骨科大手術常常伴隨大量失血及術中術后的輸血治療。而輸血存在諸多風險，如發熱、感染、輸血反應、輸血相關傳染病等。最近的十多年時間里，氨甲環酸作為一種圍手術期止血及減少輸血的藥物得到廣泛應用。綜合國外有關氨甲環酸在脊柱手術中應用的文獻可以發現，氨甲環酸可有效降低圍手術期的失血和輸血，降低住院費用，減少住院時間，同時并未增加血栓等并發癥的發生率。但在脊柱手術中氨甲環酸使用的最佳劑量、給藥方式及使用時間尚無定論，需進一步研究。
引用本文： 陳碩, 蔣電明. 氨甲環酸用于脊柱手術中的研究進展. 華西醫學, 2016, 31(4): 784-788. doi: 10.7507/1002-0179.201600214 復制
骨科脊柱的大型手術（如椎管減壓植骨融合術、脊柱側彎矯形術、多節段椎板切除術等）多伴有大量失血，往往需要通過異體輸血來糾正貧血[1]。患者術中的體位、熟練的手術技巧以及圍手術期精確的麻醉管理措施（如術中采用肌松劑降低腹內壓，術中保持患者血壓在較低水平）可能會減少輸血量[2]。雖然近年來隨著血液篩查制度的不斷完善，輸血的安全性已經大大提升，但輸血仍有其固有的風險，包括可能發生發熱、感染、輸血反應、血管內溶血、同種異體免疫排斥、急性肺損傷、輸血相關傳染病如乙型肝炎、人免疫缺陷病毒感染、巨細胞病毒感染以及輸血相關細菌性膿毒血癥等[2-3]。另外，昂貴的醫療費用及緊缺的血源已成為一個巨大的社會負擔。因此，骨科醫師采取各種方法如控制性降壓、術前自體血存儲、血液稀釋、自體血回輸以及應用各種抗纖維蛋白溶解藥和促紅細胞生成素，盡可能減少失血和異體輸血率[1]。本文就抗纖維蛋白溶解藥氨甲環酸（TXA）在脊柱手術中應用的安全性和有效性等問題加以綜述。
1 關于止血的過程
討論止血藥物的使用必須要了解止血的過程。血管損傷后的止血過程分為4個階段。首先，血管收縮，減少血流量。此后，血管壁連續性受損時將導致膠原暴露，暴露的膠原可激活血小板黏附。激活的血小板彼此粘著形成血栓塊。在止血的第3個階段，血漿中凝血系統被激活，局部血漿凝固，形成纖維蛋白凝塊，用纖維蛋白網加固之前松軟的血栓達到有效止血。第4個階段，纖維蛋白溶解過程：血漿中存在纖維蛋白溶解酶原，激活后成為纖維蛋白溶解酶，可以降解纖維蛋白和纖維蛋白原，從而保持血管通暢。有證據表明，纖維蛋白溶解酶也會從其他方面限制止血過程，包括分裂血小板上的糖蛋白-Ia受體，使纖維蛋白素原失活，從而抑制血小板的聚集[4]。因此，如果患者纖維蛋白溶解過程相對亢進，則術中失血可能更多。這也是脊柱手術中出血的重要因素之一[5]。這正是抗纖維蛋白溶解藥包括TXA可以止血的基礎。
TXA是一種于20世紀70年代開始應用于臨床的一種人工合成抗纖維蛋白溶解藥。雖然與經典的人工合成抗纖維蛋白溶解藥氨基己酸（EACA）類似，二者毒性作用也相當，但TXA在組織中有更強、更持久的效果，研究表明其藥效是EACA的10倍[2]。TXA作用于纖維蛋白溶解途徑，與纖維蛋白溶解酶和纖維蛋白溶解酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻止了纖維蛋白溶解酶、纖維蛋白溶解酶原與纖維蛋白結合，從而強烈抑制了由纖維蛋白溶解酶所致的纖維蛋白分解，降低了纖維蛋白溶解系統活性，同時也有助于阻止血小板分解，起到局部止血及減少出血的作用[6]。
2 TXA用于骨科手術的開端
TXA在骨科方面的廣泛應用部分原因是由于Hiippala等[7]在膝關節置換術方面的探索而展開的。該前瞻性雙盲研究在松止血帶前靜脈推注15 mg/kg的TXA，術后給予2劑10 mg/kg的TXA。血紅蛋白水平＜10 g/dL時予以輸血。結果顯示TXA治療組總的估計失血量明顯減少[（689±289） mL比（1 509±643） mL]，紅細胞懸液的用量明顯減少[（1.0±1.2）U比（3.1±1.6）U]。之后很多學者將TXA應用于髖、膝關節置換中也得出類似結論，即TXA可以減少出血、降低輸血率或輸血量[8-11]。
