引用本文： 鄭高峰, 岳小會. 臨床藥師會診一例難治性感染患者的藥物治療方案分析. 華西醫學, 2016, 31(3): 541-544. doi: 10.7507/1002-0179.201600142 復制
隨著我國臨床藥學工作的深入推進和開展，部分臨床藥師已具備了參與臨床診療的能力，協助制定安全、合理、有效的治療方案，提高了臨床診療效果[1-3]。參與臨床感染性疾病治療，促進抗菌藥物的合理使用，已成為臨床藥師參與臨床工作的重要突破口。感染是臨床最常見和棘手的疾病之一，特別是難治性感染，一般的經驗性抗感染治療往往難以獲得理想的療效，需要加強對藥物治療方案的分析，以明確診斷和可能的致病菌，發現治療中存在的問題。我們在參與臨床感染性疾病的診療中，常通過對藥物治療方案進行深入分析，提出進一步的治療方案，取得了明顯的療效。現報告如下。
1 病例介紹
患者 男，88歲。因“勞力性心累4年，咳嗽、咯痰10 d，突發吐詞不清4 h”于2013年11月22日入住我院綜合病房。入院診斷：腦梗死（左側小腦半球、右側顳葉、雙側枕葉大片狀，右側小腦半球小片狀梗死）；肺部感染。入院第2天患者出現嘔吐，面色發紺、反應遲鈍，血氧飽和度（SpO2）進行性下降，經搶救后仍呼之不應，壓眶反射消失，因病情危重轉入重癥監護病房（ICU）繼續治療。在ICU治療約3個月，患者梗死灶范圍局限，水腫消失，密度減輕，顱內病變趨于穩定，但仍處于淺昏迷狀態。因肺部感染反復發生且控制不佳，于2014年2月19日請臨床藥師會診。
臨床藥師查房情況：患者氣管切開，脫呼吸機治療，痰多，白色稀薄。體溫37.2℃，脈搏92次/min，呼吸34次/min，血壓124/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SpO2 100%。意識呈淺昏迷狀，雙側瞳孔等大形圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，四肢肌張力低，雙側疼痛刺激及共濟運動不配合，腦膜刺激征陰性。雙肺呼吸音稍粗，雙肺聞及散在細濕啰音。腹軟，雙下肢無水腫，無血尿、膿尿，無皮下淤斑、淤點，無壓瘡。尿管引流通暢，每日液體出入量基本平衡。2014年2月18日復查肝腎功能、電解質、血糖未見明顯異常，血常規示白細胞計數（WBC）19.57×109/L，中性粒細胞（N）比例83.1%。2014年1月7日胸部CT示雙肺上下葉炎變，部分實變，部分呈間質樣改變，雙側胸腔少量積液（圖 1）；2014年2月10日復查示炎變、實變、積液有進行性加重（圖 2）。痰培養多次查見假絲酵母菌（敏試藥物全敏感）；多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA），僅對頭孢他啶和氨曲南敏感，頭孢吡肟中介，對亞胺培南西司他汀、頭孢哌酮舒巴坦等其他敏試藥物均耐藥。
圖1
2014年1月7日胸部CT像 雙肺上下葉炎變，部分實變，部分呈間質樣改變，雙側胸腔少量積液 圖 2 2014年2月10日復查胸部CT像 炎變、實變、積液有進行性加重
2 藥物治療方案分析在會診中的運用
2.1 臨床邀請會診原因
目前感染診斷不清，是否伴有真菌感染及是否予以抗真菌治療不明確；前期單用或聯用了頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他汀、萬古霉素、卡泊芬凈等12種抗菌藥物，療效欠佳，臨床抗感染藥物選擇困難，已停用抗感染治療方案4 d；現患者呼吸急促，血常規檢查持續異常1個月以上，近日WBC再次升高；雖然病情十分嚴重，但家屬強烈要求盡量延長生存時間。
2.2 藥物治療方案分析
回顧患者前3個月的抗感染治療史，可以分為4個階段，分析各階段患者病情變化、致病菌變遷和藥物治療方案特點如下。
