引用本文: 江俊, 唐靜, 馬可, 羅暢, 吳東方, 鄧應平. 溴芬酸鈉與氟甲松龍對準分子激光前彈力層下角膜磨鑲術療效的對比分析. 華西醫學, 2016, 31(3): 511-515. doi: 10.7507/1002-0179.201600135 復制
前彈力層下激光角膜磨鑲術(SBK)被廣泛應用于矯正近視、遠視和散光。目前屈光術后常規運用皮質類固醇激素類藥物減輕術后炎癥反應,減少前基質層角膜上皮下霧狀混濁(HAZE)產生,抑制屈光回退[1]。其中以氟甲松龍為主要選擇藥物,盡管與地塞米松比較氟甲松龍更安全可靠,但仍會有一定程度升高眼壓的比例。隨著屈光手術技術的日趨嫻熟、薄瓣的推廣和設備的更新,屈光手術術后炎癥反應越來越輕,接受屈光手術的患者越來越多,術后常規使用激素抗炎的弊端愈發突顯,尤其是在眼壓的升高方面。新型非甾體抗炎藥(NSAID)的抗炎效果顯著,同時耐受性好,安全性高,鎮痛效果明顯,無升高眼壓的副作用,對容易失訪者和激素敏感者尤為重要。本研究對比分析了溴芬酸鈉與氟甲松龍對SBK術后療效的影響,以探尋溴芬酸鈉代替氟甲松龍的可能性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取四川大學華西醫院近視治療中心2013年4月-5月實施SBK手術的近視及近視合并散光患者50例(94只眼),其中男23例,女27例,根據術后用藥不同分為2組,A、B組分別51、43只眼,術后按期隨訪。研究中,所有對象均無斜視、弱視,無角膜手術外傷史,無角膜變性,無全身系統性疾病和膠原性疾病;術前檢查無圓錐角膜及其危險因素,剩余基質厚度>280 μm;屈光度穩定在2年以上,停戴角膜接觸鏡時間>1周。
1.2 治療方法
術前3 d抗生素和玻璃酸鈉(日本參天制藥株式會社)滴眼,術前復光試片。術前10 min行結膜囊沖洗。手術設備為鷹視酷眼(德國科以人公司)。表面麻醉后開瞼器開瞼,使用MoriaOUP刀頭制瓣,瓣蒂位于鼻側。激光消融,沖洗,復瓣。術后常規使用左氧氟沙星滴眼液4次/d,使用14 d;玻璃酸鈉滴眼液,4次/d,連續使用至術后3個月。A組同時使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液(商品名:普羅納克)2次/d,2周后停藥;B組同時使用氟甲松龍滴眼液(商品名:氟美童)2次/d,2周后停藥。
1.3 觀察指標及評分
眼壓觀察時間為術后1周、1個月,其余指標觀察時間為術后1 d、1周、1個月。
1.3.1 視力
術前為最佳矯正視力測量值,術后為裸眼視力測量值,所有視力均根據對數視力表測量。
1.3.2 Goldmann眼壓
所有眼壓均由同種非接觸性眼壓計測量。
1.3.3 術后屈光度
所有屈光度均由同一臺電腦驗光機測量。1分:<0.50 D;2分:0.50~1.00 D;3分:1.00~2.00 D;4分:>2.00 D。
1.3.4 角膜熒光素染色
0分:上皮完好,無染色;1分:上皮缺損的染色著色點<30個;2分:上皮缺損的染色著色點>30個;3分:上皮缺損融合成片,著色部分表現成片狀分布。
1.3.5 眼部癥狀
包括異物感、灼燒感、視疲勞、干澀感,每項癥狀均根據程度分為0、1、2、3分。0分:無相應眼部癥狀;1分:輕度,即有輕度癥狀,可以忍受;2分:中度,即癥狀明顯,尚可忍受,不影響日常生活;3分:重度,即癥狀明顯,很難忍受,影響日常生活。眼部癥狀評分的問題均為非誘導性的一般疑問句,并告知患者根據實際情況和真實感受作答,不需要考慮其他因素。