3 TXA在脊柱手術中的應用
隨著TXA在關節外科方面的成功應用，研究者也開始嘗試在脊柱大手術中使用TXA。其中在兒外科脊柱矯形術中的應用相對較早。在諸多隨機對照試驗（RCT）中，Halanski等[12]的RCT將EACA作為對照組，結果顯示TXA治療組的失血量及異體輸血量均較EACA治療組明顯降低，且術后國際標準化比值（INR）改變較小，部分凝血酶原時間（PTT）水平較低，而纖維蛋白素原（Fbg）水平較高。Verma等[13]比較TXA與EACA對于青少年特發性脊柱側凸后路矯形術圍手術期出血及輸血率的影響，結果發現TXA和EACA均可以減少手術出血但不能降低輸血率，而相對于EACA，TXA對于減少術后引流量和總失血量更有效。Dhawale等[14]的多中心回顧性研究也得出類似結論。多篇回顧性研究比較脊柱側彎內固定術使用TXA對術中失血和輸血量的影響，發現TXA治療組較對照組術中失血及異體輸血明顯減少[2, 15-17]。Newton等[18]的多中心回顧性研究納入了147例脊柱后凸畸形行全脊椎切除術的患兒，結果顯示TXA的使用可減少術中估計失血量，患兒術后血紅蛋白水平更高。
隨著脊柱大手術中TXA應用研究的不斷深入，也有不少成人脊柱內固定術中使用TXA的報道：Khurana等[19]回顧性分析了2003年1月－2008年12月的成人側彎矯形患者，28例使用抑酞酶，26例使用TXA，19例未使用抗纖維蛋白溶解藥，結果顯示前兩組患者總失血量均明顯低于第3組。但由于抑酞酶臨床使用有限，作者更推薦使用TXA。Garg等[20]的RCT評估TXA在胸腰椎創傷后路內固定手術中的作用。結果顯示TXA可減少術中、術后及總失血量，減少輸血率，且不增加靜脈血栓形成的風險。在胸腰椎退行性改變行脊柱內固定術中使用TXA也得出類似結果。Raksakietisak等[21]的RCT比較使用2次單劑量靜脈滴注TXA （15 mg/kg，給藥的時間分別為麻醉誘導前及麻醉誘導后3 h）對成人復雜椎板切除術（多節段手術或有內植物的手術），結果發現這種給藥方式可有效降低圍手術期失血以及輸血。Peters等[22]的RCT將TXA應用于成人脊柱畸形融合手術（至少5節段），結果提示TXA可降低圍手術期失血以及輸血。其他研究也對TXA的使用持肯定態度[23-25]。Wang等[24]的RCT則認為TXA減少術中失血量的效果并不明顯，但TXA對于減少術后12 h內的出血效果顯著。而在輸血方面，一些多中心RCT則提示TXA治療組輸血量與對照組比較差異無統計學意義[26-27]。
有2篇RCT研究中同時囊括了成人及兒童脊柱手術的病例：Tsutsumimoto等[28]研究頸椎椎板成形術使用TXA的療效，結果顯示TXA組與對照組比較術中失血量無顯著差異，術后16 h內失血量及總失血量明顯降低；Elwatidy等[27]的研究結果顯示TXA治療組可有效減少失血量及輸血量。雖然Elwatidy的試驗隨機分組設計嚴密，但患者存在明顯異質性：患者年齡4～86 歲；手術方式包括頸椎前路多節段椎間盤切除術伴或不伴內固定術，椎管狹窄減壓術，椎板切除后路內固定術以及脊柱腫瘤椎板切除術等多種手術，圍手術期失血受到疾病本身、患者年齡、手術類型（包括減壓節段及使用脊柱內固定）的影響，其信度不如單一病種的研究。
大部分學者對TXA在脊柱手術中的療效表示肯定，但也有少數學者持保留意見。Bednar等[29]回顧性研究脊柱轉移瘤術中使用TXA對于減少手術失血及術中輸血的作用，在6個月中，28例脊柱轉移瘤行內固定的患者14例使用TXA，兩組比較失血量差異無統計學意義。Baldus等[30]的回顧性研究比較2種抗纖維蛋白溶解藥抑酞酶和TXA在成人腰椎椎弓根楔型截骨手術中的安全性和有效性，結果顯示抑肽酶治療組失血量及輸血量較TXA治療組明顯減少，TXA治療組失血量及輸血量與空白對照組比較無明顯差異。
