引用本文： 胡婷, 王敏. 炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對肥胖型多囊卵巢綜合征性激素及脂代謝水平的影響. 華西醫學, 2016, 31(3): 548-550. doi: 10.7507/1002-0179.201600144 復制
多囊卵巢綜合征（PCOS）屬內分泌紊亂綜合征的范疇，好發于育齡婦女，其具體機制未明，主要病理特征為卵巢多囊性改變、高雄激素水平、胰島素抵抗及脂代謝紊亂，如不及時治療，可導致肥胖、月經失調，甚至誘發不孕。肥胖型PCOS患者存在高胰島素水平，調節性激素水平和胰島素抵抗是其主要治療手段。炔雌醇醋酸環丙孕酮可降低雄激素水平，拮抗其生理作用，能對月經及子宮內膜增生進行調節[1]。二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，可增加組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗狀態[2-4]。我們對77例肥胖型PCOS患者的臨床資料進行了回顧性分析，探討炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍治療對患者性激素水平、胰島素抵抗、脂代謝的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2013年3月－2015年4月在我院就診的77例肥胖型PCOS患者，年齡21～36歲，平均（28.3±3.6）歲；病程3個月～2年，平均（8.4±4.5）個月。納入標準：①符合2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫學會（ESHRE/ASRM）鹿特丹會議制定的診斷標準[5]；②體質量指數（BMI）≥25 kg/m2。排除標準：①合并庫欣綜合征、內分泌腫瘤等能引起雄激素水平增高的疾病；②合并糖尿病、高血脂等內分泌疾病；③近3個月有影響激素水平的藥物、糖脂代謝類藥物使用史；④對治療藥物過敏；⑤心、肝、腎功能異常；⑥接受過規范性治療的肥胖型PCOS患者。
1.2 方法
所有患者月經或撤退性出血的第3天起口服炔雌醇環丙孕酮片（商品名：達英-3，每片含2 mg醋酸環丙孕酮和0.035 mg炔雌醇），1片/d，連續使用21 d，待下次月經或撤退性出血的第3天起再次給藥，連續6個周期；同時三餐后口服鹽酸二甲雙胍片（商品名：格華止），500 mg/次，3次/d，隨餐服用，連續服用6個周期。
1.3 檢測指標
所有患者于治療前和治療6個周期后月經來潮第3天測定以下指標：①性激素：卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、黃體生成素（LH）、睪酮、LH/FSH、性激素結合球蛋白（SHBG）；②胰島素抵抗水平：空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）水平；③血脂水平：低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）。FSH、雌二醇、LH、睪酮、LH/FSH測定采用免疫化學發光法，SHBG測定采用放射性免疫分析法；FPG測定采用氧化酶法，FINS測定采用化學發光免疫比濁法，LDL、HDL、TC、TG測定采用終點法。所有試劑均購置于深圳市科潤達生物工程有限公司。胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。
1.4 統計學方法
臨床數據使用SPSS 19.0軟件處理，計量資料使用均數±標準差表示，治療前后比較采用配對t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 性激素
治療后患者FSH、雌二醇、LH、睪酮、LH/FSH水平低于治療前，SHBG高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對肥胖型PCOS性激素水平的影響（n=77，2.2 胰島素抵抗
治療后患者FPG、FINS、HOMA-IR水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對肥胖型PCOS胰島素抵抗的影響（n=77，2.3 脂代謝指標
治療后患者TC、TG水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；LDL、HDL治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對肥胖型PCOS脂代謝指標的影響（n=77，3 討論
