引用本文： 賓業鴻, 藍東, 蔡正文, 劉漢峰. 替吉奧聯合奧沙利鉑方案治療進展期胃癌臨床研究. 華西醫學, 2016, 31(4): 653-658. doi: 10.7507/1002-0179.201600180 復制
胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。因缺乏特異的臨床表現，同時沒有簡單且易于接受的篩查手段，據統計約有50%以上的患者診斷時已是晚期胃癌[1]；另外術后胃癌患者的局部復發及轉移發生率也很高，5年生存率僅為23%[2]，因此，針對進展期胃癌治療顯得尤為重要。目前進展期胃癌一線化學療法（化療）方案并無金標準，以氟尿嘧啶為基本藥物的多種方案組合療效并無明顯差異。近年來替吉奧在東亞人群胃癌治療中取得較好的療效[3-4]，本研究對我院收治的進展期胃癌患者給予替吉奧聯合奧沙利鉑方案（SOX方案），對其療效、臨床獲益及毒性反應進行探討。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年3月－2013年4月住院的進展期胃癌患者共57例，均滿足以下入組標準：① 經活體組織檢查或手術病理確診晚期或復發性胃腺癌或胃食管結合部癌；人類表皮因子受體-2（HER-2）（-或+）或HER-2（++）同時熒光原位雜交技術檢測HER-2基因無擴增。② 年齡20～75歲。③ 美國東部腫瘤協作組（ECOG）功能狀態（PS）評分0～2分，預計生存期＞3個月。④ 有經螺旋CT或MRI證實的可測量病灶或不可測量的可評估病灶。⑤ 初治，既往未接受姑息性化療或放射治療；如既往有新輔助或輔助化療史，其治療結束時間距首次復發或轉移時間＞6個月。⑥ 器官功能正常：中性粒細胞絕對計數≥2.0×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板計數≥100×109/L；谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）≤2.5倍正常值高限，有肝轉移者AST和ALT≤5倍正常值高限；總膽紅素≤正常值高限；血肌酐≤1.25倍正常值高限，肌酐清除率≥60 mL/min。⑦ 無第二原發腫瘤；無腦轉移或軟腦膜轉移。⑧ 簽署知情同意書，遵照研究方案治療及隨訪。排除標準：① 在使用研究藥物前在所規定的時間內接受過新輔助和（或）輔助治療且超過2個方案者；② 既往5年內出現過其他惡性腫瘤；③ 有嚴重的并發癥（包括腸麻痹、腸梗阻、間質性肺炎、腎功能不全和肝硬化等）；④ 過去6個月內出現過心肌梗死、嚴重不穩定心絞痛或充血性心力衰竭。
納入的57例患者年齡33～75歲，中位年齡57歲，其性別、ECOG評分、Lauren分型及原發灶部位及轉移病灶等臨床病理特征詳見表 1。其中2例曾行卡培他濱聯合奧沙利鉑（XELOX）、1例曾行氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑（FOLFOX）方案術后輔助化療，但均未使用過替吉奧。
表1
57例進展期胃癌患者基本臨床病理資料
1.2 治療方法
化療采用SOX方案：替吉奧（商品名：愛斯萬）按體表面積決定用量（＜1.25 m2：40 mg，2次/d；1.25～1.50 m2：50 mg，2次/d；＞1.50 m2：60 mg，2次/d）早晚餐后口服，第1～14天用藥；奧沙利鉑（商品名：樂沙定）按總量130 mg/m2靜脈滴注，第 1天用藥；每21天為1個治療周期，每2個治療周期評效，最多接受8個周期，至少接受2個周期化療。治療過程中出現疾病進展或無法耐受的嚴重化療不良反應者，停止化療或換用其他化療方案。
