查閱近幾年來國內外對“卵圓孔未閉（PFO）與反常栓塞”相關性研究的資料，從定義、診斷、定量診斷及治療等方面簡述了PFO，分析了它導致反常栓塞的相關機制及其相關性。通過PFO伴卒中治療上的對比研究分析封堵治療與藥物治療的可行性。
引用本文： 劉浩浩, 劉永宏, 馬文潔. 卵圓孔未閉與反常栓塞的相關性及其研究進展. 華西醫學, 2016, 31(4): 780-783. doi: 10.7507/1002-0179.201600213 復制
流行病學研究顯示卵圓孔未閉（PFO）在不明原因卒中患者中的患病率為44%～66%，在正常成年人中為25%[1]。19世紀以來，在一些患者中發現了PFO導致反常栓塞從而導致卒中的現象，并在少數病例中，記錄下了靜脈血凝塊通過未閉的卵圓孔，導致系統性栓塞事件，如不明原因卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）或心肌梗死[2-3]。
1 PFO簡介
PFO是胎兒循環的遺跡，是卵圓窩處原發膈和繼發膈未完全融合中間遺留斜形缺損的結果。胎兒時期，卵圓孔作為生理通道使血液從右心房流入左心房，以維持胎兒的血液循環。出生后，隨著呼吸建立，肺循環壓力下降，左心房壓力增高，當左心房壓力超過右心房時，卵圓孔瓣膜先在功能上關閉；出生后5～7個月，解剖上大多閉合，但在少數成人中，其卵圓孔未完成解剖閉合；當右心房壓力高于左心房壓力時，卵圓孔可短暫開放而出現相應的臨床癥狀。若3歲以上幼兒仍存在潛在的心房間通道，則稱為PFO[4]。
2 PFO與反常栓塞
大量的流行病學研究揭示PFO的存在與栓塞事件之間有很密切的關系，人們懷疑PFO可能是反向栓塞的一個門戶，可能機制是來源于右心或靜脈系統血栓、空氣栓子或其他栓子通過未閉的卵圓孔這一潛在通路，到達腦血管引起血管栓塞導致腦卒中發生[5]。有研究發現，PFO是引起55歲以上不明原因卒中患者最常見的原因[6]。
反常栓塞是指靜脈系統和右心房的栓子通過心臟內的交通從右心系統進入體循環，引發缺血性卒中和心、腎以及外周動脈栓塞。1951年，Mondello等[5]首次提出并經后人完善反常栓塞的診斷標準：① 無左側心臟、動脈栓子源的全身性或腦動脈栓塞；② 有深靜脈血栓形成和（或） 肺動脈栓塞；③ 心臟存在右至左分流；④ 有持續性（如原發性或繼發性肺動脈高壓） 或短暫性（如Valsalva動作或咳嗽）右心系統壓力升高。
PFO引起反常栓塞的可能證據為：① PFO的隱源性卒中患者腦梗死的解剖學圖像常常提示為栓子機制[7]；② 隱源性卒中患者卵圓孔的尺寸比正常受試者或原因明確的卒中患者大，盡管PFO的大小可能不影響卒中的再發率[7]；③ 安靜狀態下卒中患者PFO開放率比對照組高[7]；④ 合并PFO的隱源性卒中患者下肢深靜脈血栓形成發生率更高。
3 PFO與缺血性卒中
3.1 PFO發生缺血性腦卒中的可能機制
① 可能發生反向栓塞的同時伴有隱性深靜脈血栓形成。② 可能在 PFO的管道內形成局部血栓，有時食管超聲可在房間隔的左和右邊看見漂浮的血栓，從而可明確 PFO是栓塞的根源。③ PFO可以是獨立存在的，也可能與房間隔瘤（ASA）有關，如為后者，則房性心律失常在導致血栓形成和腦栓塞方面也起了一定的作用。有研究發現伴有 PFO或ASA 的患者由于陣發性心房顫動的可能，引起的栓塞危險性進一步增高[8]。
3.2 PFO與缺血性卒中的關系