PCOS是婦科內分泌代謝性疾病的一種，臨床較為常見，其病因未明，目前認為其發病機制是：各種病理因素導致下丘腦促性腺激素釋放激素分泌失去周期性，引起垂體促性腺激素分泌失衡，導致卵泡發育不成熟，無法完成排卵這一生理過程，導致囊狀卵泡的發生。無定期排卵的卵巢孕激素無法正常分泌，只能分泌雄激素和雌激素，異常水平的雌激素可導致子宮內膜增生，危害較大[6]。
胰島素抵抗被認為是PCOS患者生殖功能障礙和代謝綜合征的主要病理基礎，雄激素水平的增高與胰島素抵抗的發生密切相關[7]。胰島素抵抗的PCOS患者具有較高的胰島素水平，高胰島素水平可導致卵泡膜細胞分泌的雄激素增加，過高的雄激素水平可抑制SHBG水平，使游離的雄激素水平增加，促進脂肪細胞發育，并通過抑制α-腎上腺素能受體使脂肪分解減少，引起脂肪堆積，導致脂代謝發生紊亂，降低機體對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗的發生[8]。研究表明肥胖型PCOS患者胰島素抵抗和雄激素水平升高更為明顯，肥胖對胰島素抵抗具有加重作用，可降低患者體SHBG的活性，類固醇激素代謝主要發生在脂肪組織，肥胖患者高雄激素可在脂肪組織中轉化為雌激素，使排卵障礙的病情加重[9]。張翠蓮等[10]認為胰島素抵抗是PCOS患者的重要癥狀之一，其研究中肥胖組PCOS患者胰島素抵抗的患病率高于非肥胖組，肥胖是PCOS患者的重要危險因素，可以加重PCOS的癥狀。
醋酸環丙孕酮和乙炔雌二醇是炔雌醇醋酸環丙孕酮片的主要成分。醋酸環丙孕酮可以反饋性抑制垂體促性腺激素的合成和分泌，對LH的分泌影響最大，從而降低機體內雄激素的分泌水平；醋酸環丙孕酮還可抑制P450c17，使雄激素的合成受阻，抑制5a-還原酶活性，與雄激素受體發生結合，使外周雄激素的生理作用受限[11]。乙炔雌二醇可提高SHBG水平，降低血液中游離雄激素的水平，使雄激素的作用減弱。炔雌醇醋酸環丙孕酮可縮小增大的囊性卵巢體積，有利于月經周期的恢復，促進自然排卵的發生[12]。
二甲雙胍對胰腺分泌胰島素無影響，其通過降低肝糖原分解釋放入血、抑制腸道對葡萄糖的吸收來對血糖進行調節，可增強胰島素的作用，促使外周組織對葡萄糖的利用率上升，臨床使用中無發生低血糖的風險。二甲雙胍可促進葡萄糖轉運體的生成，加速葡萄糖的利用，降低胰島素水平，改善胰島素抵抗；二甲雙胍對卵泡膜細胞具有抑制作用，使雄激素合成減少；二甲雙胍使胰島素水平降低可逆轉因胰島素升高引起的異常細胞信號傳導而促進排卵；二甲雙胍可抑制P450C17a活性，促進SHBG分泌，使血液中游離雄激素含量下降[13]。二甲雙胍的降糖效果與劑量（500～2 000 mg/d）呈正相關，隨著劑量增加，二甲雙胍對FPB和糖化血紅蛋白水平的降低程度越大。當日劑量≥1 500 mg/d，具心血管保護作用，可減少心血管事件[14]。二甲雙胍最常見的不良反應是消化系統紊亂，患者可以出現腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、食欲減少、口腔金屬味等，這些癥狀可以隨劑量增加而加重，但在1 000～2 500 mg/d時消化系統紊亂無顯著差別[15]。這些癥狀可出現于初始治療階段的患者，但通常為一過性，可在繼續治療中自行緩解。為減少胃腸道反應，可通過減少劑量，從低劑量開始，飯中服用，堅持服藥可使胃腸道癥狀減輕或消失[16]。本研究采用二甲雙胍500 mg/次，3次/d，隨餐服用，既可達到療效，且不良反應較輕。
本研究中，炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者可降低FSH、雌二醇、LH、睪酮、LH/FSH水平（P＜0.05），升高SHBG水平（P＜0.05），降低FPG、FINS、HOMA-IR水平（P＜0.05），降低TC、TG水平（P＜0.05），說明炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍可降低患者雄激素、糾正脂代謝紊亂和胰島素抵抗水平。阿米娜·木等[17]認為炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍有效改善肥胖型PCOS患者的臨床癥狀、內分泌水平、降低胰島素抵抗及BMI。肥胖型PCOS患者都存在高雄激素水平和胰島素抵抗，采用炔雌醇醋酸環丙孕酮單獨治療易加重機體內胰島素抵抗水平，不利于疾病的恢復，二甲雙胍的聯合使用可增強炔雌醇醋酸環丙孕酮降低雄激素水平的藥效，對炔雌醇醋酸環丙孕酮引起的胰島素抵抗和體質量增加具有彌補作用。