2.2.1 第1階段
即患者轉入ICU－2013年12月9日。給予亞胺培南西司他汀和萬古霉素進行治療18 d。治療第7天，患者肺部體征明顯減輕，WBC為13.49×109/L，N為84%，遂停用萬古霉素，僅用亞胺培南西司他汀治療。但停用萬古霉素第7天肺部感染再次加重，WBC為23.26×109/L，N為92.20%。再次聯用萬古霉素治療5 d，WBC為13.90×109/L，N為91.5%。
藥物治療方案分析：該患者入院后第2天出現意識障礙加深，SpO2下降，結合影像學檢查結果，考慮患者肺部感染進展很快，聯用亞胺培南西司他汀+萬古霉素強化抗感染治療，符合ICU重癥感染患者抗生素降階梯治療策略[4, 5]。雖然痰培養無陽性結果，單用亞胺培南西司他汀無效，但2次使用萬古霉素后血WBC均呈下降趨勢，結合患者在社區突然發病，且入院治療不久的經歷，基本可以確定該階段患者肺部感染由G+菌參與和主導。
2.2.2 第2階段
即2013年12月9日－31日。患者痰培養查見菌絲孢子，至少4次培養為假絲酵母菌，對敏試藥物全敏感，加上患者第1階段治療后患者肺部感染控制不佳，考慮肺部感染合并真菌感染，臨床調整方案為阿奇霉素（0.5 g，1次/d）+拉氧頭孢（1 g，每12小時1次）+伊曲康唑膠囊（0.2 g，2次/d）。治療第5天，療效欠佳，院外專家會診調整為哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，每8小時1次）+阿米卡星（0.4 g，1次/d）+卡泊芬凈（50 mg，1次/d，首劑70 mg）聯合抗感染治療9 d。2013年12月23日復查血WBC和N比例均降低，后保留卡泊芬凈繼續治療6 d，患者WBC和N比例恢復正常，肺部體征明顯減輕。
藥物治療方案分析：該階段細菌和真菌混合感染診斷清楚。首次三聯藥物治療方案覆蓋了常見的G+菌、G-菌、厭氧菌和真菌，但針對該患者病情和治療史，除真菌外，主要目標致病菌應考慮G-菌，該方案抗菌力度明顯不夠。哌拉西林他唑巴坦聯合阿米卡星強化了對G-菌的抗菌治療強度，亦覆蓋了ICU患者常見的G-菌耐藥菌株，如多重耐藥的大腸桿菌和銅綠假單胞菌等；卡泊芬凈和伊曲康唑抗菌譜相似，均對念珠菌和曲霉菌有活性，但對深部真菌感染，卡泊芬凈比伊曲康唑具有更好的療效且不良反應小[6]。調整后的混合感染治療方案療效確切。
2.2.3 第3階段
即2014年1月1日－17日。患者行深靜脈置管尖端培養細菌室電話通知培養出G+菌，經驗性予以哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，每8小時1次）抗感染治療，后導管尖端培養和血培養結果均顯示為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），患者出現低熱，血WBC和N比例再次上升。給予萬古霉素（0.5 g，每8小時1次）+頭孢唑肟（2 g，每12小時1次）聯合抗感染治療12 d。療效欠佳，仍低熱，黃稠痰且不易咳出，肺部濕啰音加重，患者血WBC及N比例緩慢升高。2014年1月7日復查肺部CT示肺炎較第2階段治療前稍加重，雙側少量胸腔積液，較前增多。
藥物治療方案分析：該階段針對血培養結果MRSA選用萬古霉素指征明確，根據前期治療情況評估，合并G-菌感染的可能性大，但聯用頭孢唑肟欠妥。第3代頭孢菌素類抗生素的臨床不合理應用，增加了抗生素選擇壓力。有研究表明，第3代頭孢菌素類抗生素用量增加是細菌產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）增加的主要原因[7]。且第3代頭孢菌素類抗生素單獨使用3～4 d，即可讓腸桿菌屬及銅綠假單胞菌等G-敏感菌株開始治療后發展為中介或耐藥[8]。針對該患者病情和治療情況，單用頭孢唑肟不僅不能覆蓋常見的耐藥菌株，反而容易導致細菌耐藥。