從1988年，Lechat等[9]首次用經胸壁超聲心動圖（TTE） 結合微泡造影劑，發現隱源性卒中與PFO相關以后，Cabanes等[10]也通過TTE檢查得到了上述研究結果。2013年國際卒中聯合會的調查研究顯示，對照研究顯示了PFO與腦卒中有很強的關聯性；而在群組研究中，通過超聲心動圖及4年內的隨訪，發現了很小的統計學上的關聯[11]。蔡高昂等[12]將參與研究的隱源性卒中的患者分為中青年組（＜55歲）和老年組（≥55歲），并分別設立同年齡段的非卒中患者為對照組，隱源性卒中組及對照組均進行發泡試驗明確是否存在PFO，經回歸分析得出兩組患者中PFO都是隱源性卒中的獨立危險因素。但在2006年北方曼哈頓研究中，通過6.6年的隨訪觀察，發現PFO和卒中沒有顯著的相關性[13]。
4 PFO診斷
4.1 TTE
TTE是最常見的的診斷方法。由于超聲心動圖只檢測到房式分流的5%～10%，通常需要靜脈注射攪拌鹽水（2～4 mL），觀察前3個心動周期左心房的氣泡情況[14]，該試驗稱為TTE發泡試驗（cTTE），前3個心動周期中觀察到左心房出現氣泡，可以考慮診斷為PFO。該試驗中氣泡的注射一般在靜息下進行，并采用不同的策略增加右心房壓力，如咳嗽或Valsalva動作。采取上述動作時，右心房回心血量增加，導致右心房壓力逐漸增加，最后超過左心房壓力，從而未閉的卵圓孔開放。有效Valsalva動作使胸腔壓達40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），房間隔向左房輕微膨出。
cTTE能夠準確的對PFO進行診斷及定量。然而，與經食管超聲心動圖（TEE）相比，TTE的主要限制在于相對靈敏度不佳（20%比42%）。如果臨床上強烈懷疑有PFO，但結果不明確，應考慮TEE。
4.2 TEE
該方法可以獲得房間隔的細微結構圖像，準確測量卵圓孔的大小，TEE可顯示經卵圓孔的異常血流，同時能夠清楚的顯示左心耳的情況，以發現有無房間隔膨出瘤或血栓等，是診斷 PFO 的金標準[15]。尤其當考慮進行PFO閉合術時，術前首選TEE發泡試驗（cTEE）檢查[16]。cTEE可以提高PFO診斷的陽性率，但由于此操作患者比較痛苦，且對操作人員的技術水平要求較高，目前金標準的地位下降。cTEE診斷PFO的標準與cTTE相同。
4.3 經顱多普勒超聲（TCD）
TCD能在腦血液循環中探及來自PFO的栓子信號，靈敏度為94%，特異度為96%，總準確率為97%[17]。其原理是PFO時心臟存在右向左分流的通道，微泡可不經過肺循環而直接進入顱內，15 s內在大腦中動脈檢測到微泡信號，證明存在PFO[17]。
TCD發泡試驗（cTCD）配合Valsava動作可以提高陽性率，神經病學專家廣泛使用這一方法來診斷PFO。cTCD檢測PFO的靈敏度非常高（＞90%），然而特異度稍低（65%～90%）[6]。因為cTCD操作簡單，非侵入性，低成本，可行性高，應被推薦做為篩查PFO的首選方法[18]。
Komar等[18]調查了420例伴隨不明原因卒中、TIA或其他神經病學癥狀的患者，所有患者均行cTCD和cTEE檢查。上述檢查均按標準化操作：將混有空氣的鹽水注入右肘前靜脈，每次注入劑量為10 mL，間隔5 min注入1次，共3次，在Valsava動作時記錄所得到的多普勒信號。在20例（4.8%）患者中TEE并未發現分流通道，但cTCD檢測出了分流通道。21例（5.0%）患者中僅cTEE檢測出PFO。這2種方法的可行性為100%。PFO的診斷中，cTCD的靈敏度為95%，特異度為92%。
