引用本文： 鄔銳, 陳棲棲, 程佳, 劉建, 周彬. 鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因對膝骨關節炎臨床療效及MRI圖像變化的對照研究. 華西醫學, 2016, 31(5): 827-830. doi: 10.7507/1002-0179.201600226 復制
骨關節炎（OA）是發病率較高的慢性退行性病變，以關節軟骨和軟骨下骨破壞為主要特點，是中老年人活動受限及致殘的主要原因之一。膝關節作為主要負重關節，是OA最好發的部位。該病治療方法分為非藥物及藥物治療，藥物中以氨基葡萄糖最為常用，但目前對該藥療效存在一定爭議，歐洲抗風濕病聯盟膝骨關節炎（KOA）治療建議中提到使用氨基葡萄糖可緩解癥狀并可能修復結構[1]，而美國風濕病學會（ACR）2012年KOA治療建議中則未推薦使用氨基葡萄糖[2]。目前對OA的療效評估多采用臨床評分系統如Lequesne指數、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC評分）。隨著MRI廣泛用于OA的診斷，可通過MRI檢查清晰觀察骨髓水腫、軟骨損傷、半月板變性撕裂、關節腔積液等病變，并可采用Recht分級標準來準確評估關節軟骨損傷程度。本研究旨在通過比較鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因治療KOA臨床療效及MRI圖像變化，為氨基葡萄糖的臨床應用提供更多的醫學證據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2014年1月－6月選擇我院收治的KOA患者90例。納入標準：①符合ACR臨床分類標準[3]： A. 近1個月內膝關節反復疼痛；B. X線顯示有骨贅形成；C. 符合以下條件之一：晨僵≤30 min，有骨摩擦音，年齡＞45歲。②膝關節X線Kellgren-Lawrence分級[4]為1 ～ 3級。排除標準：①各種繼發性OA和其他類型的關節炎；②過去12個月內已行關節腔內注射玻璃酸鈉或激素；③過去3個月內曾口服氨基葡萄糖或雙醋瑞因；④有嚴重心、肝、腎等重要器官病變者；⑤有胃腸道疾病者；⑥懷孕或哺乳期婦女；⑦藥物過敏史者；⑧無法規律治療及隨訪者。退出標準：患者出現藥物過敏等不能耐受情況，退出觀察組并記錄。
將90例患者隨機分成A、B、C 3組，每組30例。A組男10例，女20例，年齡（60.07±8.98）歲，病程（31.30±15.97）個月；B組男9例，女21例，年齡（59.87±8.67）歲，病程（31.20±15.68）個月；C組男12例，女18例，年齡（59.87±8.72）歲，病程（31.60±15.60）個月。各組的性別、年齡、病程差異無統計學意義（P＞0.05）。所有患者均進行膝關節X線平片檢查及單側膝關節（癥狀較重一側）MRI檢查。該研究通過醫院倫理委員會批準，患者對研究均知情同意。
1.2 給藥方法
A組給予鹽酸氨基葡萄糖（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限責任公司）480 mg/次，口服，3次/d，療程8周，停藥4周后再次給藥8周；B組給予雙醋瑞因（商品名：安必丁，昆明積大制藥股份有限公司）50 mg/次，口服，最初4周1次/d，若可耐受增加至2次/d，總共療程12周；C組給予鹽酸氨基葡萄糖聯合雙醋瑞因，每種藥物給藥方法及療程同前。
1.3 療效評價方法
1.3.1 臨床療效評價
采用WOMAC評分[5]，從治療開始共觀察12個月，分別在0、3、6、12個月進行評價。具體評分包括疼痛嚴重程度、僵硬嚴重程度和進行日常活動的困難程度3個方面的24個題目。無記0分；輕微記1分；中等記2分；非常記3分；極端記4分。評分前2 d禁止服用任何非甾體抗炎藥物以及止痛藥物。比較3組患者治療前后WOMAC評分變化情況。
1.3.2 MRI圖像分析