1.3.6 眼部體征
① HAZE。按照標準的Fantes等級分類方法[2],0級:無渾濁;0.5級:斜照仔細可見輕度渾濁;1級:渾濁不影響對虹膜的觀察;2級:虹膜紋理不清楚;3級:虹膜和晶狀體中度不清楚;4級:瘢痕區基質完全渾濁,無法透到前房。② 彌漫性板層角膜炎(DLK)。Ⅰ期:白色顆粒狀細胞僅限于角膜瓣周邊,視軸中央區未受累;Ⅱ期:白色顆粒狀細胞散在視軸及角膜周邊,能看清虹膜紋理;Ⅲ期:白色顆粒狀細胞稠密成族位于視軸中央區,對視力造成影響,影響虹膜紋理的觀察;Ⅳ期:白色顆粒狀細胞稠密成族位于視軸中央區,嚴重影響視力,虹膜紋理幾乎看不清。
1.4 統計學方法
應用SPSS 22統計學分析軟件進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差表示,兩組在同一時期的差異比較采用成組t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 視力
術前兩組最佳矯正視力差異無統計學意義(P>0.05);術后兩組各時間段裸眼視力測量值差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

2.2 眼壓
術前兩組眼壓差異無統計學意義(P>0.05);術后兩組在第1周眼壓差異無統計學意義(P>0.05),術后1個月兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表 2。

2.3 術后屈光度
術后A、B組各時間段屈光度差異均無統計學意義(P>0.05),見表 3。

2.4 術后角膜熒光素染色
A組術后1 d出現7只患眼角膜熒光素染色,評分均為1分;術后1周出現1只患眼角膜熒光素染色,評分為2分;B組術后1 d出現1只評分為1分的患眼,術后1周出現1只評分為1分的患眼。兩組術后1個月角膜上皮均完好,無染色。見表 4。

2.5 眼部癥狀
A組術后1 d出現1只患眼有異物感,2只患眼有干澀感,評分均為1分;術后1周出現2只患眼有干澀感,1只患眼有灼燒感,2只患眼視疲勞,評分均為1分,出現1只患眼有異物感,評分為2分;術后1個月出現2只患眼有干澀感,評分為1分。B組術后1周出現2只患眼有異物感,2只患眼有干澀感,評分均為1分。見表 5。

2.6 體征
兩組均未出現HAZE。A組術后1 d有2只患眼出現Ⅰ期DLK,術后1周有2只患眼新發生Ⅰ期DLK;B組術后1周有1只患眼出現Ⅰ期DLK;均不影響視力,術后1個月均消失。
3 討論
NSAID是世界上使用最廣泛、歷史最悠久的藥物之一,目前已合成了上百種NSAID。自糖皮質激素廣泛用于臨床,NSAID的使用一度減少。但由于激素的依賴性和不良反應,人們對NSAID又重新重視。NSAID能夠抑制瞳孔縮小,減輕炎癥,緩解疼痛、異物感等不適,因而在眼科中的應用越來越廣泛[3]。所有NSAID的抗炎和麻醉療效主要是通過抑制環氧化酶(COX)活性產生的[4]。COX是一組炎癥反應中重要的酶類,催化花生四烯酸生物合成花生酸的過程,以及前列腺素和血栓素的生成[3]。前列腺素參與了多種系統和局部的炎癥反應。在眼內,前列腺素可破壞血-房水屏障,擴張血管,增加血管的通透性以及白細胞趨化等[5-6]。COX有COX-1和COX-2兩種主要亞型。COX-1產生前列腺素-2,維持個體正常的生理功能[7]。研究顯示COX-2是眼部炎癥的主要調節因子[5],主要在刺激誘導后表達。抑制COX-2的NSAID對緩解眼部炎癥有重要意義。隨著對NSAID作用機制研究的發展,研究人員發現各種NSAID除了經典的COX抑制途徑外,還有很多其他作用通路,比如抑制核因子κB、轉錄激活因子AP-1,抑制蛋白激酶等等。多途徑、多靶點的作用,也是NSAID發揮強大抗炎效果的基礎。