2.2.4 第4階段
即2014年1月18日－2月14日。患者第3階段治療效果欠佳，痰培養示MDR-PA，僅對頭孢他啶和氨曲南敏感，頭孢匹美中介，其他敏試藥物均耐藥。上級專家再次會診建議調整抗感染治療方案為頭孢他啶（2 g，每12小時1次）治療9 d后，血WBC和N比例下降不明顯，咳絲狀痰，呼吸科會診建議聯合伏立康唑（200 mg，每12小時1次）繼續治療5 d，患者咳痰較前減少，雙肺濕啰音減少，血WBC和N比例降至正常，考慮肺部感染稍控制，隨即停用抗感染治療。但停藥2 d后血WBC和N比例再次升高，2月1日復查WBC為24.01×109/L，N為89.7%。經驗性予以頭孢哌酮舒巴坦（3 g，每8小時1次），2月8日血WBC為12.12×109/L，N為80.40%。2月12日血WBC為18.77×109/L，N為88%。換用伏立康唑，治療2 d后停藥。2月16日血WBC為10.48×109/L，N為79.9%。2月18日血WBC為19.57×109/L，N為83.10%。2月10日肺部CT檢查示肺炎較1月7日稍加重，雙側少量胸腔積液較前稍增多。
藥物治療方案分析：該階段患者體溫、呼吸、SpO2、肝腎功能均無異常波動，但2次短時間使用抗真菌藥物后血WBC明顯下降的情況，且每次停藥后血WBC開始明顯上升，說明抗真菌治療有效但療程不夠。期間多次痰培養示MDR-PA，給予頭孢他啶和頭孢哌酮舒巴坦治療后，血WBC先呈下降趨勢再上升，應考慮MDR-PA感染和警惕耐藥菌株的出現，包括細菌產ESBL和生物被膜的形成等[9-10]，是細菌感染難以治愈和反復感染的原因。當考慮MDR-PA為可能致病菌時，即使藥物敏感性試驗結果顯示頭孢他啶敏感，亦需要采取聯合用藥的方案才能取得較好的療效[11]。
2.3 臨床藥師治療建議
通過對患者前2個月抗感染藥物治療方案的分析，患者肺部感染診斷明確，前期給藥方案及用藥療程欠佳，感染反復且進行性加重，多重耐藥G-菌合并真菌感染可能性大，需要立即優化抗感染治療方案，強化抗感染治療。方案選擇必須能覆蓋常見的G-多重耐藥菌和常見的深部感染真菌，并應具有較強的抗菌活性，才能保障患者的臨床療效。因此，臨床藥師建議：給予亞胺培南西司他汀（1 g，每8小時1次）+左氧氟沙星（0.4 g，1次/d）+伏立康唑（0.2 g，每12小時1次）抗感染治療，療程至少2周；監測肝腎功能，治療1周后評估臨床療效。
2.4 會診建議隨訪
臨床醫師采納了臨床藥師的建議，調整治療方案后1周，患者體溫、呼吸、SpO2及肝腎功能均無異常波動，痰量明顯減少，肺部濕鳴音明顯減輕，2014年2月27日胸部CT檢查示雙肺上下葉炎變，部分實變及間質纖維化改變（圖 3），但與2月10日比較，肺炎及實變較前減輕，胸腔積液明顯減少，建議復查。3月6日復查胸部X線片提示雙肺紋理增多增粗，肋膈角銳利，3月10日復查血常規WBC為8.11×109/L，N為71.8%，臨床藥師調整后的抗感染藥物治療方案取得明顯療效。因患者持續昏迷，家屬未辦理出院，堅持在ICU治療，2個月內未見明顯感染。
圖3
2014年2月27日胸部CT像 雙肺上下葉炎變，部分實變及間質纖維化改變
3 討論
感染治療涉及患者、病原微生物和抗菌藥物三者之間的復雜關系，造成難治性感染的原因較多[12]。患者免疫力低下或合并嚴重的基礎疾病，感染診斷不清，致病菌的變遷及多重耐藥菌感染，抗菌藥物的不合理使用等，均可能導致難治性感染療效欠佳或治療失敗。