患者在治療前（0個月）及治療后12個月時分別行患膝關節MRI檢查，掃描為矢狀位：T1加權成像、T2加權成像、短時間反轉恢復序列，冠狀位：T1加權成像、T2加權成像。由指定的MRI醫師閱片。①軟骨損傷程度：采用Recht分級標準[6]評價軟骨損傷程度，并將膝關節分為髕骨面、股骨滑車面、股骨內側髁面、股骨外側髁面、脛骨內側平臺面6個部位，統計每組患者180個關節面軟骨Recht分級。②其他病變：仔細觀察關節腔內有無骨髓水腫、半月板變性撕裂、關節腔積液、前后交叉韌帶及側副韌帶變細松弛等病變，并記錄骨贅數目。
1.4 統計學方法
應用SPSS 17.0統計軟件處理。計量資料以均數±標準差表示，采用重復測量的方差分析；等級資料比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；二分類資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床療效指標評價
3組患者治療前后各時點WOMAC組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。3組患者的WOMAC評分在3、6、12個月時均較治療前減少且差異有統計學意義（P＜0.05），在6個月及12個月時WOMAC均較3個月時進一步降低（P＜0.05）；A、B組12個月與6個月WOMAC評分差異無統計學意義，而C組12個月時WOMAC評分較6個月時進一步減少，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
各組治療前后WOMAC評分比較（n=30，2.2 MRI圖像變化分析
2.2.1 關節軟骨損傷程度評價
治療前和治療后，3組患者關節面Recht分級組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；各組治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
治療前后各組關節面Recht分級[n=180，例（%）]
2.2.2 其他病變評價
3組患者在治療后骨髓水腫及關節腔積液例數均明顯減少且差異有統計學意義（P＜0.05）；A組外側半月板變性及B組內側半月板撕裂病變例數較治療前增加且差異有統計學意義（P＜0.05）；C組治療后外側半月板變性及撕裂病變例數減少，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。
表3
治療前后MRI其他病變圖像的對比分析（n=30）
2.3 不良反應
從開始治療到療程結束，A組共5例（16.7%）發生不良反應，均表現為腹部不適；B組共7例（23.3%）發生不良反應，表現為腹部不適4例，皮膚瘙癢3例；C組共8例（26.7%）發生不良反應，表現為腹部不適5例，皮膚瘙癢3例。各組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.900，P=0.638）。給予保胃、抗過敏治療后病情得到緩解，所有患者未終止治療。治療前后行血常規、尿常規、肝腎功能檢查，無明顯異常。
3 討論
OA是一種以關節軟骨變性、破壞及繼發性骨質增生為特征的慢性致殘性疾病[7]。本病好發于中老年，早期表現為受累關節疼痛、腫脹、僵硬，后期可出現嚴重功能障礙及畸形，已成為影響老年人生活質量的主要疾病之一。OA的病因及發病機制目前未完全明確，其病因與年齡、性別、遺傳、肥胖、關節損傷和過度使用有關[8]。發病機制包括關節生物力學性質改變，關節創傷和制動，細胞因子如白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF）-α的參與，免疫反應對骨關節的損傷等[9]。本病主要采取綜合性治療，早期為非藥物及藥物治療，晚期嚴重關節功能障礙者可考慮外科手術。其治療藥物中最常用的是氨基葡萄糖，其為軟骨基質主要成分蛋白多糖的前體物質，可刺激軟骨細胞合成蛋白多糖，修復關節軟骨，并可抑制基質金屬蛋白酶、膠原酶對軟骨的損傷，具有抗炎止痛、延緩及修復軟骨病變的作用[10]，已廣泛用于OA的治療。但對于氨基葡萄糖的臨床療效目前還存在爭議，回顧2000年開始的4項Meta分析，3項提示氨基葡萄糖可改善關節疼痛、僵硬等癥狀，且可延緩軟骨的退化[11]；但另一項發現與安慰劑相比，氨基葡萄糖并不能改善關節癥狀及關節間隙變窄[12]。因此本研究通過比較鹽酸氨基葡萄糖治療OA前后WOMAC評分及MRI圖像變化為氨基葡萄糖的臨床應用提供更多的醫學證據。