盡管TXA在脊柱手術中的使用日益普遍，但各研究的樣本量普遍偏小。部分學者采用系統評價的方法將多項研究結果做一致性評價。Yang等[31]的Meta分析納入了9篇RCT及半RCT的581例脊柱手術患者，結果顯示脊柱圍手術期靜脈使用TXA可減少失血量及輸血患者的比例，而術后DVT的發生與TXA的使用無明顯相關性。Li等[32]的Meta分析納入了6篇RCT的411例脊柱手術患者，結果顯示脊柱手術中靜脈使用TXA安全有效，可降低總失血量及輸血量，尤其是TXA的劑量≥15 mg/kg時，且不增加術后發生下肢深靜脈血栓形成（DVT）的風險。但該結論仍需要高質量的RCT進一步證實。最新的一篇Meta分析的納入了11篇RCT的644例脊柱手術患者，結果發現TXA可降低脊柱手術圍手術期總失血量，減少輸血率，且不增加并發癥的發生率[33]。
4 TXA的給藥方式和劑量
雖然TXA在骨科大手術中使用廣泛，但對于其用法和劑量仍缺乏統一的標準。用法一般是根據術者的經驗選擇局部用藥或靜脈用藥，大部分研究均支持兩種給藥方式均可有效降低失血，減少輸血率和輸血量，降低圍手術期血紅蛋白變化，減少住院費用，同時不增加DVT、肺栓塞、心肌梗死等并發癥發生的風險[1, 34]。
在腎功能正常的情況下TXA的半衰期大約為80 min。對不同的脊柱疾病，TXA的用量范圍也不盡相同。對于靜脈推注，藥物代謝動力學證據推薦首劑10～15 mg/kg，后予以1 mg/（kg·h）或重復靜脈推注的用法。對于腎功能不全的患者，劑量應適當調整。
目前大部分研究均使用上述推薦劑量[15, 20, 22-24, 27]。并且大多數研究結果表明TXA在減少術中、術后、總失血及輸血的一方面或幾方面有效。僅Farrokhi等[35]的研究發現脊柱內固定術中小劑量使用TXA[麻醉誘導期予以15 mg/kg靜脈給予TXA，而后予以1 mg/（kg·h）維持至手術結束]與安慰劑比較，術中失血量及術后輸血量差異無統計學意義。
與小劑量相比，大劑量使用TXA的研究相對較少。Elwatidy等[27]的RCT中，試驗組在麻醉誘導后靜脈給予首劑成人2 g，兒童30 mg/kg的TXA，后予成人100 mg/h，兒童1 mg/（kg·h）的TXA維持至術后5 h，結果表明上述TXA用量可有效減少手術失血量及輸血量。Sethna等[36]的RCT評估兒外科脊柱側彎矯形手術中使用TXA對術中失血和輸血量的影響。TXA治療組在切皮前予以100 mg/kg靜脈注射，后予10 mg/（kg·h）維持至手術完畢。結果發現TXA治療組總失血量較對照組明顯減少，但輸血量兩組比較差異無統計學意義。Xie等[37]的回顧性研究中，TXA的用量為100 mg/kg，隨后以10 mg/（kg·h）的劑量維持直到關閉切口，結果顯示該劑量使用安全有效，無并發癥發生。
綜合上述研究我們發現一個有趣的現象：成人脊柱手術中TXA的用量普遍采取較為保守的小劑量[靜脈首劑10～15 mg/kg，后給予1 mg/（kg·h）維持]，而兒科脊柱矯形術中TXA的用量相對較大。分析其原因可能是因為成人脊柱手術患者年齡偏大，研究者考慮其腎臟代謝機能相對較差，同時考慮其發生潛在的血栓事件風險相對較大有關。
