引用本文： 羅陽, 黃方洋, 彭勇, 夏天莉, 黃寶濤, 陳茂. 不穩定心絞痛血清鉀水平與遠期預后相關性研究. 華西醫學, 2016, 31(3): 458-462. doi: 10.7507/1002-0179.201600125 復制
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是常見的致殘、致死性疾病，全世界范圍來看仍是主要的致死病因。絕大多數冠心病患者在較長的時間無臨床癥狀，直到急性冠狀動脈事件的發生，如何降低冠心病患者近期及遠期死亡風險是臨床熱點。住院冠心病患者合并低鉀血癥發生率高，據國外研究顯示急性心肌梗死合并低鉀血癥發生率在8%～17%[1-2]。多項臨床研究顯示低鉀血癥可顯著增加冠心病急性冠狀動脈綜合征的猝死發生率[3-4]，故血清鉀在心血管事件中扮演著非常關鍵的角色[5]。目前多數研究主要關注于低鉀血癥對心肌梗死短期臨床事件的預后研究[6-7]。少有研究說明血清鉀水平與冠心病不穩定心絞痛患者長期預后關系的臨床研究。鑒于此，本研究分析了不穩定心絞痛患者住院血清鉀水平并長期隨訪患者預后，旨在研究血清鉀在預測不穩定心絞痛患者病死率的作用。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入四川大學華西醫院心血管內科2008年7月－2012年9月因胸悶、胸痛懷疑冠心病、不穩定心絞痛患者。納入標準：① 冠狀動脈造影顯示任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠狀動脈及其主要分支）狹窄程度≥50%。② 滿足以下任一標準：A. 2個月內的新發心絞痛；B. 2個月內的惡化勞力型心絞痛；C. 1個月內出現的靜息心絞痛。排除標準：① 急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死、變異性心絞痛患者；② 腫瘤患者；③ 孕婦；④ 合并終末期腎病、嚴重的肝臟疾病及血液系統疾病患者。共納入1 412例患者，其中男1 084例，女328例；年齡45～87歲，平均年齡（64.7±10.6）歲。
1.2 研究方法
由1名熟悉掌握數據庫人員專門負責回顧性查閱四川大學華西醫院心內科電子病歷冠心病數據庫，采集患者以下信息：① 基本資料。② 實驗室數據：所有患者均于入院24 h內采集外周靜脈血，檢測血清鉀、腎功能、血糖等生物化學檢查，所有標本均送我院檢驗科測定，嚴格按照操作說明進行。根據入院24 h內未經冠狀動脈造影的第1次血清鉀水平將患者分為3組，分別為血清鉀＜3.5 mmol/L組、3.5～5.0 mmol/L組和＞5.0 mmol/L組。③ 冠狀動脈造影資料：應用飛利浦血管數字減影機，經皮股動脈或橈動脈穿刺使用Judkins或多功能造影管分別左冠狀動脈、右冠狀動脈造影。由2名高年資醫生進行最佳體位投照后評價冠狀動脈狹窄程度。冠心病定義為任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠狀動脈及其主要分支）狹窄程度≥50%。④ 治療藥物信息。
長期隨訪信息的采集通過聯系患者主治醫師、患者本人、患者家屬獲得，平均隨訪時間為（28.02±13.04）個月。
1.3 觀察指標
主要觀察指標為全因死亡事件，次要觀察指標為心因死亡事件。隨訪結果事件由2名經驗豐富的心內科醫師判定、且該醫師不知患者血清鉀濃度等臨床信息。
1.4 統計學方法
本研究所有數據均采用SPSS 19.0數據統計包分析。連續變量采用均數±標準差表示，多組之間比較使用方差分析；計數資料采用例數和百分比表示，多組之間比較使用χ2檢驗；采用Cox比例風險回歸模型進行多因素生存分析。所有統計均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者血清鉀分布特征及基本資料分析
1 412例符合納入標準的不穩定心絞痛患者完成長期隨訪。患者血清鉀分布符合正態分布（圖 1）。依據血清鉀水平分為3組，＜3.5 mmol/L組（n=140），3.5～5.0 mmol/L（n=1 255），＞5.0 mmol/L（n=17），不同組別之間在年齡、肌酐水平、血糖水平差異有統計學意義（P＜0.05），而在心功能、左心室射血分數、出院冠心病用藥上差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
圖1