化療前常規給予5-羥色胺受體拮抗劑中樞止吐及奧美拉唑等抑酸護胃藥物，出現骨髓抑制給予重組人集落刺激因子、白細胞介素-11等對癥，肝損傷給予甘草酸二胺等護肝降酶處理。出現3～4級非血液學不良反應、4級血液學不良反應或發熱性中性粒細胞減少時，下周期化療藥物減量25%。2次劑量下調仍出現相同或更高等級毒性反應，或毒性反應使預設周期啟動延遲4周以上，予停止繼續該化療方案。
1.3 療效及不良反應評價
參照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.0）[5]，療效評定分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。近期療效指標：客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。遠期療效指標：疾病進展時間（TTP）：自化療開始計算到患者疾病客觀進展的時間；總生存時間（OS）：自化療開始計算到死亡或末次隨訪時間。毒副反應參照美國癌癥研究所通用不良事件術語標準4.0（CTCAE v4.0）[6]將不良毒副反應分為1～5級。
1.4 生存質量評價
參照臨床收益反應（CBR）對受試患者的體力狀態、疼痛及體質量變化作綜合判斷[7]。體力狀況評分使用卡氏評分（KPS），治療后KPS較基線改善≥20分并維持≥4周為陽性改善；疼痛患者通過視覺類比量表[8]進行主觀自我評價，如疼痛改善及阿片類止痛藥減量較基線≥50%，并維持≥4周為陽性改善；在排除水腫或漿膜腔積液后，如體質量較基線增加≥7%，并維持≥4周為陽性改善；各指標較基線惡化即為陰性改善。CBR整體改善即3項指標中至少1項為陽性改善且維持≥4周，同時無指標為陰性改善；3項指標中只要有1項為陰性改善即定為CBR陰性改善；既非CBR陽性改善又非CBR陰性改善則為穩定。CBR整體陽性改善以及穩定即為臨床收益。
1.5 隨訪
通過門診、住院或電話隨訪，隨訪時間從第1周期化療開始到患者死亡、失訪或隨訪結束（2014年4月15日）。
1.6 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。生存曲線采用Kaplan-Meier方法繪制，估計中位TTP及中位OS；總生存的多因素相關探索性分析采用Cox比例風險回歸，計算風險比（HR）及其95%置信區間（CI），相關變量賦值見表 2。檢驗水準α=0.05。
表2
Cox多因素分析賦值表
2 結果
2.1 近期療效
57例患者完成2～8個SOX方案周期化療，平均為5.45個周期，總共完成311個周期。54例（94.7%）患者停止SOX方案化療的原因為疾病進展，3例（5.3%）患者因無法耐受藥物不良反應停用SOX方案。奧沙利鉑中位劑量強度為116 mg/（m2·3周），相對劑量強度為89.2%；替吉奧中位劑量強度為1 328.6 mg/3周，相對劑量強度為89.5%。其中1例肝轉移患者最大療效達PR，之后經多學科協作討論行肝轉移瘤切除術，隨訪期間未見復發轉移。57例患者均可評價療效，其中0例CR，30例PR，18例SD，9例PD。ORR為52.6%，95%CI為（40.1%，65.9%）；DCR為84.2%，95%CI為（74.5%，93.5%）。
2.2 遠期療效
截至2014年4月15日隨訪結束，中位隨訪時間12.9個月，有5例患者存活，2例患者失訪。52例（91%）患者在SOX方案一線化療治療失敗后選擇二線方案繼續治療。1年生存率64.2%，OS為3.8～22.6個月，中位OS為13.5個月，95%CI（12.5，14.5）個月（圖 1）；TTP為2.2～10.2個月，中位TTP為5.8個月，95%CI（5.13，6.47）個月（圖 2）。
圖1
SOX方案治療57例進展期胃癌OS曲線
圖2
SOX方案治療57例進展期胃癌TTP曲線
2.3 探索性研究