在脊柱手術中TXA應該使用大劑量還是小劑量？一項回顧性隊列研究中，Grant等[38]比較小劑量TXA[15例患者，首劑10 mg/kg，后給予1 mg/（kg·h）維持]和大劑量TXA[11例患者，首劑20 mg/kg，后給予10 mg/（kg·h）維持]在減少輸血方面的作用，結果發現大劑量TXA可減少特發性脊柱側凸矯形患者50%的輸血量。對于脊柱手術中大劑量與小劑量使用TXA的比較問題也有學者做了研究。Verma等[39]通過RCT比較大劑量[初始劑量50 mg/kg，后給予20 mg/（kg·h）維持]和小劑量[初始劑量10 mg/kg，后給予10 mg/（kg·h）維持]靜脈滴注TXA在脊柱融合手術中的安全性及有效性，結果未發現二者在圍手術期失血量、輸血率、引流量、住院時間等指標方面有顯著性差異。
2010年，Lancet雜志的一項RCT納入40個國家274個醫院的20 127例由于創傷大量失血的患者，結果顯示在10 min內靜脈推注1 g TXA，后在8 h內靜脈推注120 mg/h的TXA，與對照組相比可以明顯降低患者由于大量出血導致的病死率[40-41]。作為急診創傷的處理，該研究以固定劑量給藥是更“切合實際”的做法，但是相對于一般擇期手術中TXA通常以公斤體質量給藥的用法，固定劑量的給藥方式是否恰當也值得探討。
5 TXA應用于脊柱大手術中的安全性
TXA及其他抗纖維蛋白溶解藥的使用過程中，最值得關注的問題是這類藥物是否會增加血栓事件的風險。人們普遍存在的誤解是抗纖維蛋白溶解藥有促凝血的作用，因此可能導致血栓形成。事實上，TXA只是抑制手術區域局部的纖維蛋白溶解，對外周血的纖維蛋白溶解作用或血液凝固的其他方面無明顯影響，因此并不促進新的血栓形成[42]。縱觀目前的研究也未發現骨科脊柱大手術中使用TXA可增加血栓并發癥的風險，其安全性值得肯定。
TXA的不良反應包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、麻木或疲乏、視物模糊及過敏反應等。其禁忌證包括：血栓形成、色盲或獲得性視力障礙、蛛網膜下隙出血及超敏反應等[43]。目前對于脊柱大手術中應用TXA發生不良反應的報道很少，僅有1例個案報道[44]，該患者因脊索瘤復發再次行胸5-胸8節段的腫瘤切除及內固定術，麻醉持續了13 h，術后發生一過性色覺障礙。因該并發癥為首次報道，且美國麻醉學會曾報道過長時間手術（超過6.5 h）及大量失血（超過估計血容量的44.7%）是脊柱術后發生色覺障礙的高危因素[45]。因此，尚不足以說明TXA與該并發癥的聯系。
TXA禁忌用于有動靜脈血栓病史的患者，或溶解性纖維蛋白持續性消耗的疾病如凝血功能紊亂、急性腎衰竭、癲癇病史、某些高血壓的患者。在使用TXA過程中，應密切監測有無血栓疾病的危險因素。由于靜脈給予TXA有潛在的血栓發生風險，目前的研究大多排除了有血栓事件發生的患者或其高危人群。然而，在“重型頭部損傷的臨床隨機抽樣研究”（CRASH-2）[41]中，TXA被用于很多危及生命的嚴重出血的患者，而這其中并未除外血管栓塞的高危人群。研究表明，TXA不僅沒有誘發血栓事件發生，反而能明顯降低致命性和非致命性血栓事件的發生率，以及動脈血栓的發生率。但是由于該項研究并未測定纖維蛋白溶解活性等指標，因此TXA療效是單純由于其抗纖維蛋白溶解作用亦或其他尚不明確。
TXA通過抑制纖維蛋白溶解蛋白酶發揮止血作用。然而，纖維蛋白溶解蛋白酶對于創傷修復如骨修復非常重要[46]。體外研究表明，抗纖維蛋白溶解藥物通過抑制纖維蛋白溶解蛋白酶從而降低成骨細胞的骨礦化能力[47]。Cuellar等[48]對50只小鼠腰4-腰6椎體進行融合，TXA以100 mg/kg及1 000 mg/kg的劑量靜脈給藥，12周后通過micro-CT來評判骨量的多少，結果未發現TXA的使用抑制了脊柱融合，說明TXA未抑制成骨作用。當然，上述結論還需要進一步的人體試驗證實。