近年來一些研究對NSAID和糖皮質激素在屈光手術后的臨床效果進行了對比。如Badalà等[1]對135例準分子激光角膜磨鑲術(LASEK)患者進行隨機雙盲的對照試驗,發現NSAID比氟甲松龍有更好的鎮痛效果,而且上皮愈合更快。另外一些研究則對比了不同NSAID在屈光手術后的療效。如Wang等[8]在40例LASEK和微型角膜刀LASEK患者的隨機試驗中,比較溴芬酸鈉和酮咯酸氨丁三醇在疼痛、視力和不良反應的差別,結果顯示溴芬酸鈉鎮痛效果好于酮咯酸氨丁三醇,而不良反應和視力無明顯差異。
溴芬酸鈉是一種新的NSAID,于2009年9月在國內批準上市,被認為是最具潛力的COX-2抑制劑之一,主要用于外眼部和前眼部的炎癥性疾病的對癥療法[9]。溴芬酸鈉對眼組織的穿透性較強[10-12],臨床上,其已被批準用于白內障術后抑制炎癥反應和鎮痛[13-19],對治療季節性過敏性結膜炎亦有良好效果[20]。也有報道將溴芬酸鈉用于治療前葡萄膜炎白內障術后黃斑囊樣水腫、青光眼術后[21-26]。盡管目前對眼科用NSAID的局部和系統安全性還有爭議,但多數臨床試驗已顯示了其安全性,尤其是溴芬酸鈉[27]。研究數據顯示應用溴芬酸鈉滴眼液后無眼內壓的升高[28]。每日2次點眼,減少了用藥次數,刺激感小,耐受性良好,對角膜上皮影響小,安全性高[29]。
本研究中,我們在SBK術后不同時間點、不同方面比較溴芬酸鈉和氟甲松龍在緩解灼燒感、異物感等方面的效果及遠期的主觀感受,同時就術后視力的矯正、眼壓、術后屈光度波動等體征方面的療效進行了比較。從主觀癥狀上來看,兩組無明顯差異。有一些患者更注重視力的恢復而對其他主觀癥狀要求較低,所以當樣本量小的時候,可能會低估或者高估真實情況。所有患者中使用溴芬酸鈉51只眼,用藥后均無不適,隨訪無脫落,可見其耐受性較好。使用氟甲松龍共43只眼,點藥后亦無刺激感等不適。表明溴芬酸鈉具有良好的耐受性,用藥安全與常規用氟甲松龍無明確差異。兩組術前最佳矯正視力、眼壓均無明顯差異,表明兩組在以上各方面都具有良好的可比性。術后各時間點兩組視力差異均無統計學意義(P>0.05),可見溴芬酸鈉和氟甲松龍在對SBK術后視力矯正的影響有相同的效果。術后兩組各個時間點屈光度組間差異均無統計學意義(P>0.05)。術前、術后兩組眼壓差異性分析可見術后1個月兩組眼壓差異有統計學意義(P<0.05),余各時間點無統計學意義(P>0.05),A組眼壓均值較B組均值平穩,表明氟甲松龍對眼壓的影響較溴芬酸鈉大。兩組均未出現HAZE,因此對于HAZE的預防,NSAID可能是一種選擇。角膜熒光素染色A組術后1 d出現7只評分為1分的患眼,術后1周出現1只評分為2分的患眼;B組術后1 d出現1只評分為1分的患眼,術后1周出現1只評分為1分的患眼。雖然術后第1天A組較B組熒光素染色患眼只數多,但術后第1天兩組患者均未開始使用任何藥物,因此不能作為兩種藥物術后療效的評定。A組和B組在術后1個月均角膜上皮完好,無染色。表明術后運用溴芬酸鈉對角膜上皮愈合的無明顯影響。
綜上所述,本研究兩組患者術后均獲得了良好的屈光矯正,達到了術后用藥的預期效果。溴芬酸鈉在一定程度上可以替代氟甲松龍,尤其是對激素敏感的青光眼高危人群和易失訪者,溴芬酸鈉的優勢更明顯。溴芬酸鈉能夠很好地穩定眼壓和屈光狀態,視力、視覺質量好,耐受性高,對防止屈光回退有一定的臨床意義,在隨訪依從性較差、具有青光眼潛質的患者中有較好的應用前景。但為進一步證明溴芬酸鈉在屈光手術后的遠期效果,還需要更大樣本和更長時間的患者隨訪。