多因素Cox回歸模型結果顯示，ECOG PS評分為患者總生存的主要影響因素，以PS 2分為參照，PS 0分和1分者死亡風險減低[HR=0.129，95%CI （0.035，0.472），P=0.002；HR=0.390，95%CI（0.180，0.844），P=0.017]。其余如年齡、性別、Lauren分型、胃腫瘤發生位置、癌臟器轉移數量及是否腹膜/大網膜轉移均無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
Cox多因素分析結果
2.4 不良反應
57例患者均可評價不良反應，無治療相關死亡的發生。7例（12.3%）患者因發生3～4級不良事件需要調整化療藥物劑量。3例（5.3%）患者因不能耐受毒性反應拒絕繼續化療。常見的不良反應為血液毒性、胃腸道反應及周圍神經毒性。其主要3～4級血液學毒性有白細胞總數減少（3.5%）、中性粒細胞計數減少（12.3%）、貧血（3.5%）、血小板減少（12.3%），1例發生發熱性中性粒細胞減少；主要3～4級非血液學毒性有嘔吐（1.8%）、乏力（3.5%）及周圍神經毒性（1.8%）。見表 4。
表4
SOX方案治療進展期胃癌不良反應[n=57，例（%）]
2.5 生存質量
57例患者均可評價生存質量，CBR整體改善率為40.4%（23/57），CBR穩定為31.6%（18/57），臨床收益率為71.9%（41/57），其中11例PS 2分患者臨床收益率為54.5%（6/11）。另外18例胃食管結合部癌2個周期SOX方案化療后的吞咽困難改善率達66.7%（12/18）。
3 討論
進展期胃癌的一線化療主要藥物有氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類、表柔比星和伊立替康，其聯合方案的ORR為25%～47.9%，中位無進展生存期為3.7～7.0個月，中位OS為8.2～11.2個月[9-12]。就世界范圍內進展期胃癌目前并無標準的一線化療方案，美國國家綜合癌癥網指南1類推薦多西他賽聯合順鉑及氟尿嘧啶、表柔比星聯合順鉑及氟尿嘧啶（ECF）以及氟尿嘧啶類聯合順鉑方案；歐洲腫瘤內科學會則推薦反應率較高同時耐受性較好的ECF及其改良方案。三藥聯合方案雖然可以獲得較高的ORR，但未能明顯延長OS，同時3～4級不良反應發生率也相應增加。東亞國家如日本、韓國更推薦氟尿嘧啶類聯合鉑類雙藥方案，其中替吉奧聯合順鉑（SP）方案取得了54%的ORR，中位TTP達6個月，中位OS延長到13個月[3]，成為該地區進展期胃癌標準的一線化療方案。然而一項以西方人群為主體的FLAGS研究未能證明SP方案較標準方案氟尿嘧啶聯合順鉑有生存優勢[13]，肝的細胞色素P450 2A6代謝酶在東西方人種中的明顯差異可能是其對替吉奧耐受性不同的主要原因[14]，但仍未能完全解釋其在不同人種療效的差別。因此，根據地域人群選擇優勢藥物的個體化治療勢在必行。
替吉奧是新一代的氟尿嘧啶類口服藥物，其為氟尿嘧啶前體替加氟、生物化學調節劑吉美嘧啶以及黏膜保護劑奧替拉西鉀組成的復合制劑。替加氟通過肝微粒體的P450 2A6酶系統代謝緩慢轉化成氟尿嘧啶，并通過二氫嘧啶脫氫酶抑制劑吉美嘧啶的作用抑制氟尿嘧啶在體內的降解，保證了氟尿嘧啶在血液及腫瘤組織中高濃度，延長了氟尿嘧啶抗瘤作用時間，克服了其半衰期短、代謝快的不足；同時，經口服分布于消化道的奧替拉西鉀選擇性抑制了消化道黏膜乳清酸磷酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制氟尿嘧啶的毒性代謝物在消化道產生，降低了消化道的毒性并發癥。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，與順鉑的抗癌譜不完全相同，無交叉耐藥，與氟尿嘧啶聯合有協同作用，同時血液學毒性反應較順鉑輕，具有無腎、耳毒性，無需化療水化等優點。