綜上所述，圍手術期靜脈注射TXA可以降低脊柱手術患者失血和輸血。并未增加并發癥包括血栓事件如DVT、肺栓塞、心肌梗死等的發生率。另外，TXA的療效與其他抗纖維蛋白溶解藥類似，但其花費卻遠遠低于其他抗纖維蛋白溶解藥。因此，TXA的應用前景非常樂觀。然而，TXA的安全性和有效性仍存在爭議，主要的問題集中在TXA的最佳使用劑量、使用時間，以及具體在哪些手術中應該使用[49]，如脊柱融合手術中融合的節段在多少以上考慮使用TXA？目前的研究尚缺乏具體的量化標準。當然，上述結論的獲得仍需要多中心、大樣本的RCT進一步證實，這也是下一步研究的重點。
骨科脊柱的大型手術（如椎管減壓植骨融合術、脊柱側彎矯形術、多節段椎板切除術等）多伴有大量失血，往往需要通過異體輸血來糾正貧血[1]。患者術中的體位、熟練的手術技巧以及圍手術期精確的麻醉管理措施（如術中采用肌松劑降低腹內壓，術中保持患者血壓在較低水平）可能會減少輸血量[2]。雖然近年來隨著血液篩查制度的不斷完善，輸血的安全性已經大大提升，但輸血仍有其固有的風險，包括可能發生發熱、感染、輸血反應、血管內溶血、同種異體免疫排斥、急性肺損傷、輸血相關傳染病如乙型肝炎、人免疫缺陷病毒感染、巨細胞病毒感染以及輸血相關細菌性膿毒血癥等[2-3]。另外，昂貴的醫療費用及緊缺的血源已成為一個巨大的社會負擔。因此，骨科醫師采取各種方法如控制性降壓、術前自體血存儲、血液稀釋、自體血回輸以及應用各種抗纖維蛋白溶解藥和促紅細胞生成素，盡可能減少失血和異體輸血率[1]。本文就抗纖維蛋白溶解藥氨甲環酸（TXA）在脊柱手術中應用的安全性和有效性等問題加以綜述。
1 關于止血的過程
討論止血藥物的使用必須要了解止血的過程。血管損傷后的止血過程分為4個階段。首先，血管收縮，減少血流量。此后，血管壁連續性受損時將導致膠原暴露，暴露的膠原可激活血小板黏附。激活的血小板彼此粘著形成血栓塊。在止血的第3個階段，血漿中凝血系統被激活，局部血漿凝固，形成纖維蛋白凝塊，用纖維蛋白網加固之前松軟的血栓達到有效止血。第4個階段，纖維蛋白溶解過程：血漿中存在纖維蛋白溶解酶原，激活后成為纖維蛋白溶解酶，可以降解纖維蛋白和纖維蛋白原，從而保持血管通暢。有證據表明，纖維蛋白溶解酶也會從其他方面限制止血過程，包括分裂血小板上的糖蛋白-Ia受體，使纖維蛋白素原失活，從而抑制血小板的聚集[4]。因此，如果患者纖維蛋白溶解過程相對亢進，則術中失血可能更多。這也是脊柱手術中出血的重要因素之一[5]。這正是抗纖維蛋白溶解藥包括TXA可以止血的基礎。
TXA是一種于20世紀70年代開始應用于臨床的一種人工合成抗纖維蛋白溶解藥。雖然與經典的人工合成抗纖維蛋白溶解藥氨基己酸（EACA）類似，二者毒性作用也相當，但TXA在組織中有更強、更持久的效果，研究表明其藥效是EACA的10倍[2]。TXA作用于纖維蛋白溶解途徑，與纖維蛋白溶解酶和纖維蛋白溶解酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻止了纖維蛋白溶解酶、纖維蛋白溶解酶原與纖維蛋白結合，從而強烈抑制了由纖維蛋白溶解酶所致的纖維蛋白分解，降低了纖維蛋白溶解系統活性，同時也有助于阻止血小板分解，起到局部止血及減少出血的作用[6]。
2 TXA用于骨科手術的開端
TXA在骨科方面的廣泛應用部分原因是由于Hiippala等[7]在膝關節置換術方面的探索而展開的。該前瞻性雙盲研究在松止血帶前靜脈推注15 mg/kg的TXA，術后給予2劑10 mg/kg的TXA。血紅蛋白水平＜10 g/dL時予以輸血。結果顯示TXA治療組總的估計失血量明顯減少[（689±289） mL比（1 509±643） mL]，紅細胞懸液的用量明顯減少[（1.0±1.2）U比（3.1±1.6）U]。之后很多學者將TXA應用于髖、膝關節置換中也得出類似結論，即TXA可以減少出血、降低輸血率或輸血量[8-11]。
3 TXA在脊柱手術中的應用