本研究中A組單用鹽酸氨基葡萄糖，B組單用雙醋瑞因，C組聯合應用兩藥。雙醋瑞因可抑制IL-1、IL-6、TNF-α，同時可刺激轉化生長因子生成，具有消炎鎮痛、促進軟骨修復作用，也是治療KOA的藥物之一。本研究結果顯示，3組各時間WOMAC評分組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；3組患者在治療后3個月WOMAC均較前減少，提示患者的疼痛、僵硬程度及日常活動的困難程度得到了改善；隨著用藥時間延長，6個月時3組患者的WOMAC均進一步降低；但A組與B組12個月時的WOMAC較6個月時的WOMAC差異無統計學意義，而C組WOMAC評分則進一步減少。提示 3種治療方法均對KOA臨床癥狀有效，但鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因聯合應用療效維持時間更長。
既往研究主要是分析鹽酸氨基葡萄糖對OA的臨床療效及關節X線變化情況，但關節軟骨不能在X線平片中顯示。隨著MRI技術的發展，OA的影像學診斷水平有了很大的提升。MRI具有極高的軟組織分辨率，能清晰顯示關節軟骨的正常結構及損傷后的早期改變，是診斷關節軟骨損傷的最佳檢查方法[13]。此外MRI還可對軟骨下骨及骨髓組織、韌帶進行綜合評價，為臨床診治提供幫助[14]。本研究結果顯示，12個月時3組患者關節面損傷程度差異無統計學意義（P＞0.05）。以往研究提示鹽酸氨基葡萄糖有修復軟骨的作用[15]，但本研究發現在MRI層面，軟骨損傷程度并未能逆轉，但也未進一步加重。在其他病變方面，3組患者的炎癥性病變（骨髓水腫、關節腔積液）均得到明顯改善；此外，A組外側半月板變性及B組內側半月板撕裂病變例數較治療前增加，C組治療后外側半月板變性及撕裂病變例數減少，提示氨基葡萄糖與雙醋瑞因聯用可使半月板病變得到改善。
綜上所述，本研究從臨床療效及MRI成像方面分析鹽酸氨基葡萄糖對KOA的作用，初步提示臨床療效佳；在MRI層面炎癥性病變也得到有效改善，但在軟骨損傷程度改善方面的效果需要更多的研究來進一步證實。
利益沖突聲明：本研究為獨立臨床研究，與藥物制造廠家無利益關系，也未接受廠家經濟支持。
骨關節炎（OA）是發病率較高的慢性退行性病變，以關節軟骨和軟骨下骨破壞為主要特點，是中老年人活動受限及致殘的主要原因之一。膝關節作為主要負重關節，是OA最好發的部位。該病治療方法分為非藥物及藥物治療，藥物中以氨基葡萄糖最為常用，但目前對該藥療效存在一定爭議，歐洲抗風濕病聯盟膝骨關節炎（KOA）治療建議中提到使用氨基葡萄糖可緩解癥狀并可能修復結構[1]，而美國風濕病學會（ACR）2012年KOA治療建議中則未推薦使用氨基葡萄糖[2]。目前對OA的療效評估多采用臨床評分系統如Lequesne指數、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC評分）。隨著MRI廣泛用于OA的診斷，可通過MRI檢查清晰觀察骨髓水腫、軟骨損傷、半月板變性撕裂、關節腔積液等病變，并可采用Recht分級標準來準確評估關節軟骨損傷程度。本研究旨在通過比較鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因治療KOA臨床療效及MRI圖像變化，為氨基葡萄糖的臨床應用提供更多的醫學證據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2014年1月－6月選擇我院收治的KOA患者90例。納入標準：①符合ACR臨床分類標準[3]： A. 近1個月內膝關節反復疼痛；B. X線顯示有骨贅形成；C. 符合以下條件之一：晨僵≤30 min，有骨摩擦音，年齡＞45歲。②膝關節X線Kellgren-Lawrence分級[4]為1 ～ 3級。排除標準：①各種繼發性OA和其他類型的關節炎；②過去12個月內已行關節腔內注射玻璃酸鈉或激素；③過去3個月內曾口服氨基葡萄糖或雙醋瑞因；④有嚴重心、肝、腎等重要器官病變者；⑤有胃腸道疾病者；⑥懷孕或哺乳期婦女；⑦藥物過敏史者；⑧無法規律治療及隨訪者。退出標準：患者出現藥物過敏等不能耐受情況，退出觀察組并記錄。