兩種高效低毒藥物組合目前已成為進展期胃癌化療的熱點方案，但國內仍缺乏大宗的Ⅲ期臨床試驗數據。本研究初步觀察了SOX方案在我國進展期胃癌化療方面的意義，獲得了較好的臨床療效（ORR 52.6%，DCR 84.2%，中位TTP 5.8個月，中位OS 13.5個月）。兩項針對東亞人群的SOXⅡ期研究，其ORR為55.8%～59%，DCR為76.7%～84%，中位OS均為16.5個月[15-16]。雖然本研究ORR及DCR與之相似，但中位OS較之縮短了3個月，這可能與本研究中PS 2分人群構成比較高相關（19%），而兩項臨床研究PS 2分人群構成比分別為2%和7%。多因素分析提示相對于PS 2分患者，PS 0分和PS 1分患者的死亡風險分別降低了87.1%及61.0%，提示體質較佳的患者能夠在該方案治療中得到更大的生存獲益。在生存質量方面，我們也發現SOX方案對不同PS評分患者的生存質量均有較好的改善作用，臨床收益率高達71.9%（41/57），特別在胃食管結合部癌，66.7%（12/18）的患者經過2個周期的SOX方案化療即獲得吞咽困難的改善，極大地提高了患者的生存質量。本研究主要的不良反應集中在骨髓抑制以及惡心、嘔吐、疲乏、周圍神經毒性等非血液毒性反應，最常見的3～4級血液學不良反應為中性粒細胞計數減少（12.3%）和血小板減少（12.3%），分別與Koizumi等[15]報道的22%和13%及Yang等[16]報道的9.3%和20.9%有一定出入，但總體發生率均不高，提示耐受性良好；周圍神經毒性是含奧沙利鉑方案的主要非血液學不良反應，隨著化療周期增加毒性有蓄積效應，本研究中雖然有高達66.7%的受試患者出現該不良反應，但其3～4級神經毒性的發生率僅1.8%，并且無患者因神經毒性中斷治療。
綜上，SOX方案在東亞人群進展期胃癌一線化療中具有高效、低毒、耐受性好、使用方便等優點，值得進一步推廣，以期獲得更多中國人群的臨床數據。
胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一。因缺乏特異的臨床表現，同時沒有簡單且易于接受的篩查手段，據統計約有50%以上的患者診斷時已是晚期胃癌[1]；另外術后胃癌患者的局部復發及轉移發生率也很高，5年生存率僅為23%[2]，因此，針對進展期胃癌治療顯得尤為重要。目前進展期胃癌一線化學療法（化療）方案并無金標準，以氟尿嘧啶為基本藥物的多種方案組合療效并無明顯差異。近年來替吉奧在東亞人群胃癌治療中取得較好的療效[3-4]，本研究對我院收治的進展期胃癌患者給予替吉奧聯合奧沙利鉑方案（SOX方案），對其療效、臨床獲益及毒性反應進行探討。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2012年3月－2013年4月住院的進展期胃癌患者共57例，均滿足以下入組標準：① 經活體組織檢查或手術病理確診晚期或復發性胃腺癌或胃食管結合部癌；人類表皮因子受體-2（HER-2）（-或+）或HER-2（++）同時熒光原位雜交技術檢測HER-2基因無擴增。② 年齡20～75歲。③ 美國東部腫瘤協作組（ECOG）功能狀態（PS）評分0～2分，預計生存期＞3個月。④ 有經螺旋CT或MRI證實的可測量病灶或不可測量的可評估病灶。⑤ 初治，既往未接受姑息性化療或放射治療；如既往有新輔助或輔助化療史，其治療結束時間距首次復發或轉移時間＞6個月。⑥ 器官功能正常：中性粒細胞絕對計數≥2.0×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板計數≥100×109/L；谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）≤2.5倍正常值高限，有肝轉移者AST和ALT≤5倍正常值高限；總膽紅素≤正常值高限；血肌酐≤1.25倍正常值高限，肌酐清除率≥60 mL/min。