隨著TXA在關節外科方面的成功應用，研究者也開始嘗試在脊柱大手術中使用TXA。其中在兒外科脊柱矯形術中的應用相對較早。在諸多隨機對照試驗（RCT）中，Halanski等[12]的RCT將EACA作為對照組，結果顯示TXA治療組的失血量及異體輸血量均較EACA治療組明顯降低，且術后國際標準化比值（INR）改變較小，部分凝血酶原時間（PTT）水平較低，而纖維蛋白素原（Fbg）水平較高。Verma等[13]比較TXA與EACA對于青少年特發性脊柱側凸后路矯形術圍手術期出血及輸血率的影響，結果發現TXA和EACA均可以減少手術出血但不能降低輸血率，而相對于EACA，TXA對于減少術后引流量和總失血量更有效。Dhawale等[14]的多中心回顧性研究也得出類似結論。多篇回顧性研究比較脊柱側彎內固定術使用TXA對術中失血和輸血量的影響，發現TXA治療組較對照組術中失血及異體輸血明顯減少[2, 15-17]。Newton等[18]的多中心回顧性研究納入了147例脊柱后凸畸形行全脊椎切除術的患兒，結果顯示TXA的使用可減少術中估計失血量，患兒術后血紅蛋白水平更高。
隨著脊柱大手術中TXA應用研究的不斷深入，也有不少成人脊柱內固定術中使用TXA的報道：Khurana等[19]回顧性分析了2003年1月－2008年12月的成人側彎矯形患者，28例使用抑酞酶，26例使用TXA，19例未使用抗纖維蛋白溶解藥，結果顯示前兩組患者總失血量均明顯低于第3組。但由于抑酞酶臨床使用有限，作者更推薦使用TXA。Garg等[20]的RCT評估TXA在胸腰椎創傷后路內固定手術中的作用。結果顯示TXA可減少術中、術后及總失血量，減少輸血率，且不增加靜脈血栓形成的風險。在胸腰椎退行性改變行脊柱內固定術中使用TXA也得出類似結果。Raksakietisak等[21]的RCT比較使用2次單劑量靜脈滴注TXA （15 mg/kg，給藥的時間分別為麻醉誘導前及麻醉誘導后3 h）對成人復雜椎板切除術（多節段手術或有內植物的手術），結果發現這種給藥方式可有效降低圍手術期失血以及輸血。Peters等[22]的RCT將TXA應用于成人脊柱畸形融合手術（至少5節段），結果提示TXA可降低圍手術期失血以及輸血。其他研究也對TXA的使用持肯定態度[23-25]。Wang等[24]的RCT則認為TXA減少術中失血量的效果并不明顯，但TXA對于減少術后12 h內的出血效果顯著。而在輸血方面，一些多中心RCT則提示TXA治療組輸血量與對照組比較差異無統計學意義[26-27]。
有2篇RCT研究中同時囊括了成人及兒童脊柱手術的病例：Tsutsumimoto等[28]研究頸椎椎板成形術使用TXA的療效，結果顯示TXA組與對照組比較術中失血量無顯著差異，術后16 h內失血量及總失血量明顯降低；Elwatidy等[27]的研究結果顯示TXA治療組可有效減少失血量及輸血量。雖然Elwatidy的試驗隨機分組設計嚴密，但患者存在明顯異質性：患者年齡4～86 歲；手術方式包括頸椎前路多節段椎間盤切除術伴或不伴內固定術，椎管狹窄減壓術，椎板切除后路內固定術以及脊柱腫瘤椎板切除術等多種手術，圍手術期失血受到疾病本身、患者年齡、手術類型（包括減壓節段及使用脊柱內固定）的影響，其信度不如單一病種的研究。
大部分學者對TXA在脊柱手術中的療效表示肯定，但也有少數學者持保留意見。Bednar等[29]回顧性研究脊柱轉移瘤術中使用TXA對于減少手術失血及術中輸血的作用，在6個月中，28例脊柱轉移瘤行內固定的患者14例使用TXA，兩組比較失血量差異無統計學意義。Baldus等[30]的回顧性研究比較2種抗纖維蛋白溶解藥抑酞酶和TXA在成人腰椎椎弓根楔型截骨手術中的安全性和有效性，結果顯示抑肽酶治療組失血量及輸血量較TXA治療組明顯減少，TXA治療組失血量及輸血量與空白對照組比較無明顯差異。