當臨床遇到難治性感染時，在積極尋找感染證據的基礎上，應著重加強對抗感染藥物治療方案的分析，包括目前使用的治療方案是否覆蓋可能的致病菌特別是常見的耐藥菌、是否存在混合感染、是否需要聯合用藥、用法用量是否得當、療程是否足夠、不良反應風險是否可控、療效是否確切等。通過治療方案分析，掌握患者病情變化，分析可能的致病菌，發現感染治療中存在的問題，才能提出后續治療的建議方案。
該患者血WBC持續異常1個月以上，臨床藥師介入前，臨床因不確定是否存在感染而停藥觀察，臨床藥師會診明確了患者肺部混合感染的診斷。除甄別是否存在感染和明確感染部位外，還需要評估可能的致病菌[13]。該患者長時間入住ICU抗感染治療、一直處于淺昏迷和氣管切開的狀態，隨著治療時間的延長，多重耐藥G-菌感染的風險必然會增加，特別是多重耐藥的非發酵菌，甚至合并真菌感染，增加了臨床治療的難度。
對于難治性感染，臨床醫師應及時評估侵襲性真菌感染（IFI）的可能性，及時進行經驗性治療或搶先治療。根據《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》[14]，該患者合并多種IFI的高危因素，肺部感染診斷成立，且多次深部痰培養真菌，完全符合臨床診斷IFI的標準。結合該患者的具體情況，在第4階段治療時，臨床可以規范聯用抗真菌藥物，而非等待尋找血培養真菌陽性或組織病理學診斷這樣的“金標準”，且在抗真菌治療有效的情況下，應用足療程。
反復做細菌培養是難治性感染診療過程中重要手段，但臨床對于藥物敏感性試驗結果的解釋和運用更加重要[15]。陽性的痰培養結果是定植菌還是致病菌，是臨床呼吸道感染迄今仍難以解決的問題[11]，但通過病情變化和后期療效觀察可以印證臨床判斷。該患者血培養MRSA，痰培養先后多次示假絲酵母菌和MDR-PA，針對性治療后均取得了一定的療效，可以推定均應為致病菌。
藥物治療方案分析方法在難治性感染會診中十分重要，但對會診臨床藥師有較高的能力要求。在熟悉患者病情及變化的基礎上，必須熟悉抗感染藥物特點，以及微生物及其耐藥趨勢，只有儲備了豐富的臨床用藥知識和正確的臨床思維后，才能進行綜合分析，給臨床一個相對可靠的建議，提高難治性感染患者診療效果。
隨著我國臨床藥學工作的深入推進和開展，部分臨床藥師已具備了參與臨床診療的能力，協助制定安全、合理、有效的治療方案，提高了臨床診療效果[1-3]。參與臨床感染性疾病治療，促進抗菌藥物的合理使用，已成為臨床藥師參與臨床工作的重要突破口。感染是臨床最常見和棘手的疾病之一，特別是難治性感染，一般的經驗性抗感染治療往往難以獲得理想的療效，需要加強對藥物治療方案的分析，以明確診斷和可能的致病菌，發現治療中存在的問題。我們在參與臨床感染性疾病的診療中，常通過對藥物治療方案進行深入分析，提出進一步的治療方案，取得了明顯的療效。現報告如下。
1 病例介紹
患者 男，88歲。因“勞力性心累4年，咳嗽、咯痰10 d，突發吐詞不清4 h”于2013年11月22日入住我院綜合病房。入院診斷：腦梗死（左側小腦半球、右側顳葉、雙側枕葉大片狀，右側小腦半球小片狀梗死）；肺部感染。入院第2天患者出現嘔吐，面色發紺、反應遲鈍，血氧飽和度（SpO2）進行性下降，經搶救后仍呼之不應，壓眶反射消失，因病情危重轉入重癥監護病房（ICU）繼續治療。在ICU治療約3個月，患者梗死灶范圍局限，水腫消失，密度減輕，顱內病變趨于穩定，但仍處于淺昏迷狀態。因肺部感染反復發生且控制不佳，于2014年2月19日請臨床藥師會診。