將90例患者隨機分成A、B、C 3組，每組30例。A組男10例，女20例，年齡（60.07±8.98）歲，病程（31.30±15.97）個月；B組男9例，女21例，年齡（59.87±8.67）歲，病程（31.20±15.68）個月；C組男12例，女18例，年齡（59.87±8.72）歲，病程（31.60±15.60）個月。各組的性別、年齡、病程差異無統計學意義（P＞0.05）。所有患者均進行膝關節X線平片檢查及單側膝關節（癥狀較重一側）MRI檢查。該研究通過醫院倫理委員會批準，患者對研究均知情同意。
1.2 給藥方法
A組給予鹽酸氨基葡萄糖（商品名：步邁新，四川新斯頓制藥有限責任公司）480 mg/次，口服，3次/d，療程8周，停藥4周后再次給藥8周；B組給予雙醋瑞因（商品名：安必丁，昆明積大制藥股份有限公司）50 mg/次，口服，最初4周1次/d，若可耐受增加至2次/d，總共療程12周；C組給予鹽酸氨基葡萄糖聯合雙醋瑞因，每種藥物給藥方法及療程同前。
1.3 療效評價方法
1.3.1 臨床療效評價
采用WOMAC評分[5]，從治療開始共觀察12個月，分別在0、3、6、12個月進行評價。具體評分包括疼痛嚴重程度、僵硬嚴重程度和進行日常活動的困難程度3個方面的24個題目。無記0分；輕微記1分；中等記2分；非常記3分；極端記4分。評分前2 d禁止服用任何非甾體抗炎藥物以及止痛藥物。比較3組患者治療前后WOMAC評分變化情況。
1.3.2 MRI圖像分析
患者在治療前（0個月）及治療后12個月時分別行患膝關節MRI檢查，掃描為矢狀位：T1加權成像、T2加權成像、短時間反轉恢復序列，冠狀位：T1加權成像、T2加權成像。由指定的MRI醫師閱片。①軟骨損傷程度：采用Recht分級標準[6]評價軟骨損傷程度，并將膝關節分為髕骨面、股骨滑車面、股骨內側髁面、股骨外側髁面、脛骨內側平臺面6個部位，統計每組患者180個關節面軟骨Recht分級。②其他病變：仔細觀察關節腔內有無骨髓水腫、半月板變性撕裂、關節腔積液、前后交叉韌帶及側副韌帶變細松弛等病變，并記錄骨贅數目。
1.4 統計學方法
應用SPSS 17.0統計軟件處理。計量資料以均數±標準差表示，采用重復測量的方差分析；等級資料比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；二分類資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床療效指標評價
3組患者治療前后各時點WOMAC組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。3組患者的WOMAC評分在3、6、12個月時均較治療前減少且差異有統計學意義（P＜0.05），在6個月及12個月時WOMAC均較3個月時進一步降低（P＜0.05）；A、B組12個月與6個月WOMAC評分差異無統計學意義，而C組12個月時WOMAC評分較6個月時進一步減少，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
各組治療前后WOMAC評分比較（n=30，2.2 MRI圖像變化分析
2.2.1 關節軟骨損傷程度評價
治療前和治療后，3組患者關節面Recht分級組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；各組治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
治療前后各組關節面Recht分級[n=180，例（%）]
2.2.2 其他病變評價
3組患者在治療后骨髓水腫及關節腔積液例數均明顯減少且差異有統計學意義（P＜0.05）；A組外側半月板變性及B組內側半月板撕裂病變例數較治療前增加且差異有統計學意義（P＜0.05）；C組治療后外側半月板變性及撕裂病變例數減少，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。