4.4 各診斷方法的比較
González-Alujas等[6]進行了一項前瞻性研究，共134例患者。cTTE與cTCD使用激動生理鹽水檢測右向左分流。由cTTE檢測出69%的患者分流量為重度，由cTCD檢測出的占76%，在分流的量化中，cTTE和cTCD之間的一致性為93%；cTEE和cTCD之間的一致性為74%（59/80）。cTEE和cTTE之間的一致性為81%（65/80）。
González-Alujas等[10]比較cTTE、cTEE、cTCD發泡試驗診斷PFO的陽性率分別為74%、58%、69%。Valsava動作可使每種診斷方法陽性率提高26%～28%。Valsava動作后TTE與TCD顯示很高的靈敏度（100%比97%），TEE的靈敏度則相對較低（86%）。
4.5 PFO分流的定量診斷
根據氣泡的多少來確定分流的嚴重程度。分流的嚴重程度量化為輕度（＜10個微型氣泡）、中度（10～20個微型氣泡）、重度（＞20個微型氣泡）。
根據PFO直徑來確定分流的嚴重程度。通過可視化的TEE，Valsalva動作時，存在分流的患者PFO大小為（3.81±2.62） mm，無分流的患者只有（0.3±0.8）mm以下（P＜0.001），由此得知分流量大的患者PFO直徑較大[19]。因此，患者有輕度分流的直徑為（2.3±1.3） mm；中度分流直徑為（3.6±1.6）mm；重度分流直徑為（5.6±3.5）mm（P＜0.001）[6]。但PFO直徑的大小與不明原因卒中嚴重程度之間的關系并無統一認識。部分研究表明TEE測得的Valsalva動作中最大直徑的PFO是不明原因卒中患者的首要危險因素[20]，另外一些研究則否定了這一結論[21]。
5 PFO的治療
5.1 PFO的藥物治療
關于伴PFO的卒中患者的治療，在最佳方案上目前尚無統一的意見，因為抗凝治療與抗血小板治療比較的數據是不足的。約5%不明原因的卒中患者在藥物治療的情況下，1年內也可發生缺血性事件。在華法林與阿司匹林的卒中復發研究中，2 206例卒中患者隨機分到阿司匹林組（325 mg/d）和華法林組（國際標準化比值，1.4～2.8）；通過2年的隨訪，發現兩組患者中出血、死亡所占的比例無明顯差異[22]。美國心臟協會和美國卒中協會推薦抗血小板治療作為首選[23]，并口服抗凝藥物用于預防深靜脈血栓形成及高凝狀態。而美國神經病學研究會認為目前的證據不足以在阿司匹林和華法林中作出選擇，一些學者更傾向于將華法林作為首選治療方案[24]。
5.2 PFO的經皮閉合
PFO的經皮閉合需在全身麻醉狀態下，以TEE檢查為指導進行，在PFO閉合術前均由cTEE檢測是否存在靜息或Valsalva動作后的右向左分流。由Khairy等[25]定義導管相關的并發癥，主要并發癥為死亡、大量出血、心包填塞，以及致命的肺栓塞等，輕微的并發癥包括小量出血、圍手術期的房性心律失常，短暫的房室結傳導阻滯等。
Mirzada等[26]進行了一項觀察性研究，在1997年－2006年，有86例PFO伴腦血管事件的患者行經皮PFO封堵術。所有患者均在2011年和2012年進行了隨訪，其中85例手術成功，無患者因心血管或腦血管原因死亡。在大多數患者中，經皮PFO封堵術后中風復發的風險非常低，未見死亡以及與PFO封堵設備相關的并發癥，表明經皮PFO封堵是安全和有效的治療[26]。但在減少卒中復發方面，觀察性研究未能證明經皮PFO封堵術比內科治療有顯著優勢[27]。