前彈力層下激光角膜磨鑲術(SBK)被廣泛應用于矯正近視、遠視和散光。目前屈光術后常規運用皮質類固醇激素類藥物減輕術后炎癥反應,減少前基質層角膜上皮下霧狀混濁(HAZE)產生,抑制屈光回退[1]。其中以氟甲松龍為主要選擇藥物,盡管與地塞米松比較氟甲松龍更安全可靠,但仍會有一定程度升高眼壓的比例。隨著屈光手術技術的日趨嫻熟、薄瓣的推廣和設備的更新,屈光手術術后炎癥反應越來越輕,接受屈光手術的患者越來越多,術后常規使用激素抗炎的弊端愈發突顯,尤其是在眼壓的升高方面。新型非甾體抗炎藥(NSAID)的抗炎效果顯著,同時耐受性好,安全性高,鎮痛效果明顯,無升高眼壓的副作用,對容易失訪者和激素敏感者尤為重要。本研究對比分析了溴芬酸鈉與氟甲松龍對SBK術后療效的影響,以探尋溴芬酸鈉代替氟甲松龍的可能性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取四川大學華西醫院近視治療中心2013年4月-5月實施SBK手術的近視及近視合并散光患者50例(94只眼),其中男23例,女27例,根據術后用藥不同分為2組,A、B組分別51、43只眼,術后按期隨訪。研究中,所有對象均無斜視、弱視,無角膜手術外傷史,無角膜變性,無全身系統性疾病和膠原性疾病;術前檢查無圓錐角膜及其危險因素,剩余基質厚度>280 μm;屈光度穩定在2年以上,停戴角膜接觸鏡時間>1周。
1.2 治療方法
術前3 d抗生素和玻璃酸鈉(日本參天制藥株式會社)滴眼,術前復光試片。術前10 min行結膜囊沖洗。手術設備為鷹視酷眼(德國科以人公司)。表面麻醉后開瞼器開瞼,使用MoriaOUP刀頭制瓣,瓣蒂位于鼻側。激光消融,沖洗,復瓣。術后常規使用左氧氟沙星滴眼液4次/d,使用14 d;玻璃酸鈉滴眼液,4次/d,連續使用至術后3個月。A組同時使用0.1%溴芬酸鈉水合物滴眼液(商品名:普羅納克)2次/d,2周后停藥;B組同時使用氟甲松龍滴眼液(商品名:氟美童)2次/d,2周后停藥。
1.3 觀察指標及評分
眼壓觀察時間為術后1周、1個月,其余指標觀察時間為術后1 d、1周、1個月。
1.3.1 視力
術前為最佳矯正視力測量值,術后為裸眼視力測量值,所有視力均根據對數視力表測量。
1.3.2 Goldmann眼壓
所有眼壓均由同種非接觸性眼壓計測量。
1.3.3 術后屈光度
所有屈光度均由同一臺電腦驗光機測量。1分:<0.50 D;2分:0.50~1.00 D;3分:1.00~2.00 D;4分:>2.00 D。
1.3.4 角膜熒光素染色
0分:上皮完好,無染色;1分:上皮缺損的染色著色點<30個;2分:上皮缺損的染色著色點>30個;3分:上皮缺損融合成片,著色部分表現成片狀分布。
1.3.5 眼部癥狀
包括異物感、灼燒感、視疲勞、干澀感,每項癥狀均根據程度分為0、1、2、3分。0分:無相應眼部癥狀;1分:輕度,即有輕度癥狀,可以忍受;2分:中度,即癥狀明顯,尚可忍受,不影響日常生活;3分:重度,即癥狀明顯,很難忍受,影響日常生活。眼部癥狀評分的問題均為非誘導性的一般疑問句,并告知患者根據實際情況和真實感受作答,不需要考慮其他因素。
1.3.6 眼部體征