⑦ 無第二原發腫瘤；無腦轉移或軟腦膜轉移。⑧ 簽署知情同意書，遵照研究方案治療及隨訪。排除標準：① 在使用研究藥物前在所規定的時間內接受過新輔助和（或）輔助治療且超過2個方案者；② 既往5年內出現過其他惡性腫瘤；③ 有嚴重的并發癥（包括腸麻痹、腸梗阻、間質性肺炎、腎功能不全和肝硬化等）；④ 過去6個月內出現過心肌梗死、嚴重不穩定心絞痛或充血性心力衰竭。
納入的57例患者年齡33～75歲，中位年齡57歲，其性別、ECOG評分、Lauren分型及原發灶部位及轉移病灶等臨床病理特征詳見表 1。其中2例曾行卡培他濱聯合奧沙利鉑（XELOX）、1例曾行氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑（FOLFOX）方案術后輔助化療，但均未使用過替吉奧。
表1
57例進展期胃癌患者基本臨床病理資料
1.2 治療方法
化療采用SOX方案：替吉奧（商品名：愛斯萬）按體表面積決定用量（＜1.25 m2：40 mg，2次/d；1.25～1.50 m2：50 mg，2次/d；＞1.50 m2：60 mg，2次/d）早晚餐后口服，第1～14天用藥；奧沙利鉑（商品名：樂沙定）按總量130 mg/m2靜脈滴注，第 1天用藥；每21天為1個治療周期，每2個治療周期評效，最多接受8個周期，至少接受2個周期化療。治療過程中出現疾病進展或無法耐受的嚴重化療不良反應者，停止化療或換用其他化療方案。
化療前常規給予5-羥色胺受體拮抗劑中樞止吐及奧美拉唑等抑酸護胃藥物，出現骨髓抑制給予重組人集落刺激因子、白細胞介素-11等對癥，肝損傷給予甘草酸二胺等護肝降酶處理。出現3～4級非血液學不良反應、4級血液學不良反應或發熱性中性粒細胞減少時，下周期化療藥物減量25%。2次劑量下調仍出現相同或更高等級毒性反應，或毒性反應使預設周期啟動延遲4周以上，予停止繼續該化療方案。
1.3 療效及不良反應評價
參照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.0）[5]，療效評定分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。近期療效指標：客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。遠期療效指標：疾病進展時間（TTP）：自化療開始計算到患者疾病客觀進展的時間；總生存時間（OS）：自化療開始計算到死亡或末次隨訪時間。毒副反應參照美國癌癥研究所通用不良事件術語標準4.0（CTCAE v4.0）[6]將不良毒副反應分為1～5級。
1.4 生存質量評價
參照臨床收益反應（CBR）對受試患者的體力狀態、疼痛及體質量變化作綜合判斷[7]。體力狀況評分使用卡氏評分（KPS），治療后KPS較基線改善≥20分并維持≥4周為陽性改善；疼痛患者通過視覺類比量表[8]進行主觀自我評價，如疼痛改善及阿片類止痛藥減量較基線≥50%，并維持≥4周為陽性改善；在排除水腫或漿膜腔積液后，如體質量較基線增加≥7%，并維持≥4周為陽性改善；各指標較基線惡化即為陰性改善。CBR整體改善即3項指標中至少1項為陽性改善且維持≥4周，同時無指標為陰性改善；3項指標中只要有1項為陰性改善即定為CBR陰性改善；既非CBR陽性改善又非CBR陰性改善則為穩定。CBR整體陽性改善以及穩定即為臨床收益。
1.5 隨訪
通過門診、住院或電話隨訪，隨訪時間從第1周期化療開始到患者死亡、失訪或隨訪結束（2014年4月15日）。