5.3 PFO封堵與藥物治療比較
《新英格蘭醫學雜志》2014年3月21日在線發表的2項研究顯示，對發生隱源性卒中或栓塞的成年患者行經皮PFO封堵術，并不能比單純藥物治療更有效地預防復發事件[27]。
在不明原因卒中且有PFO的患者中，比較封堵器經皮閉合PFO與藥物治療PFO療效的臨床試驗（PC試驗）[27]在2000年2月24日－2009年2月19日，招募了414例60歲以下（平均年齡44歲）經放射學證實缺血性卒中、TIA伴腦部缺血病變或顱外血栓事件患者，除PFO外均無其他明確病因。將這些受試者隨機分組，其中204例接受經皮PFO封堵術；另210例根據主管醫生的判斷，接受抗血栓藥物治療。結果顯示封堵術組有7例（3.4%）患者達到主要終點（包括死亡、非致死性卒中、TIA或外周栓塞），而藥物治療組有11例（5.2%）患者發生主要終點事件，差異并不顯著[28]。
對PFO封堵術與現行標準治療后復發性卒中的隨機化比較評估試驗（RESPECT試驗）[28]從美國和加拿大的69家醫院招募了980例隱源性缺血性卒中患者，隨機分組，采用PFO封堵治療或者藥物治療。該研究的主要終點是復發性非致死性缺血性卒中、致死性缺血性卒中和早期死亡（在隨機化后45 d內死亡）的復合終點。在平均2.6年的隨訪期間，共發生25例主要終點事件，全部為非致死性缺血性卒中。其中9例卒中來自封堵術組，16例發生在藥物治療組，差異不顯著。分析結果顯示，盡管封堵術組的主要終點發生率降低了51%，卻未達到統計學差異[28]。
6 結語
應積極開展多中心研究以明確PFO與反常栓塞、缺血性卒中之間的關系，以及PFO相關性卒中的影像學特點等。應進一步研究探討PFO封堵及內科治療的適合人群。鼓勵患者參加多中心的隨機對照研究，尋找PFO伴卒中患者的安全、有效的治療方法，最終制定出適合每一位 PFO 患者最佳的治療策略。
流行病學研究顯示卵圓孔未閉（PFO）在不明原因卒中患者中的患病率為44%～66%，在正常成年人中為25%[1]。19世紀以來，在一些患者中發現了PFO導致反常栓塞從而導致卒中的現象，并在少數病例中，記錄下了靜脈血凝塊通過未閉的卵圓孔，導致系統性栓塞事件，如不明原因卒中、短暫性腦缺血發作（TIA）或心肌梗死[2-3]。
1 PFO簡介
PFO是胎兒循環的遺跡，是卵圓窩處原發膈和繼發膈未完全融合中間遺留斜形缺損的結果。胎兒時期，卵圓孔作為生理通道使血液從右心房流入左心房，以維持胎兒的血液循環。出生后，隨著呼吸建立，肺循環壓力下降，左心房壓力增高，當左心房壓力超過右心房時，卵圓孔瓣膜先在功能上關閉；出生后5～7個月，解剖上大多閉合，但在少數成人中，其卵圓孔未完成解剖閉合；當右心房壓力高于左心房壓力時，卵圓孔可短暫開放而出現相應的臨床癥狀。若3歲以上幼兒仍存在潛在的心房間通道，則稱為PFO[4]。
2 PFO與反常栓塞
大量的流行病學研究揭示PFO的存在與栓塞事件之間有很密切的關系，人們懷疑PFO可能是反向栓塞的一個門戶，可能機制是來源于右心或靜脈系統血栓、空氣栓子或其他栓子通過未閉的卵圓孔這一潛在通路，到達腦血管引起血管栓塞導致腦卒中發生[5]。有研究發現，PFO是引起55歲以上不明原因卒中患者最常見的原因[6]。