臨床藥師查房情況：患者氣管切開，脫呼吸機治療，痰多，白色稀薄。體溫37.2℃，脈搏92次/min，呼吸34次/min，血壓124/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），SpO2 100%。意識呈淺昏迷狀，雙側瞳孔等大形圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，四肢肌張力低，雙側疼痛刺激及共濟運動不配合，腦膜刺激征陰性。雙肺呼吸音稍粗，雙肺聞及散在細濕啰音。腹軟，雙下肢無水腫，無血尿、膿尿，無皮下淤斑、淤點，無壓瘡。尿管引流通暢，每日液體出入量基本平衡。2014年2月18日復查肝腎功能、電解質、血糖未見明顯異常，血常規示白細胞計數（WBC）19.57×109/L，中性粒細胞（N）比例83.1%。2014年1月7日胸部CT示雙肺上下葉炎變，部分實變，部分呈間質樣改變，雙側胸腔少量積液（圖 1）；2014年2月10日復查示炎變、實變、積液有進行性加重（圖 2）。痰培養多次查見假絲酵母菌（敏試藥物全敏感）；多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA），僅對頭孢他啶和氨曲南敏感，頭孢吡肟中介，對亞胺培南西司他汀、頭孢哌酮舒巴坦等其他敏試藥物均耐藥。
圖1
2014年1月7日胸部CT像 雙肺上下葉炎變，部分實變，部分呈間質樣改變，雙側胸腔少量積液 圖 2 2014年2月10日復查胸部CT像 炎變、實變、積液有進行性加重
2 藥物治療方案分析在會診中的運用
2.1 臨床邀請會診原因
目前感染診斷不清，是否伴有真菌感染及是否予以抗真菌治療不明確；前期單用或聯用了頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他汀、萬古霉素、卡泊芬凈等12種抗菌藥物，療效欠佳，臨床抗感染藥物選擇困難，已停用抗感染治療方案4 d；現患者呼吸急促，血常規檢查持續異常1個月以上，近日WBC再次升高；雖然病情十分嚴重，但家屬強烈要求盡量延長生存時間。
2.2 藥物治療方案分析
回顧患者前3個月的抗感染治療史，可以分為4個階段，分析各階段患者病情變化、致病菌變遷和藥物治療方案特點如下。
2.2.1 第1階段
即患者轉入ICU－2013年12月9日。給予亞胺培南西司他汀和萬古霉素進行治療18 d。治療第7天，患者肺部體征明顯減輕，WBC為13.49×109/L，N為84%，遂停用萬古霉素，僅用亞胺培南西司他汀治療。但停用萬古霉素第7天肺部感染再次加重，WBC為23.26×109/L，N為92.20%。再次聯用萬古霉素治療5 d，WBC為13.90×109/L，N為91.5%。
藥物治療方案分析：該患者入院后第2天出現意識障礙加深，SpO2下降，結合影像學檢查結果，考慮患者肺部感染進展很快，聯用亞胺培南西司他汀+萬古霉素強化抗感染治療，符合ICU重癥感染患者抗生素降階梯治療策略[4, 5]。雖然痰培養無陽性結果，單用亞胺培南西司他汀無效，但2次使用萬古霉素后血WBC均呈下降趨勢，結合患者在社區突然發病，且入院治療不久的經歷，基本可以確定該階段患者肺部感染由G+菌參與和主導。
2.2.2 第2階段
即2013年12月9日－31日。患者痰培養查見菌絲孢子，至少4次培養為假絲酵母菌，對敏試藥物全敏感，加上患者第1階段治療后患者肺部感染控制不佳，考慮肺部感染合并真菌感染，臨床調整方案為阿奇霉素（0.5 g，1次/d）+拉氧頭孢（1 g，每12小時1次）+伊曲康唑膠囊（0.2 g，2次/d）。治療第5天，療效欠佳，院外專家會診調整為哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，每8小時1次）+阿米卡星（0.4 g，1次/d）+卡泊芬凈（50 mg，1次/d，首劑70 mg）聯合抗感染治療9 d。2013年12月23日復查血WBC和N比例均降低，后保留卡泊芬凈繼續治療6 d，患者WBC和N比例恢復正常，肺部體征明顯減輕。