1 412 例不穩定心絞痛患者血清鉀分布圖
表1
不穩定心絞痛住院患者血鉀分組的基線資料分析
2.2 入院血清鉀水平分層Cox風險比例分析
在不穩定心絞痛患者中血清鉀水平與患者全因病死率存在U型曲線關系（圖 2）。不穩定心絞痛患者中血清鉀3.5～5.0 mmol/L 組全因病死率最低，而＜3.5 mmol/L組和＞5.0 mmol/L 組全因死亡風險升高。進一步校正影響因素后仍然存在血清鉀與全因病死率U型曲線關系。相對于參照組（血清鉀3.5～5.0 mmol/L），血清鉀＜3.5 mmol/L心因病死率顯著高于參照組。進一步校正影響因素后仍然存上述規律。見表 2。
圖2
1 412 例不穩定心絞痛患者不同血清鉀水平 Kaplan-Meier 生存曲線
表2
入院血清鉀水平分層的Cox 風險比例分析
3 討論
本研究顯示不穩定心絞痛血清鉀水平與長期病死率存在U型曲線關系。相對于不穩定心絞痛患者血清鉀3.5 mmol/L和＞5.0 mmol/L，血清鉀3.5～5.0 mmol/L遠期全因病死率最低。血清鉀3.5～5.0 mmol/L心因病死率低于血清鉀＜3.5 mmol/L，校正混雜因素后上述差異仍然有統計學意義。
低鉀血癥對冠心病的危害主要體現在增加致命性室性心律失常和心源性猝死[8]。心肌細胞靜息膜電位的不同是因細胞內外鉀離子濃度差異，心臟去極化依靠鉀內流，低鉀血癥增加靜息膜電位，加速去極化，延長動作電位QT間期，增加細胞自律性及興奮性，從而導致室性心律失常的發生增加死亡率[5, 9-10]。近期我國一項研究顯示低鉀血癥或許是導致冠心病患者電風暴重要誘因[11]。老年冠心病合并低鉀血癥患者究其原因主要因為患者多有合并心功能不全或高血壓需長期服用利尿劑致鉀丟失過多而引起低鉀[1, 12]，老年患者本身發生低鉀血癥的幾率高，原因有味覺減退而厭食、偏食，鼻飼、飲食不合理或攝入不足、嘔吐、腹瀉等，低鉀得不到有效糾正，會產生嚴重后果[13]。因此低鉀血癥或許提示患者基礎疾病重、一般情況差，存在較多心腦血管疾病并發癥及易患因素[14]，而上述系統性疾病及心血管并發癥進一步激活交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統從而增加低鉀血癥發生幾率導致心血管事件升高[13, 15]。因此目前指南推薦該類冠心病急性冠狀動脈綜合征患者血清鉀應控制在4.0～5.0 mmol/L[16]。然而針對亞洲人的急性心肌梗死研究顯示，血清鉀維持在3.5～4.5 mmol/L或者3.5～4.0 mmol/L可使患者獲益，更高的血清鉀水平可能有害[17-18]。
本研究與Goyal等[19]入選了美國67家臨床醫學中心的38 689例回顧研究結論類似，認為相對于血清鉀＞4.5 mmol/L和＜3.5 mmol/L患者，血清鉀在3.5～4.5 mmol/L病死率更低，且入院血清鉀與住院病死率存在U型曲線關系。Choi等[17]在Goyal等[19]研究基礎上入組了1 924例急性心肌梗死患者并完成3年隨訪，發現血清鉀3.5～3.9 mmol/L的患者病死率最低。Shiyovich等[18]入選2 434例急性心肌梗死患者并完成10年隨訪，結果顯示血清鉀4.0～4.5 mmol/L全因病死率最低。同樣Jensen等[15]近期的一個大型前瞻性隊列研究顯示，住院患者低鉀血癥（血清鉀＜2.9 mmol/L）不僅增加近期住院病死率，同樣增加8～30 d病死率。血清鉀水平紊亂對心肌的影響可以在短期內被糾正，因此目前的多數研究著眼于血清鉀對心肌梗死短期臨床事件的預后研究[6-7]。少有研究關于低鉀血癥與冠心病不穩定心絞痛長期預后的研究。在本研究可見相對于血清鉀3.5～5.0 mmol/L的不穩定心絞痛患者，血清鉀＜3.5 mmol/L或＞5.0 mmol/L不穩定心絞痛患者中合并腎功能不全的患者更多，血糖水平更高且年齡越大，以上差異提示冠心病低鉀血癥患者合并癥多、一般情況越差，或許暗示患者遠期預后差。本研究顯示不穩定心絞痛血清鉀水平對患者遠期預后有著重要的預測價值。
本研究存在一定的局限性：① 這是一個單中心的觀察研究，混雜因素較難控制；② 本研究雖得出血清鉀3.5～5.0 mmol/L在不穩定心絞痛患者遠期病死率最低這一結論，但并未闡明機制及糾正血清鉀紊亂后是否對能改善遠期預后，故僅僅只能作為預測不穩定心絞痛患者遠期預后的預測因子，不能作為臨床治療目標。我們需要針對我國冠心病人群的大規模臨床試驗數據來進一步確定血清鉀的控制水平。