反常栓塞是指靜脈系統和右心房的栓子通過心臟內的交通從右心系統進入體循環，引發缺血性卒中和心、腎以及外周動脈栓塞。1951年，Mondello等[5]首次提出并經后人完善反常栓塞的診斷標準：① 無左側心臟、動脈栓子源的全身性或腦動脈栓塞；② 有深靜脈血栓形成和（或） 肺動脈栓塞；③ 心臟存在右至左分流；④ 有持續性（如原發性或繼發性肺動脈高壓） 或短暫性（如Valsalva動作或咳嗽）右心系統壓力升高。
PFO引起反常栓塞的可能證據為：① PFO的隱源性卒中患者腦梗死的解剖學圖像常常提示為栓子機制[7]；② 隱源性卒中患者卵圓孔的尺寸比正常受試者或原因明確的卒中患者大，盡管PFO的大小可能不影響卒中的再發率[7]；③ 安靜狀態下卒中患者PFO開放率比對照組高[7]；④ 合并PFO的隱源性卒中患者下肢深靜脈血栓形成發生率更高。
3 PFO與缺血性卒中
3.1 PFO發生缺血性腦卒中的可能機制
① 可能發生反向栓塞的同時伴有隱性深靜脈血栓形成。② 可能在 PFO的管道內形成局部血栓，有時食管超聲可在房間隔的左和右邊看見漂浮的血栓，從而可明確 PFO是栓塞的根源。③ PFO可以是獨立存在的，也可能與房間隔瘤（ASA）有關，如為后者，則房性心律失常在導致血栓形成和腦栓塞方面也起了一定的作用。有研究發現伴有 PFO或ASA 的患者由于陣發性心房顫動的可能，引起的栓塞危險性進一步增高[8]。
3.2 PFO與缺血性卒中的關系
從1988年，Lechat等[9]首次用經胸壁超聲心動圖（TTE） 結合微泡造影劑，發現隱源性卒中與PFO相關以后，Cabanes等[10]也通過TTE檢查得到了上述研究結果。2013年國際卒中聯合會的調查研究顯示，對照研究顯示了PFO與腦卒中有很強的關聯性；而在群組研究中，通過超聲心動圖及4年內的隨訪，發現了很小的統計學上的關聯[11]。蔡高昂等[12]將參與研究的隱源性卒中的患者分為中青年組（＜55歲）和老年組（≥55歲），并分別設立同年齡段的非卒中患者為對照組，隱源性卒中組及對照組均進行發泡試驗明確是否存在PFO，經回歸分析得出兩組患者中PFO都是隱源性卒中的獨立危險因素。但在2006年北方曼哈頓研究中，通過6.6年的隨訪觀察，發現PFO和卒中沒有顯著的相關性[13]。
4 PFO診斷
4.1 TTE
TTE是最常見的的診斷方法。由于超聲心動圖只檢測到房式分流的5%～10%，通常需要靜脈注射攪拌鹽水（2～4 mL），觀察前3個心動周期左心房的氣泡情況[14]，該試驗稱為TTE發泡試驗（cTTE），前3個心動周期中觀察到左心房出現氣泡，可以考慮診斷為PFO。該試驗中氣泡的注射一般在靜息下進行，并采用不同的策略增加右心房壓力，如咳嗽或Valsalva動作。采取上述動作時，右心房回心血量增加，導致右心房壓力逐漸增加，最后超過左心房壓力，從而未閉的卵圓孔開放。有效Valsalva動作使胸腔壓達40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），房間隔向左房輕微膨出。
cTTE能夠準確的對PFO進行診斷及定量。然而，與經食管超聲心動圖（TEE）相比，TTE的主要限制在于相對靈敏度不佳（20%比42%）。如果臨床上強烈懷疑有PFO，但結果不明確，應考慮TEE。
4.2 TEE