表3
治療前后MRI其他病變圖像的對比分析（n=30）
2.3 不良反應
從開始治療到療程結束，A組共5例（16.7%）發生不良反應，均表現為腹部不適；B組共7例（23.3%）發生不良反應，表現為腹部不適4例，皮膚瘙癢3例；C組共8例（26.7%）發生不良反應，表現為腹部不適5例，皮膚瘙癢3例。各組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=0.900，P=0.638）。給予保胃、抗過敏治療后病情得到緩解，所有患者未終止治療。治療前后行血常規、尿常規、肝腎功能檢查，無明顯異常。
3 討論
OA是一種以關節軟骨變性、破壞及繼發性骨質增生為特征的慢性致殘性疾病[7]。本病好發于中老年，早期表現為受累關節疼痛、腫脹、僵硬，后期可出現嚴重功能障礙及畸形，已成為影響老年人生活質量的主要疾病之一。OA的病因及發病機制目前未完全明確，其病因與年齡、性別、遺傳、肥胖、關節損傷和過度使用有關[8]。發病機制包括關節生物力學性質改變，關節創傷和制動，細胞因子如白細胞介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF）-α的參與，免疫反應對骨關節的損傷等[9]。本病主要采取綜合性治療，早期為非藥物及藥物治療，晚期嚴重關節功能障礙者可考慮外科手術。其治療藥物中最常用的是氨基葡萄糖，其為軟骨基質主要成分蛋白多糖的前體物質，可刺激軟骨細胞合成蛋白多糖，修復關節軟骨，并可抑制基質金屬蛋白酶、膠原酶對軟骨的損傷，具有抗炎止痛、延緩及修復軟骨病變的作用[10]，已廣泛用于OA的治療。但對于氨基葡萄糖的臨床療效目前還存在爭議，回顧2000年開始的4項Meta分析，3項提示氨基葡萄糖可改善關節疼痛、僵硬等癥狀，且可延緩軟骨的退化[11]；但另一項發現與安慰劑相比，氨基葡萄糖并不能改善關節癥狀及關節間隙變窄[12]。因此本研究通過比較鹽酸氨基葡萄糖治療OA前后WOMAC評分及MRI圖像變化為氨基葡萄糖的臨床應用提供更多的醫學證據。
本研究中A組單用鹽酸氨基葡萄糖，B組單用雙醋瑞因，C組聯合應用兩藥。雙醋瑞因可抑制IL-1、IL-6、TNF-α，同時可刺激轉化生長因子生成，具有消炎鎮痛、促進軟骨修復作用，也是治療KOA的藥物之一。本研究結果顯示，3組各時間WOMAC評分組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；3組患者在治療后3個月WOMAC均較前減少，提示患者的疼痛、僵硬程度及日常活動的困難程度得到了改善；隨著用藥時間延長，6個月時3組患者的WOMAC均進一步降低；但A組與B組12個月時的WOMAC較6個月時的WOMAC差異無統計學意義，而C組WOMAC評分則進一步減少。提示 3種治療方法均對KOA臨床癥狀有效，但鹽酸氨基葡萄糖與雙醋瑞因聯合應用療效維持時間更長。
既往研究主要是分析鹽酸氨基葡萄糖對OA的臨床療效及關節X線變化情況，但關節軟骨不能在X線平片中顯示。隨著MRI技術的發展，OA的影像學診斷水平有了很大的提升。MRI具有極高的軟組織分辨率，能清晰顯示關節軟骨的正常結構及損傷后的早期改變，是診斷關節軟骨損傷的最佳檢查方法[13]。此外MRI還可對軟骨下骨及骨髓組織、韌帶進行綜合評價，為臨床診治提供幫助[14]。本研究結果顯示，12個月時3組患者關節面損傷程度差異無統計學意義（P＞0.05）。以往研究提示鹽酸氨基葡萄糖有修復軟骨的作用[15]，但本研究發現在MRI層面，軟骨損傷程度并未能逆轉，但也未進一步加重。在其他病變方面，3組患者的炎癥性病變（骨髓水腫、關節腔積液）均得到明顯改善；此外，A組外側半月板變性及B組內側半月板撕裂病變例數較治療前增加，C組治療后外側半月板變性及撕裂病變例數減少，提示氨基葡萄糖與雙醋瑞因聯用可使半月板病變得到改善。
綜上所述，本研究從臨床療效及MRI成像方面分析鹽酸氨基葡萄糖對KOA的作用，初步提示臨床療效佳；在MRI層面炎癥性病變也得到有效改善，但在軟骨損傷程度改善方面的效果需要更多的研究來進一步證實。
利益沖突聲明：本研究為獨立臨床研究，與藥物制造廠家無利益關系，也未接受廠家經濟支持。