綜上，本研究提示，不穩定心絞痛血清鉀水平與長期全因病死率存在U型曲線關系，血清鉀3.5～5.0 mmol/L有著最低的長期全因病死率及心因病死率。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是常見的致殘、致死性疾病，全世界范圍來看仍是主要的致死病因。絕大多數冠心病患者在較長的時間無臨床癥狀，直到急性冠狀動脈事件的發生，如何降低冠心病患者近期及遠期死亡風險是臨床熱點。住院冠心病患者合并低鉀血癥發生率高，據國外研究顯示急性心肌梗死合并低鉀血癥發生率在8%～17%[1-2]。多項臨床研究顯示低鉀血癥可顯著增加冠心病急性冠狀動脈綜合征的猝死發生率[3-4]，故血清鉀在心血管事件中扮演著非常關鍵的角色[5]。目前多數研究主要關注于低鉀血癥對心肌梗死短期臨床事件的預后研究[6-7]。少有研究說明血清鉀水平與冠心病不穩定心絞痛患者長期預后關系的臨床研究。鑒于此，本研究分析了不穩定心絞痛患者住院血清鉀水平并長期隨訪患者預后，旨在研究血清鉀在預測不穩定心絞痛患者病死率的作用。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入四川大學華西醫院心血管內科2008年7月－2012年9月因胸悶、胸痛懷疑冠心病、不穩定心絞痛患者。納入標準：① 冠狀動脈造影顯示任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠狀動脈及其主要分支）狹窄程度≥50%。② 滿足以下任一標準：A. 2個月內的新發心絞痛；B. 2個月內的惡化勞力型心絞痛；C. 1個月內出現的靜息心絞痛。排除標準：① 急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死、變異性心絞痛患者；② 腫瘤患者；③ 孕婦；④ 合并終末期腎病、嚴重的肝臟疾病及血液系統疾病患者。共納入1 412例患者，其中男1 084例，女328例；年齡45～87歲，平均年齡（64.7±10.6）歲。
1.2 研究方法
由1名熟悉掌握數據庫人員專門負責回顧性查閱四川大學華西醫院心內科電子病歷冠心病數據庫，采集患者以下信息：① 基本資料。② 實驗室數據：所有患者均于入院24 h內采集外周靜脈血，檢測血清鉀、腎功能、血糖等生物化學檢查，所有標本均送我院檢驗科測定，嚴格按照操作說明進行。根據入院24 h內未經冠狀動脈造影的第1次血清鉀水平將患者分為3組，分別為血清鉀＜3.5 mmol/L組、3.5～5.0 mmol/L組和＞5.0 mmol/L組。③ 冠狀動脈造影資料：應用飛利浦血管數字減影機，經皮股動脈或橈動脈穿刺使用Judkins或多功能造影管分別左冠狀動脈、右冠狀動脈造影。由2名高年資醫生進行最佳體位投照后評價冠狀動脈狹窄程度。冠心病定義為任何一支主要血管（左主干、左前降支、回旋支或右冠狀動脈及其主要分支）狹窄程度≥50%。④ 治療藥物信息。
長期隨訪信息的采集通過聯系患者主治醫師、患者本人、患者家屬獲得，平均隨訪時間為（28.02±13.04）個月。
1.3 觀察指標
主要觀察指標為全因死亡事件，次要觀察指標為心因死亡事件。隨訪結果事件由2名經驗豐富的心內科醫師判定、且該醫師不知患者血清鉀濃度等臨床信息。
1.4 統計學方法
本研究所有數據均采用SPSS 19.0數據統計包分析。連續變量采用均數±標準差表示，多組之間比較使用方差分析；計數資料采用例數和百分比表示，多組之間比較使用χ2檢驗；采用Cox比例風險回歸模型進行多因素生存分析。所有統計均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者血清鉀分布特征及基本資料分析
1 412例符合納入標準的不穩定心絞痛患者完成長期隨訪。患者血清鉀分布符合正態分布（圖 1）。依據血清鉀水平分為3組，＜3.5 mmol/L組（n=140），3.5～5.0 mmol/L（n=1 255），＞5.0 mmol/L（n=17），不同組別之間在年齡、肌酐水平、血糖水平差異有統計學意義（P＜0.05），而在心功能、左心室射血分數、出院冠心病用藥上差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
圖1
1 412 例不穩定心絞痛患者血清鉀分布圖
表1
不穩定心絞痛住院患者血鉀分組的基線資料分析
2.2 入院血清鉀水平分層Cox風險比例分析