該方法可以獲得房間隔的細微結構圖像，準確測量卵圓孔的大小，TEE可顯示經卵圓孔的異常血流，同時能夠清楚的顯示左心耳的情況，以發現有無房間隔膨出瘤或血栓等，是診斷 PFO 的金標準[15]。尤其當考慮進行PFO閉合術時，術前首選TEE發泡試驗（cTEE）檢查[16]。cTEE可以提高PFO診斷的陽性率，但由于此操作患者比較痛苦，且對操作人員的技術水平要求較高，目前金標準的地位下降。cTEE診斷PFO的標準與cTTE相同。
4.3 經顱多普勒超聲（TCD）
TCD能在腦血液循環中探及來自PFO的栓子信號，靈敏度為94%，特異度為96%，總準確率為97%[17]。其原理是PFO時心臟存在右向左分流的通道，微泡可不經過肺循環而直接進入顱內，15 s內在大腦中動脈檢測到微泡信號，證明存在PFO[17]。
TCD發泡試驗（cTCD）配合Valsava動作可以提高陽性率，神經病學專家廣泛使用這一方法來診斷PFO。cTCD檢測PFO的靈敏度非常高（＞90%），然而特異度稍低（65%～90%）[6]。因為cTCD操作簡單，非侵入性，低成本，可行性高，應被推薦做為篩查PFO的首選方法[18]。
Komar等[18]調查了420例伴隨不明原因卒中、TIA或其他神經病學癥狀的患者，所有患者均行cTCD和cTEE檢查。上述檢查均按標準化操作：將混有空氣的鹽水注入右肘前靜脈，每次注入劑量為10 mL，間隔5 min注入1次，共3次，在Valsava動作時記錄所得到的多普勒信號。在20例（4.8%）患者中TEE并未發現分流通道，但cTCD檢測出了分流通道。21例（5.0%）患者中僅cTEE檢測出PFO。這2種方法的可行性為100%。PFO的診斷中，cTCD的靈敏度為95%，特異度為92%。
4.4 各診斷方法的比較
González-Alujas等[6]進行了一項前瞻性研究，共134例患者。cTTE與cTCD使用激動生理鹽水檢測右向左分流。由cTTE檢測出69%的患者分流量為重度，由cTCD檢測出的占76%，在分流的量化中，cTTE和cTCD之間的一致性為93%；cTEE和cTCD之間的一致性為74%（59/80）。cTEE和cTTE之間的一致性為81%（65/80）。
González-Alujas等[10]比較cTTE、cTEE、cTCD發泡試驗診斷PFO的陽性率分別為74%、58%、69%。Valsava動作可使每種診斷方法陽性率提高26%～28%。Valsava動作后TTE與TCD顯示很高的靈敏度（100%比97%），TEE的靈敏度則相對較低（86%）。
4.5 PFO分流的定量診斷
根據氣泡的多少來確定分流的嚴重程度。分流的嚴重程度量化為輕度（＜10個微型氣泡）、中度（10～20個微型氣泡）、重度（＞20個微型氣泡）。
根據PFO直徑來確定分流的嚴重程度。通過可視化的TEE，Valsalva動作時，存在分流的患者PFO大小為（3.81±2.62） mm，無分流的患者只有（0.3±0.8）mm以下（P＜0.001），由此得知分流量大的患者PFO直徑較大[19]。因此，患者有輕度分流的直徑為（2.3±1.3） mm；中度分流直徑為（3.6±1.6）mm；重度分流直徑為（5.6±3.5）mm（P＜0.001）[6]。但PFO直徑的大小與不明原因卒中嚴重程度之間的關系并無統一認識。部分研究表明TEE測得的Valsalva動作中最大直徑的PFO是不明原因卒中患者的首要危險因素[20]，另外一些研究則否定了這一結論[21]。
5 PFO的治療
5.1 PFO的藥物治療