① HAZE。按照標準的Fantes等級分類方法[2],0級:無渾濁;0.5級:斜照仔細可見輕度渾濁;1級:渾濁不影響對虹膜的觀察;2級:虹膜紋理不清楚;3級:虹膜和晶狀體中度不清楚;4級:瘢痕區基質完全渾濁,無法透到前房。② 彌漫性板層角膜炎(DLK)。Ⅰ期:白色顆粒狀細胞僅限于角膜瓣周邊,視軸中央區未受累;Ⅱ期:白色顆粒狀細胞散在視軸及角膜周邊,能看清虹膜紋理;Ⅲ期:白色顆粒狀細胞稠密成族位于視軸中央區,對視力造成影響,影響虹膜紋理的觀察;Ⅳ期:白色顆粒狀細胞稠密成族位于視軸中央區,嚴重影響視力,虹膜紋理幾乎看不清。
1.4 統計學方法
應用SPSS 22統計學分析軟件進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差表示,兩組在同一時期的差異比較采用成組t檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 視力
術前兩組最佳矯正視力差異無統計學意義(P>0.05);術后兩組各時間段裸眼視力測量值差異均無統計學意義(P>0.05)。見表 1。

2.2 眼壓
術前兩組眼壓差異無統計學意義(P>0.05);術后兩組在第1周眼壓差異無統計學意義(P>0.05),術后1個月兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。見表 2。

2.3 術后屈光度
術后A、B組各時間段屈光度差異均無統計學意義(P>0.05),見表 3。

2.4 術后角膜熒光素染色
A組術后1 d出現7只患眼角膜熒光素染色,評分均為1分;術后1周出現1只患眼角膜熒光素染色,評分為2分;B組術后1 d出現1只評分為1分的患眼,術后1周出現1只評分為1分的患眼。兩組術后1個月角膜上皮均完好,無染色。見表 4。

2.5 眼部癥狀
A組術后1 d出現1只患眼有異物感,2只患眼有干澀感,評分均為1分;術后1周出現2只患眼有干澀感,1只患眼有灼燒感,2只患眼視疲勞,評分均為1分,出現1只患眼有異物感,評分為2分;術后1個月出現2只患眼有干澀感,評分為1分。B組術后1周出現2只患眼有異物感,2只患眼有干澀感,評分均為1分。見表 5。

2.6 體征
兩組均未出現HAZE。A組術后1 d有2只患眼出現Ⅰ期DLK,術后1周有2只患眼新發生Ⅰ期DLK;B組術后1周有1只患眼出現Ⅰ期DLK;均不影響視力,術后1個月均消失。
3 討論
NSAID是世界上使用最廣泛、歷史最悠久的藥物之一,目前已合成了上百種NSAID。自糖皮質激素廣泛用于臨床,NSAID的使用一度減少。但由于激素的依賴性和不良反應,人們對NSAID又重新重視。NSAID能夠抑制瞳孔縮小,減輕炎癥,緩解疼痛、異物感等不適,因而在眼科中的應用越來越廣泛[3]。所有NSAID的抗炎和麻醉療效主要是通過抑制環氧化酶(COX)活性產生的[4]。COX是一組炎癥反應中重要的酶類,催化花生四烯酸生物合成花生酸的過程,以及前列腺素和血栓素的生成[3]。前列腺素參與了多種系統和局部的炎癥反應。在眼內,前列腺素可破壞血-房水屏障,擴張血管,增加血管的通透性以及白細胞趨化等[5-6]。COX有COX-1和COX-2兩種主要亞型。COX-1產生前列腺素-2,維持個體正常的生理功能[7]。研究顯示COX-2是眼部炎癥的主要調節因子[5],主要在刺激誘導后表達。抑制COX-2的NSAID對緩解眼部炎癥有重要意義。隨著對NSAID作用機制研究的發展,研究人員發現各種NSAID除了經典的COX抑制途徑外,還有很多其他作用通路,比如抑制核因子κB、轉錄激活因子AP-1,抑制蛋白激酶等等。多途徑、多靶點的作用,也是NSAID發揮強大抗炎效果的基礎。