1.6 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。生存曲線采用Kaplan-Meier方法繪制，估計中位TTP及中位OS；總生存的多因素相關探索性分析采用Cox比例風險回歸，計算風險比（HR）及其95%置信區間（CI），相關變量賦值見表 2。檢驗水準α=0.05。
表2
Cox多因素分析賦值表
2 結果
2.1 近期療效
57例患者完成2～8個SOX方案周期化療，平均為5.45個周期，總共完成311個周期。54例（94.7%）患者停止SOX方案化療的原因為疾病進展，3例（5.3%）患者因無法耐受藥物不良反應停用SOX方案。奧沙利鉑中位劑量強度為116 mg/（m2·3周），相對劑量強度為89.2%；替吉奧中位劑量強度為1 328.6 mg/3周，相對劑量強度為89.5%。其中1例肝轉移患者最大療效達PR，之后經多學科協作討論行肝轉移瘤切除術，隨訪期間未見復發轉移。57例患者均可評價療效，其中0例CR，30例PR，18例SD，9例PD。ORR為52.6%，95%CI為（40.1%，65.9%）；DCR為84.2%，95%CI為（74.5%，93.5%）。
2.2 遠期療效
截至2014年4月15日隨訪結束，中位隨訪時間12.9個月，有5例患者存活，2例患者失訪。52例（91%）患者在SOX方案一線化療治療失敗后選擇二線方案繼續治療。1年生存率64.2%，OS為3.8～22.6個月，中位OS為13.5個月，95%CI（12.5，14.5）個月（圖 1）；TTP為2.2～10.2個月，中位TTP為5.8個月，95%CI（5.13，6.47）個月（圖 2）。
圖1
SOX方案治療57例進展期胃癌OS曲線
圖2
SOX方案治療57例進展期胃癌TTP曲線
2.3 探索性研究
多因素Cox回歸模型結果顯示，ECOG PS評分為患者總生存的主要影響因素，以PS 2分為參照，PS 0分和1分者死亡風險減低[HR=0.129，95%CI （0.035，0.472），P=0.002；HR=0.390，95%CI（0.180，0.844），P=0.017]。其余如年齡、性別、Lauren分型、胃腫瘤發生位置、癌臟器轉移數量及是否腹膜/大網膜轉移均無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
Cox多因素分析結果
2.4 不良反應
57例患者均可評價不良反應，無治療相關死亡的發生。7例（12.3%）患者因發生3～4級不良事件需要調整化療藥物劑量。3例（5.3%）患者因不能耐受毒性反應拒絕繼續化療。常見的不良反應為血液毒性、胃腸道反應及周圍神經毒性。其主要3～4級血液學毒性有白細胞總數減少（3.5%）、中性粒細胞計數減少（12.3%）、貧血（3.5%）、血小板減少（12.3%），1例發生發熱性中性粒細胞減少；主要3～4級非血液學毒性有嘔吐（1.8%）、乏力（3.5%）及周圍神經毒性（1.8%）。見表 4。
表4
SOX方案治療進展期胃癌不良反應[n=57，例（%）]
2.5 生存質量
57例患者均可評價生存質量，CBR整體改善率為40.4%（23/57），CBR穩定為31.6%（18/57），臨床收益率為71.9%（41/57），其中11例PS 2分患者臨床收益率為54.5%（6/11）。另外18例胃食管結合部癌2個周期SOX方案化療后的吞咽困難改善率達66.7%（12/18）。
3 討論