盡管TXA在脊柱手術中的使用日益普遍，但各研究的樣本量普遍偏小。部分學者采用系統評價的方法將多項研究結果做一致性評價。Yang等[31]的Meta分析納入了9篇RCT及半RCT的581例脊柱手術患者，結果顯示脊柱圍手術期靜脈使用TXA可減少失血量及輸血患者的比例，而術后DVT的發生與TXA的使用無明顯相關性。Li等[32]的Meta分析納入了6篇RCT的411例脊柱手術患者，結果顯示脊柱手術中靜脈使用TXA安全有效，可降低總失血量及輸血量，尤其是TXA的劑量≥15 mg/kg時，且不增加術后發生下肢深靜脈血栓形成（DVT）的風險。但該結論仍需要高質量的RCT進一步證實。最新的一篇Meta分析的納入了11篇RCT的644例脊柱手術患者，結果發現TXA可降低脊柱手術圍手術期總失血量，減少輸血率，且不增加并發癥的發生率[33]。
4 TXA的給藥方式和劑量
雖然TXA在骨科大手術中使用廣泛，但對于其用法和劑量仍缺乏統一的標準。用法一般是根據術者的經驗選擇局部用藥或靜脈用藥，大部分研究均支持兩種給藥方式均可有效降低失血，減少輸血率和輸血量，降低圍手術期血紅蛋白變化，減少住院費用，同時不增加DVT、肺栓塞、心肌梗死等并發癥發生的風險[1, 34]。
在腎功能正常的情況下TXA的半衰期大約為80 min。對不同的脊柱疾病，TXA的用量范圍也不盡相同。對于靜脈推注，藥物代謝動力學證據推薦首劑10～15 mg/kg，后予以1 mg/（kg·h）或重復靜脈推注的用法。對于腎功能不全的患者，劑量應適當調整。
目前大部分研究均使用上述推薦劑量[15, 20, 22-24, 27]。并且大多數研究結果表明TXA在減少術中、術后、總失血及輸血的一方面或幾方面有效。僅Farrokhi等[35]的研究發現脊柱內固定術中小劑量使用TXA[麻醉誘導期予以15 mg/kg靜脈給予TXA，而后予以1 mg/（kg·h）維持至手術結束]與安慰劑比較，術中失血量及術后輸血量差異無統計學意義。
與小劑量相比，大劑量使用TXA的研究相對較少。Elwatidy等[27]的RCT中，試驗組在麻醉誘導后靜脈給予首劑成人2 g，兒童30 mg/kg的TXA，后予成人100 mg/h，兒童1 mg/（kg·h）的TXA維持至術后5 h，結果表明上述TXA用量可有效減少手術失血量及輸血量。Sethna等[36]的RCT評估兒外科脊柱側彎矯形手術中使用TXA對術中失血和輸血量的影響。TXA治療組在切皮前予以100 mg/kg靜脈注射，后予10 mg/（kg·h）維持至手術完畢。結果發現TXA治療組總失血量較對照組明顯減少，但輸血量兩組比較差異無統計學意義。Xie等[37]的回顧性研究中，TXA的用量為100 mg/kg，隨后以10 mg/（kg·h）的劑量維持直到關閉切口，結果顯示該劑量使用安全有效，無并發癥發生。
綜合上述研究我們發現一個有趣的現象：成人脊柱手術中TXA的用量普遍采取較為保守的小劑量[靜脈首劑10～15 mg/kg，后給予1 mg/（kg·h）維持]，而兒科脊柱矯形術中TXA的用量相對較大。分析其原因可能是因為成人脊柱手術患者年齡偏大，研究者考慮其腎臟代謝機能相對較差，同時考慮其發生潛在的血栓事件風險相對較大有關。
在脊柱手術中TXA應該使用大劑量還是小劑量？一項回顧性隊列研究中，Grant等[38]比較小劑量TXA[15例患者，首劑10 mg/kg，后給予1 mg/（kg·h）維持]和大劑量TXA[11例患者，首劑20 mg/kg，后給予10 mg/（kg·h）維持]在減少輸血方面的作用，結果發現大劑量TXA可減少特發性脊柱側凸矯形患者50%的輸血量。對于脊柱手術中大劑量與小劑量使用TXA的比較問題也有學者做了研究。Verma等[39]通過RCT比較大劑量[初始劑量50 mg/kg，后給予20 mg/（kg·h）維持]和小劑量[初始劑量10 mg/kg，后給予10 mg/（kg·h）維持]靜脈滴注TXA在脊柱融合手術中的安全性及有效性，結果未發現二者在圍手術期失血量、輸血率、引流量、住院時間等指標方面有顯著性差異。