近年來一些研究對NSAID和糖皮質激素在屈光手術后的臨床效果進行了對比。如Badalà等[1]對135例準分子激光角膜磨鑲術(LASEK)患者進行隨機雙盲的對照試驗,發現NSAID比氟甲松龍有更好的鎮痛效果,而且上皮愈合更快。另外一些研究則對比了不同NSAID在屈光手術后的療效。如Wang等[8]在40例LASEK和微型角膜刀LASEK患者的隨機試驗中,比較溴芬酸鈉和酮咯酸氨丁三醇在疼痛、視力和不良反應的差別,結果顯示溴芬酸鈉鎮痛效果好于酮咯酸氨丁三醇,而不良反應和視力無明顯差異。
溴芬酸鈉是一種新的NSAID,于2009年9月在國內批準上市,被認為是最具潛力的COX-2抑制劑之一,主要用于外眼部和前眼部的炎癥性疾病的對癥療法[9]。溴芬酸鈉對眼組織的穿透性較強[10-12],臨床上,其已被批準用于白內障術后抑制炎癥反應和鎮痛[13-19],對治療季節性過敏性結膜炎亦有良好效果[20]。也有報道將溴芬酸鈉用于治療前葡萄膜炎白內障術后黃斑囊樣水腫、青光眼術后[21-26]。盡管目前對眼科用NSAID的局部和系統安全性還有爭議,但多數臨床試驗已顯示了其安全性,尤其是溴芬酸鈉[27]。研究數據顯示應用溴芬酸鈉滴眼液后無眼內壓的升高[28]。每日2次點眼,減少了用藥次數,刺激感小,耐受性良好,對角膜上皮影響小,安全性高[29]。
本研究中,我們在SBK術后不同時間點、不同方面比較溴芬酸鈉和氟甲松龍在緩解灼燒感、異物感等方面的效果及遠期的主觀感受,同時就術后視力的矯正、眼壓、術后屈光度波動等體征方面的療效進行了比較。從主觀癥狀上來看,兩組無明顯差異。有一些患者更注重視力的恢復而對其他主觀癥狀要求較低,所以當樣本量小的時候,可能會低估或者高估真實情況。所有患者中使用溴芬酸鈉51只眼,用藥后均無不適,隨訪無脫落,可見其耐受性較好。使用氟甲松龍共43只眼,點藥后亦無刺激感等不適。表明溴芬酸鈉具有良好的耐受性,用藥安全與常規用氟甲松龍無明確差異。兩組術前最佳矯正視力、眼壓均無明顯差異,表明兩組在以上各方面都具有良好的可比性。術后各時間點兩組視力差異均無統計學意義(P>0.05),可見溴芬酸鈉和氟甲松龍在對SBK術后視力矯正的影響有相同的效果。術后兩組各個時間點屈光度組間差異均無統計學意義(P>0.05)。術前、術后兩組眼壓差異性分析可見術后1個月兩組眼壓差異有統計學意義(P<0.05),余各時間點無統計學意義(P>0.05),A組眼壓均值較B組均值平穩,表明氟甲松龍對眼壓的影響較溴芬酸鈉大。兩組均未出現HAZE,因此對于HAZE的預防,NSAID可能是一種選擇。角膜熒光素染色A組術后1 d出現7只評分為1分的患眼,術后1周出現1只評分為2分的患眼;B組術后1 d出現1只評分為1分的患眼,術后1周出現1只評分為1分的患眼。雖然術后第1天A組較B組熒光素染色患眼只數多,但術后第1天兩組患者均未開始使用任何藥物,因此不能作為兩種藥物術后療效的評定。A組和B組在術后1個月均角膜上皮完好,無染色。表明術后運用溴芬酸鈉對角膜上皮愈合的無明顯影響。
綜上所述,本研究兩組患者術后均獲得了良好的屈光矯正,達到了術后用藥的預期效果。溴芬酸鈉在一定程度上可以替代氟甲松龍,尤其是對激素敏感的青光眼高危人群和易失訪者,溴芬酸鈉的優勢更明顯。溴芬酸鈉能夠很好地穩定眼壓和屈光狀態,視力、視覺質量好,耐受性高,對防止屈光回退有一定的臨床意義,在隨訪依從性較差、具有青光眼潛質的患者中有較好的應用前景。但為進一步證明溴芬酸鈉在屈光手術后的遠期效果,還需要更大樣本和更長時間的患者隨訪。