關于伴PFO的卒中患者的治療，在最佳方案上目前尚無統一的意見，因為抗凝治療與抗血小板治療比較的數據是不足的。約5%不明原因的卒中患者在藥物治療的情況下，1年內也可發生缺血性事件。在華法林與阿司匹林的卒中復發研究中，2 206例卒中患者隨機分到阿司匹林組（325 mg/d）和華法林組（國際標準化比值，1.4～2.8）；通過2年的隨訪，發現兩組患者中出血、死亡所占的比例無明顯差異[22]。美國心臟協會和美國卒中協會推薦抗血小板治療作為首選[23]，并口服抗凝藥物用于預防深靜脈血栓形成及高凝狀態。而美國神經病學研究會認為目前的證據不足以在阿司匹林和華法林中作出選擇，一些學者更傾向于將華法林作為首選治療方案[24]。
5.2 PFO的經皮閉合
PFO的經皮閉合需在全身麻醉狀態下，以TEE檢查為指導進行，在PFO閉合術前均由cTEE檢測是否存在靜息或Valsalva動作后的右向左分流。由Khairy等[25]定義導管相關的并發癥，主要并發癥為死亡、大量出血、心包填塞，以及致命的肺栓塞等，輕微的并發癥包括小量出血、圍手術期的房性心律失常，短暫的房室結傳導阻滯等。
Mirzada等[26]進行了一項觀察性研究，在1997年－2006年，有86例PFO伴腦血管事件的患者行經皮PFO封堵術。所有患者均在2011年和2012年進行了隨訪，其中85例手術成功，無患者因心血管或腦血管原因死亡。在大多數患者中，經皮PFO封堵術后中風復發的風險非常低，未見死亡以及與PFO封堵設備相關的并發癥，表明經皮PFO封堵是安全和有效的治療[26]。但在減少卒中復發方面，觀察性研究未能證明經皮PFO封堵術比內科治療有顯著優勢[27]。
5.3 PFO封堵與藥物治療比較
《新英格蘭醫學雜志》2014年3月21日在線發表的2項研究顯示，對發生隱源性卒中或栓塞的成年患者行經皮PFO封堵術，并不能比單純藥物治療更有效地預防復發事件[27]。
在不明原因卒中且有PFO的患者中，比較封堵器經皮閉合PFO與藥物治療PFO療效的臨床試驗（PC試驗）[27]在2000年2月24日－2009年2月19日，招募了414例60歲以下（平均年齡44歲）經放射學證實缺血性卒中、TIA伴腦部缺血病變或顱外血栓事件患者，除PFO外均無其他明確病因。將這些受試者隨機分組，其中204例接受經皮PFO封堵術；另210例根據主管醫生的判斷，接受抗血栓藥物治療。結果顯示封堵術組有7例（3.4%）患者達到主要終點（包括死亡、非致死性卒中、TIA或外周栓塞），而藥物治療組有11例（5.2%）患者發生主要終點事件，差異并不顯著[28]。
對PFO封堵術與現行標準治療后復發性卒中的隨機化比較評估試驗（RESPECT試驗）[28]從美國和加拿大的69家醫院招募了980例隱源性缺血性卒中患者，隨機分組，采用PFO封堵治療或者藥物治療。該研究的主要終點是復發性非致死性缺血性卒中、致死性缺血性卒中和早期死亡（在隨機化后45 d內死亡）的復合終點。在平均2.6年的隨訪期間，共發生25例主要終點事件，全部為非致死性缺血性卒中。其中9例卒中來自封堵術組，16例發生在藥物治療組，差異不顯著。分析結果顯示，盡管封堵術組的主要終點發生率降低了51%，卻未達到統計學差異[28]。
6 結語
應積極開展多中心研究以明確PFO與反常栓塞、缺血性卒中之間的關系，以及PFO相關性卒中的影像學特點等。應進一步研究探討PFO封堵及內科治療的適合人群。鼓勵患者參加多中心的隨機對照研究，尋找PFO伴卒中患者的安全、有效的治療方法，最終制定出適合每一位 PFO 患者最佳的治療策略。