藥物治療方案分析：該階段細菌和真菌混合感染診斷清楚。首次三聯藥物治療方案覆蓋了常見的G+菌、G-菌、厭氧菌和真菌，但針對該患者病情和治療史，除真菌外，主要目標致病菌應考慮G-菌，該方案抗菌力度明顯不夠。哌拉西林他唑巴坦聯合阿米卡星強化了對G-菌的抗菌治療強度，亦覆蓋了ICU患者常見的G-菌耐藥菌株，如多重耐藥的大腸桿菌和銅綠假單胞菌等；卡泊芬凈和伊曲康唑抗菌譜相似，均對念珠菌和曲霉菌有活性，但對深部真菌感染，卡泊芬凈比伊曲康唑具有更好的療效且不良反應小[6]。調整后的混合感染治療方案療效確切。
2.2.3 第3階段
即2014年1月1日－17日。患者行深靜脈置管尖端培養細菌室電話通知培養出G+菌，經驗性予以哌拉西林他唑巴坦（4.5 g，每8小時1次）抗感染治療，后導管尖端培養和血培養結果均顯示為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），患者出現低熱，血WBC和N比例再次上升。給予萬古霉素（0.5 g，每8小時1次）+頭孢唑肟（2 g，每12小時1次）聯合抗感染治療12 d。療效欠佳，仍低熱，黃稠痰且不易咳出，肺部濕啰音加重，患者血WBC及N比例緩慢升高。2014年1月7日復查肺部CT示肺炎較第2階段治療前稍加重，雙側少量胸腔積液，較前增多。
藥物治療方案分析：該階段針對血培養結果MRSA選用萬古霉素指征明確，根據前期治療情況評估，合并G-菌感染的可能性大，但聯用頭孢唑肟欠妥。第3代頭孢菌素類抗生素的臨床不合理應用，增加了抗生素選擇壓力。有研究表明，第3代頭孢菌素類抗生素用量增加是細菌產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）增加的主要原因[7]。且第3代頭孢菌素類抗生素單獨使用3～4 d，即可讓腸桿菌屬及銅綠假單胞菌等G-敏感菌株開始治療后發展為中介或耐藥[8]。針對該患者病情和治療情況，單用頭孢唑肟不僅不能覆蓋常見的耐藥菌株，反而容易導致細菌耐藥。
2.2.4 第4階段
即2014年1月18日－2月14日。患者第3階段治療效果欠佳，痰培養示MDR-PA，僅對頭孢他啶和氨曲南敏感，頭孢匹美中介，其他敏試藥物均耐藥。上級專家再次會診建議調整抗感染治療方案為頭孢他啶（2 g，每12小時1次）治療9 d后，血WBC和N比例下降不明顯，咳絲狀痰，呼吸科會診建議聯合伏立康唑（200 mg，每12小時1次）繼續治療5 d，患者咳痰較前減少，雙肺濕啰音減少，血WBC和N比例降至正常，考慮肺部感染稍控制，隨即停用抗感染治療。但停藥2 d后血WBC和N比例再次升高，2月1日復查WBC為24.01×109/L，N為89.7%。經驗性予以頭孢哌酮舒巴坦（3 g，每8小時1次），2月8日血WBC為12.12×109/L，N為80.40%。2月12日血WBC為18.77×109/L，N為88%。換用伏立康唑，治療2 d后停藥。2月16日血WBC為10.48×109/L，N為79.9%。2月18日血WBC為19.57×109/L，N為83.10%。2月10日肺部CT檢查示肺炎較1月7日稍加重，雙側少量胸腔積液較前稍增多。
藥物治療方案分析：該階段患者體溫、呼吸、SpO2、肝腎功能均無異常波動，但2次短時間使用抗真菌藥物后血WBC明顯下降的情況，且每次停藥后血WBC開始明顯上升，說明抗真菌治療有效但療程不夠。期間多次痰培養示MDR-PA，給予頭孢他啶和頭孢哌酮舒巴坦治療后，血WBC先呈下降趨勢再上升，應考慮MDR-PA感染和警惕耐藥菌株的出現，包括細菌產ESBL和生物被膜的形成等[9-10]，是細菌感染難以治愈和反復感染的原因。當考慮MDR-PA為可能致病菌時，即使藥物敏感性試驗結果顯示頭孢他啶敏感，亦需要采取聯合用藥的方案才能取得較好的療效[11]。
2.3 臨床藥師治療建議
