟骨損傷在緩解疼痛方面發揮著重要作用。采用Noyes關節軟骨評價系統對膝軟骨損傷進展情況進行評定，結果顯示研究組Noyes評價等級低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組在延緩軟骨受損方面明顯優于對照組，表明鹽酸氨基葡萄糖起到保護關節軟骨的作用，這與文獻報道[13]基本一致。從用藥安全性評價方面來看，研究組不良反應發生率為3.92%，對照組不良反應發生率為3.06%，主要以胃腸道反應為主，但差異無統計學意義（P＞0.05）。由此表明鹽酸氨基葡萄糖治療的安全性較好。
綜上所述，鹽酸氨基葡萄糖片聯合常規DMARD藥物治療對類風濕關節炎致膝軟骨損傷臨床效果較顯著，在緩解關節疼痛，延緩軟骨軟化、退變方面發揮著重要作用，能有效減輕類風濕關節炎所致膝軟骨損傷，值得臨床推廣。