2010年，Lancet雜志的一項RCT納入40個國家274個醫院的20 127例由于創傷大量失血的患者，結果顯示在10 min內靜脈推注1 g TXA，后在8 h內靜脈推注120 mg/h的TXA，與對照組相比可以明顯降低患者由于大量出血導致的病死率[40-41]。作為急診創傷的處理，該研究以固定劑量給藥是更“切合實際”的做法，但是相對于一般擇期手術中TXA通常以公斤體質量給藥的用法，固定劑量的給藥方式是否恰當也值得探討。
5 TXA應用于脊柱大手術中的安全性
TXA及其他抗纖維蛋白溶解藥的使用過程中，最值得關注的問題是這類藥物是否會增加血栓事件的風險。人們普遍存在的誤解是抗纖維蛋白溶解藥有促凝血的作用，因此可能導致血栓形成。事實上，TXA只是抑制手術區域局部的纖維蛋白溶解，對外周血的纖維蛋白溶解作用或血液凝固的其他方面無明顯影響，因此并不促進新的血栓形成[42]。縱觀目前的研究也未發現骨科脊柱大手術中使用TXA可增加血栓并發癥的風險，其安全性值得肯定。
TXA的不良反應包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、麻木或疲乏、視物模糊及過敏反應等。其禁忌證包括：血栓形成、色盲或獲得性視力障礙、蛛網膜下隙出血及超敏反應等[43]。目前對于脊柱大手術中應用TXA發生不良反應的報道很少，僅有1例個案報道[44]，該患者因脊索瘤復發再次行胸5-胸8節段的腫瘤切除及內固定術，麻醉持續了13 h，術后發生一過性色覺障礙。因該并發癥為首次報道，且美國麻醉學會曾報道過長時間手術（超過6.5 h）及大量失血（超過估計血容量的44.7%）是脊柱術后發生色覺障礙的高危因素[45]。因此，尚不足以說明TXA與該并發癥的聯系。
TXA禁忌用于有動靜脈血栓病史的患者，或溶解性纖維蛋白持續性消耗的疾病如凝血功能紊亂、急性腎衰竭、癲癇病史、某些高血壓的患者。在使用TXA過程中，應密切監測有無血栓疾病的危險因素。由于靜脈給予TXA有潛在的血栓發生風險，目前的研究大多排除了有血栓事件發生的患者或其高危人群。然而，在“重型頭部損傷的臨床隨機抽樣研究”（CRASH-2）[41]中，TXA被用于很多危及生命的嚴重出血的患者，而這其中并未除外血管栓塞的高危人群。研究表明，TXA不僅沒有誘發血栓事件發生，反而能明顯降低致命性和非致命性血栓事件的發生率，以及動脈血栓的發生率。但是由于該項研究并未測定纖維蛋白溶解活性等指標，因此TXA療效是單純由于其抗纖維蛋白溶解作用亦或其他尚不明確。
TXA通過抑制纖維蛋白溶解蛋白酶發揮止血作用。然而，纖維蛋白溶解蛋白酶對于創傷修復如骨修復非常重要[46]。體外研究表明，抗纖維蛋白溶解藥物通過抑制纖維蛋白溶解蛋白酶從而降低成骨細胞的骨礦化能力[47]。Cuellar等[48]對50只小鼠腰4-腰6椎體進行融合，TXA以100 mg/kg及1 000 mg/kg的劑量靜脈給藥，12周后通過micro-CT來評判骨量的多少，結果未發現TXA的使用抑制了脊柱融合，說明TXA未抑制成骨作用。當然，上述結論還需要進一步的人體試驗證實。
綜上所述，圍手術期靜脈注射TXA可以降低脊柱手術患者失血和輸血。并未增加并發癥包括血栓事件如DVT、肺栓塞、心肌梗死等的發生率。另外，TXA的療效與其他抗纖維蛋白溶解藥類似，但其花費卻遠遠低于其他抗纖維蛋白溶解藥。因此，TXA的應用前景非常樂觀。然而，TXA的安全性和有效性仍存在爭議，主要的問題集中在TXA的最佳使用劑量、使用時間，以及具體在哪些手術中應該使用[49]，如脊柱融合手術中融合的節段在多少以上考慮使用TXA？目前的研究尚缺乏具體的量化標準。當然，上述結論的獲得仍需要多中心、大樣本的RCT進一步證實，這也是下一步研究的重點。