進展期胃癌的一線化療主要藥物有氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類、表柔比星和伊立替康，其聯合方案的ORR為25%～47.9%，中位無進展生存期為3.7～7.0個月，中位OS為8.2～11.2個月[9-12]。就世界范圍內進展期胃癌目前并無標準的一線化療方案，美國國家綜合癌癥網指南1類推薦多西他賽聯合順鉑及氟尿嘧啶、表柔比星聯合順鉑及氟尿嘧啶（ECF）以及氟尿嘧啶類聯合順鉑方案；歐洲腫瘤內科學會則推薦反應率較高同時耐受性較好的ECF及其改良方案。三藥聯合方案雖然可以獲得較高的ORR，但未能明顯延長OS，同時3～4級不良反應發生率也相應增加。東亞國家如日本、韓國更推薦氟尿嘧啶類聯合鉑類雙藥方案，其中替吉奧聯合順鉑（SP）方案取得了54%的ORR，中位TTP達6個月，中位OS延長到13個月[3]，成為該地區進展期胃癌標準的一線化療方案。然而一項以西方人群為主體的FLAGS研究未能證明SP方案較標準方案氟尿嘧啶聯合順鉑有生存優勢[13]，肝的細胞色素P450 2A6代謝酶在東西方人種中的明顯差異可能是其對替吉奧耐受性不同的主要原因[14]，但仍未能完全解釋其在不同人種療效的差別。因此，根據地域人群選擇優勢藥物的個體化治療勢在必行。
替吉奧是新一代的氟尿嘧啶類口服藥物，其為氟尿嘧啶前體替加氟、生物化學調節劑吉美嘧啶以及黏膜保護劑奧替拉西鉀組成的復合制劑。替加氟通過肝微粒體的P450 2A6酶系統代謝緩慢轉化成氟尿嘧啶，并通過二氫嘧啶脫氫酶抑制劑吉美嘧啶的作用抑制氟尿嘧啶在體內的降解，保證了氟尿嘧啶在血液及腫瘤組織中高濃度，延長了氟尿嘧啶抗瘤作用時間，克服了其半衰期短、代謝快的不足；同時，經口服分布于消化道的奧替拉西鉀選擇性抑制了消化道黏膜乳清酸磷酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制氟尿嘧啶的毒性代謝物在消化道產生，降低了消化道的毒性并發癥。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物，與順鉑的抗癌譜不完全相同，無交叉耐藥，與氟尿嘧啶聯合有協同作用，同時血液學毒性反應較順鉑輕，具有無腎、耳毒性，無需化療水化等優點。
兩種高效低毒藥物組合目前已成為進展期胃癌化療的熱點方案，但國內仍缺乏大宗的Ⅲ期臨床試驗數據。本研究初步觀察了SOX方案在我國進展期胃癌化療方面的意義，獲得了較好的臨床療效（ORR 52.6%，DCR 84.2%，中位TTP 5.8個月，中位OS 13.5個月）。兩項針對東亞人群的SOXⅡ期研究，其ORR為55.8%～59%，DCR為76.7%～84%，中位OS均為16.5個月[15-16]。雖然本研究ORR及DCR與之相似，但中位OS較之縮短了3個月，這可能與本研究中PS 2分人群構成比較高相關（19%），而兩項臨床研究PS 2分人群構成比分別為2%和7%。多因素分析提示相對于PS 2分患者，PS 0分和PS 1分患者的死亡風險分別降低了87.1%及61.0%，提示體質較佳的患者能夠在該方案治療中得到更大的生存獲益。在生存質量方面，我們也發現SOX方案對不同PS評分患者的生存質量均有較好的改善作用，臨床收益率高達71.9%（41/57），特別在胃食管結合部癌，66.7%（12/18）的患者經過2個周期的SOX方案化療即獲得吞咽困難的改善，極大地提高了患者的生存質量。本研究主要的不良反應集中在骨髓抑制以及惡心、嘔吐、疲乏、周圍神經毒性等非血液毒性反應，最常見的3～4級血液學不良反應為中性粒細胞計數減少（12.3%）和血小板減少（12.3%），分別與Koizumi等[15]報道的22%和13%及Yang等[16]報道的9.3%和20.9%有一定出入，但總體發生率均不高，提示耐受性良好；周圍神經毒性是含奧沙利鉑方案的主要非血液學不良反應，隨著化療周期增加毒性有蓄積效應，本研究中雖然有高達66.7%的受試患者出現該不良反應，但其3～4級神經毒性的發生率僅1.8%，并且無患者因神經毒性中斷治療。
綜上，SOX方案在東亞人群進展期胃癌一線化療中具有高效、低毒、耐受性好、使用方便等優點，值得進一步推廣，以期獲得更多中國人群的臨床數據。