綜上所述，炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍可以改善肥胖型PCOS性激素和脂代謝水平，能降低胰島素抵抗，值得臨床合理選用。
多囊卵巢綜合征（PCOS）屬內分泌紊亂綜合征的范疇，好發于育齡婦女，其具體機制未明，主要病理特征為卵巢多囊性改變、高雄激素水平、胰島素抵抗及脂代謝紊亂，如不及時治療，可導致肥胖、月經失調，甚至誘發不孕。肥胖型PCOS患者存在高胰島素水平，調節性激素水平和胰島素抵抗是其主要治療手段。炔雌醇醋酸環丙孕酮可降低雄激素水平，拮抗其生理作用，能對月經及子宮內膜增生進行調節[1]。二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，可增加組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗狀態[2-4]。我們對77例肥胖型PCOS患者的臨床資料進行了回顧性分析，探討炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍治療對患者性激素水平、胰島素抵抗、脂代謝的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2013年3月－2015年4月在我院就診的77例肥胖型PCOS患者，年齡21～36歲，平均（28.3±3.6）歲；病程3個月～2年，平均（8.4±4.5）個月。納入標準：①符合2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫學會（ESHRE/ASRM）鹿特丹會議制定的診斷標準[5]；②體質量指數（BMI）≥25 kg/m2。排除標準：①合并庫欣綜合征、內分泌腫瘤等能引起雄激素水平增高的疾病；②合并糖尿病、高血脂等內分泌疾病；③近3個月有影響激素水平的藥物、糖脂代謝類藥物使用史；④對治療藥物過敏；⑤心、肝、腎功能異常；⑥接受過規范性治療的肥胖型PCOS患者。
1.2 方法
所有患者月經或撤退性出血的第3天起口服炔雌醇環丙孕酮片（商品名：達英-3，每片含2 mg醋酸環丙孕酮和0.035 mg炔雌醇），1片/d，連續使用21 d，待下次月經或撤退性出血的第3天起再次給藥，連續6個周期；同時三餐后口服鹽酸二甲雙胍片（商品名：格華止），500 mg/次，3次/d，隨餐服用，連續服用6個周期。
1.3 檢測指標
所有患者于治療前和治療6個周期后月經來潮第3天測定以下指標：①性激素：卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、黃體生成素（LH）、睪酮、LH/FSH、性激素結合球蛋白（SHBG）；②胰島素抵抗水平：空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）水平；③血脂水平：低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、總膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）。FSH、雌二醇、LH、睪酮、LH/FSH測定采用免疫化學發光法，SHBG測定采用放射性免疫分析法；FPG測定采用氧化酶法，FINS測定采用化學發光免疫比濁法，LDL、HDL、TC、TG測定采用終點法。所有試劑均購置于深圳市科潤達生物工程有限公司。胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。
1.4 統計學方法
臨床數據使用SPSS 19.0軟件處理，計量資料使用均數±標準差表示，治療前后比較采用配對t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 性激素
治療后患者FSH、雌二醇、LH、睪酮、LH/FSH水平低于治療前，SHBG高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對肥胖型PCOS性激素水平的影響（n=77，2.2 胰島素抵抗
治療后患者FPG、FINS、HOMA-IR水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對肥胖型PCOS胰島素抵抗的影響（n=77，2.3 脂代謝指標
治療后患者TC、TG水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；LDL、HDL治療前后差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍對肥胖型PCOS脂代謝指標的影響（n=77，3 討論