在不穩定心絞痛患者中血清鉀水平與患者全因病死率存在U型曲線關系（圖 2）。不穩定心絞痛患者中血清鉀3.5～5.0 mmol/L 組全因病死率最低，而＜3.5 mmol/L組和＞5.0 mmol/L 組全因死亡風險升高。進一步校正影響因素后仍然存在血清鉀與全因病死率U型曲線關系。相對于參照組（血清鉀3.5～5.0 mmol/L），血清鉀＜3.5 mmol/L心因病死率顯著高于參照組。進一步校正影響因素后仍然存上述規律。見表 2。
圖2
1 412 例不穩定心絞痛患者不同血清鉀水平 Kaplan-Meier 生存曲線
表2
入院血清鉀水平分層的Cox 風險比例分析
3 討論
本研究顯示不穩定心絞痛血清鉀水平與長期病死率存在U型曲線關系。相對于不穩定心絞痛患者血清鉀3.5 mmol/L和＞5.0 mmol/L，血清鉀3.5～5.0 mmol/L遠期全因病死率最低。血清鉀3.5～5.0 mmol/L心因病死率低于血清鉀＜3.5 mmol/L，校正混雜因素后上述差異仍然有統計學意義。
低鉀血癥對冠心病的危害主要體現在增加致命性室性心律失常和心源性猝死[8]。心肌細胞靜息膜電位的不同是因細胞內外鉀離子濃度差異，心臟去極化依靠鉀內流，低鉀血癥增加靜息膜電位，加速去極化，延長動作電位QT間期，增加細胞自律性及興奮性，從而導致室性心律失常的發生增加死亡率[5, 9-10]。近期我國一項研究顯示低鉀血癥或許是導致冠心病患者電風暴重要誘因[11]。老年冠心病合并低鉀血癥患者究其原因主要因為患者多有合并心功能不全或高血壓需長期服用利尿劑致鉀丟失過多而引起低鉀[1, 12]，老年患者本身發生低鉀血癥的幾率高，原因有味覺減退而厭食、偏食，鼻飼、飲食不合理或攝入不足、嘔吐、腹瀉等，低鉀得不到有效糾正，會產生嚴重后果[13]。因此低鉀血癥或許提示患者基礎疾病重、一般情況差，存在較多心腦血管疾病并發癥及易患因素[14]，而上述系統性疾病及心血管并發癥進一步激活交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統從而增加低鉀血癥發生幾率導致心血管事件升高[13, 15]。因此目前指南推薦該類冠心病急性冠狀動脈綜合征患者血清鉀應控制在4.0～5.0 mmol/L[16]。然而針對亞洲人的急性心肌梗死研究顯示，血清鉀維持在3.5～4.5 mmol/L或者3.5～4.0 mmol/L可使患者獲益，更高的血清鉀水平可能有害[17-18]。
本研究與Goyal等[19]入選了美國67家臨床醫學中心的38 689例回顧研究結論類似，認為相對于血清鉀＞4.5 mmol/L和＜3.5 mmol/L患者，血清鉀在3.5～4.5 mmol/L病死率更低，且入院血清鉀與住院病死率存在U型曲線關系。Choi等[17]在Goyal等[19]研究基礎上入組了1 924例急性心肌梗死患者并完成3年隨訪，發現血清鉀3.5～3.9 mmol/L的患者病死率最低。Shiyovich等[18]入選2 434例急性心肌梗死患者并完成10年隨訪，結果顯示血清鉀4.0～4.5 mmol/L全因病死率最低。同樣Jensen等[15]近期的一個大型前瞻性隊列研究顯示，住院患者低鉀血癥（血清鉀＜2.9 mmol/L）不僅增加近期住院病死率，同樣增加8～30 d病死率。血清鉀水平紊亂對心肌的影響可以在短期內被糾正，因此目前的多數研究著眼于血清鉀對心肌梗死短期臨床事件的預后研究[6-7]。少有研究關于低鉀血癥與冠心病不穩定心絞痛長期預后的研究。在本研究可見相對于血清鉀3.5～5.0 mmol/L的不穩定心絞痛患者，血清鉀＜3.5 mmol/L或＞5.0 mmol/L不穩定心絞痛患者中合并腎功能不全的患者更多，血糖水平更高且年齡越大，以上差異提示冠心病低鉀血癥患者合并癥多、一般情況越差，或許暗示患者遠期預后差。本研究顯示不穩定心絞痛血清鉀水平對患者遠期預后有著重要的預測價值。
本研究存在一定的局限性：① 這是一個單中心的觀察研究，混雜因素較難控制；② 本研究雖得出血清鉀3.5～5.0 mmol/L在不穩定心絞痛患者遠期病死率最低這一結論，但并未闡明機制及糾正血清鉀紊亂后是否對能改善遠期預后，故僅僅只能作為預測不穩定心絞痛患者遠期預后的預測因子，不能作為臨床治療目標。我們需要針對我國冠心病人群的大規模臨床試驗數據來進一步確定血清鉀的控制水平。
綜上，本研究提示，不穩定心絞痛血清鉀水平與長期全因病死率存在U型曲線關系，血清鉀3.5～5.0 mmol/L有著最低的長期全因病死率及心因病死率。