通過對患者前2個月抗感染藥物治療方案的分析，患者肺部感染診斷明確，前期給藥方案及用藥療程欠佳，感染反復且進行性加重，多重耐藥G-菌合并真菌感染可能性大，需要立即優化抗感染治療方案，強化抗感染治療。方案選擇必須能覆蓋常見的G-多重耐藥菌和常見的深部感染真菌，并應具有較強的抗菌活性，才能保障患者的臨床療效。因此，臨床藥師建議：給予亞胺培南西司他汀（1 g，每8小時1次）+左氧氟沙星（0.4 g，1次/d）+伏立康唑（0.2 g，每12小時1次）抗感染治療，療程至少2周；監測肝腎功能，治療1周后評估臨床療效。
2.4 會診建議隨訪
臨床醫師采納了臨床藥師的建議，調整治療方案后1周，患者體溫、呼吸、SpO2及肝腎功能均無異常波動，痰量明顯減少，肺部濕鳴音明顯減輕，2014年2月27日胸部CT檢查示雙肺上下葉炎變，部分實變及間質纖維化改變（圖 3），但與2月10日比較，肺炎及實變較前減輕，胸腔積液明顯減少，建議復查。3月6日復查胸部X線片提示雙肺紋理增多增粗，肋膈角銳利，3月10日復查血常規WBC為8.11×109/L，N為71.8%，臨床藥師調整后的抗感染藥物治療方案取得明顯療效。因患者持續昏迷，家屬未辦理出院，堅持在ICU治療，2個月內未見明顯感染。
圖3
2014年2月27日胸部CT像 雙肺上下葉炎變，部分實變及間質纖維化改變
3 討論
感染治療涉及患者、病原微生物和抗菌藥物三者之間的復雜關系，造成難治性感染的原因較多[12]。患者免疫力低下或合并嚴重的基礎疾病，感染診斷不清，致病菌的變遷及多重耐藥菌感染，抗菌藥物的不合理使用等，均可能導致難治性感染療效欠佳或治療失敗。
當臨床遇到難治性感染時，在積極尋找感染證據的基礎上，應著重加強對抗感染藥物治療方案的分析，包括目前使用的治療方案是否覆蓋可能的致病菌特別是常見的耐藥菌、是否存在混合感染、是否需要聯合用藥、用法用量是否得當、療程是否足夠、不良反應風險是否可控、療效是否確切等。通過治療方案分析，掌握患者病情變化，分析可能的致病菌，發現感染治療中存在的問題，才能提出后續治療的建議方案。
該患者血WBC持續異常1個月以上，臨床藥師介入前，臨床因不確定是否存在感染而停藥觀察，臨床藥師會診明確了患者肺部混合感染的診斷。除甄別是否存在感染和明確感染部位外，還需要評估可能的致病菌[13]。該患者長時間入住ICU抗感染治療、一直處于淺昏迷和氣管切開的狀態，隨著治療時間的延長，多重耐藥G-菌感染的風險必然會增加，特別是多重耐藥的非發酵菌，甚至合并真菌感染，增加了臨床治療的難度。
對于難治性感染，臨床醫師應及時評估侵襲性真菌感染（IFI）的可能性，及時進行經驗性治療或搶先治療。根據《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》[14]，該患者合并多種IFI的高危因素，肺部感染診斷成立，且多次深部痰培養真菌，完全符合臨床診斷IFI的標準。結合該患者的具體情況，在第4階段治療時，臨床可以規范聯用抗真菌藥物，而非等待尋找血培養真菌陽性或組織病理學診斷這樣的“金標準”，且在抗真菌治療有效的情況下，應用足療程。
反復做細菌培養是難治性感染診療過程中重要手段，但臨床對于藥物敏感性試驗結果的解釋和運用更加重要[15]。陽性的痰培養結果是定植菌還是致病菌，是臨床呼吸道感染迄今仍難以解決的問題[11]，但通過病情變化和后期療效觀察可以印證臨床判斷。該患者血培養MRSA，痰培養先后多次示假絲酵母菌和MDR-PA，針對性治療后均取得了一定的療效，可以推定均應為致病菌。
藥物治療方案分析方法在難治性感染會診中十分重要，但對會診臨床藥師有較高的能力要求。在熟悉患者病情及變化的基礎上，必須熟悉抗感染藥物特點，以及微生物及其耐藥趨勢，只有儲備了豐富的臨床用藥知識和正確的臨床思維后，才能進行綜合分析，給臨床一個相對可靠的建議，提高難治性感染患者診療效果。