PCOS是婦科內分泌代謝性疾病的一種，臨床較為常見，其病因未明，目前認為其發病機制是：各種病理因素導致下丘腦促性腺激素釋放激素分泌失去周期性，引起垂體促性腺激素分泌失衡，導致卵泡發育不成熟，無法完成排卵這一生理過程，導致囊狀卵泡的發生。無定期排卵的卵巢孕激素無法正常分泌，只能分泌雄激素和雌激素，異常水平的雌激素可導致子宮內膜增生，危害較大[6]。
胰島素抵抗被認為是PCOS患者生殖功能障礙和代謝綜合征的主要病理基礎，雄激素水平的增高與胰島素抵抗的發生密切相關[7]。胰島素抵抗的PCOS患者具有較高的胰島素水平，高胰島素水平可導致卵泡膜細胞分泌的雄激素增加，過高的雄激素水平可抑制SHBG水平，使游離的雄激素水平增加，促進脂肪細胞發育，并通過抑制α-腎上腺素能受體使脂肪分解減少，引起脂肪堆積，導致脂代謝發生紊亂，降低機體對胰島素的敏感性，導致胰島素抵抗的發生[8]。研究表明肥胖型PCOS患者胰島素抵抗和雄激素水平升高更為明顯，肥胖對胰島素抵抗具有加重作用，可降低患者體SHBG的活性，類固醇激素代謝主要發生在脂肪組織，肥胖患者高雄激素可在脂肪組織中轉化為雌激素，使排卵障礙的病情加重[9]。張翠蓮等[10]認為胰島素抵抗是PCOS患者的重要癥狀之一，其研究中肥胖組PCOS患者胰島素抵抗的患病率高于非肥胖組，肥胖是PCOS患者的重要危險因素，可以加重PCOS的癥狀。
醋酸環丙孕酮和乙炔雌二醇是炔雌醇醋酸環丙孕酮片的主要成分。醋酸環丙孕酮可以反饋性抑制垂體促性腺激素的合成和分泌，對LH的分泌影響最大，從而降低機體內雄激素的分泌水平；醋酸環丙孕酮還可抑制P450c17，使雄激素的合成受阻，抑制5a-還原酶活性，與雄激素受體發生結合，使外周雄激素的生理作用受限[11]。乙炔雌二醇可提高SHBG水平，降低血液中游離雄激素的水平，使雄激素的作用減弱。炔雌醇醋酸環丙孕酮可縮小增大的囊性卵巢體積，有利于月經周期的恢復，促進自然排卵的發生[12]。
二甲雙胍對胰腺分泌胰島素無影響，其通過降低肝糖原分解釋放入血、抑制腸道對葡萄糖的吸收來對血糖進行調節，可增強胰島素的作用，促使外周組織對葡萄糖的利用率上升，臨床使用中無發生低血糖的風險。二甲雙胍可促進葡萄糖轉運體的生成，加速葡萄糖的利用，降低胰島素水平，改善胰島素抵抗；二甲雙胍對卵泡膜細胞具有抑制作用，使雄激素合成減少；二甲雙胍使胰島素水平降低可逆轉因胰島素升高引起的異常細胞信號傳導而促進排卵；二甲雙胍可抑制P450C17a活性，促進SHBG分泌，使血液中游離雄激素含量下降[13]。二甲雙胍的降糖效果與劑量（500～2 000 mg/d）呈正相關，隨著劑量增加，二甲雙胍對FPB和糖化血紅蛋白水平的降低程度越大。當日劑量≥1 500 mg/d，具心血管保護作用，可減少心血管事件[14]。二甲雙胍最常見的不良反應是消化系統紊亂，患者可以出現腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐、食欲減少、口腔金屬味等，這些癥狀可以隨劑量增加而加重，但在1 000～2 500 mg/d時消化系統紊亂無顯著差別[15]。這些癥狀可出現于初始治療階段的患者，但通常為一過性，可在繼續治療中自行緩解。為減少胃腸道反應，可通過減少劑量，從低劑量開始，飯中服用，堅持服藥可使胃腸道癥狀減輕或消失[16]。本研究采用二甲雙胍500 mg/次，3次/d，隨餐服用，既可達到療效，且不良反應較輕。
本研究中，炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者可降低FSH、雌二醇、LH、睪酮、LH/FSH水平（P＜0.05），升高SHBG水平（P＜0.05），降低FPG、FINS、HOMA-IR水平（P＜0.05），降低TC、TG水平（P＜0.05），說明炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍可降低患者雄激素、糾正脂代謝紊亂和胰島素抵抗水平。阿米娜·木等[17]認為炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍有效改善肥胖型PCOS患者的臨床癥狀、內分泌水平、降低胰島素抵抗及BMI。肥胖型PCOS患者都存在高雄激素水平和胰島素抵抗，采用炔雌醇醋酸環丙孕酮單獨治療易加重機體內胰島素抵抗水平，不利于疾病的恢復，二甲雙胍的聯合使用可增強炔雌醇醋酸環丙孕酮降低雄激素水平的藥效，對炔雌醇醋酸環丙孕酮引起的胰島素抵抗和體質量增加具有彌補作用。
綜上所述，炔雌醇醋酸環丙孕酮聯合二甲雙胍可以改善肥胖型PCOS性激素和脂代謝水平，能降低胰島素抵抗，值得臨床合理選用。
