引用本文： 宋玲玲, 劉紅梅, 黃媚娟, 王仙鳳, 張新星, 任莉, 王瑾, 彭楓, 王永生, 盧鈾. 克唑替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效分析. 華西醫學, 2016, 31(1): 43-47. doi: 10.7507/1002-0179.20160011 復制
近年來，隨著小分子靶向藥物的不斷問世，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的預后得到了改善[1]。間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因是繼表皮生長因子受體（EGFR）基因后被確認為NSCLC的又一種驅動基因[2]。ALK陽性在NSCLC患者中發生率為3%～13%，在腺癌患者中，ALK陽性的概率接近2%～7%[3-4]。有文獻報道，在中國NSCLC患者中ALK陽性發生率為3.3%～6.1%[5]。克唑替尼是一種口服的ALK、ROS-1與間葉細胞表皮生長因子（c-Met）酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑。2007年，克唑替尼成為第一個進入Ⅰ期臨床試驗（PF-02341066）的ALK抑制劑，隨后開展的大型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，克唑替尼可以顯著提高患者療效，有效率為61%～83%，中位無疾病進展生存時間（PFS）為7.7～10.9個月，療效明顯優于傳統的化學療法[6-9]。我們對2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者的臨床療效進行回顧性分析。現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析我院胸部腫瘤科2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治療的31例晚期NSCLC患者的臨床資料。所有患者均經細胞病理學證實為NSCLC，90%以上患者經熒光原位雜交證實為ALK陽性。31例患者中，男14例（45.2%），女17例（54.8%）；年齡24～77歲，中位年齡51歲；不吸煙者（≤400年支）23例（74.2%），吸煙者（＞400年支）8例（26.7%）。23例（74.2%）患者的ECOG評分為0～2分，8例（25.8%）患者的ECOG評分為3～4分。在病理組織分型中，腺癌30例，大細胞癌1例。在1例患者中檢測出了EGFR-L858R突變，與ALK陽性表達共同存在。見表 1。
表1
患者臨床特點[例（%）]
1.2 研究方法
31例ALK陽性表達的晚期NSCLC患者均接受了克唑替尼治療，30例（96.8%）患者接受正常劑量治療（250 mg，2次/d），1例（3.2%）患者因肝功能嚴重受損降低了使用劑量（200 mg，2次/d）。15例（48.4%）患者接受了一線克唑替尼治療，16例（51.6%）患者接受了二線及二線以上克唑替尼治療。
1.3 療效評定
根據實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）[10]進行療效評價，總體療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），客觀有效率（ORR）包括CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。患者首次療效評價時間為口服克唑替尼1個周期（28 d）后，以后每2個周期（56 d）作1次療效評價，直至隨訪結束。
1.4 預后分析
納入分析的預后因素包括性別、年齡、吸煙史、病理類型和ECOG評分。
1.5 藥物不良反應的評估
按美國國家癌癥研究所制定的藥物不良反應標準（CTCAE第4.0版）[11]進行評估，分為1～5級。
1.6 統計學方法
資料采用Excel建立數據庫，采用SPSS 16.0統計軟件進行統計處理，采用了描述性分析；患者的生存情況用Kaplan-Meier繪制生存曲線，用對數秩檢驗進行單因素分析，預后因素包括性別、年齡、吸煙史、病理類型和ECOG評分，多因素分析使用Cox回歸分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共納入31例口服克唑替尼治療的ALK陽性晚期NSCLC患者，中位隨訪時間為14.5個月（隨訪截止時間為2015年3月）。隨訪率100%。
2.1 治療療效
隨訪結束時，在31例患者中，19例（61.3%）患者達到了PR，9例（29.0%）患者為SD，3例（9.7%）患者出現了PD，ORR為61.3%，DCR為90.3%。其中，一線口服克唑替尼治療的15例患者中，10例（66.7%）達到了PR，3例（20.0%）患者為SD，2例（13.3%）患者出現PD，ORR為66.7%，DCR為86.7%。二線及以上口服克唑替尼治療的16例患者中，9例（56.3%）達到了PR，6例（37.5%）患者為SD，1例（6.2%）為PD，ORR為56.2%，DCR為93.8%。一線治療患者與二線及以上治療患者的ORR、DCR差異均無統計學意義（P=0.716，P=0.600）。總體中位PFS為10.0個月[95%CI（2.9，17.0）個月]，見圖 1。其中，一線治療的中位PFS沒有達到，二線及以上治療的中位PFS為6.7個月[（95%CI（2.4，11.0）個月]，兩者間差異無統計學意義（P=0.093），見圖 2。
圖1
總體中位PFS? ?圖 2比較一線口服克唑替尼治療患者的中位PFS 和二線及以上口服克唑替尼治療患者的中位PFS? ?圖 3比較ECOG 評分對中位PFS 的影響
2.2 預后因素分析
在單因素分析中，ECOG評分0～2分的中位PFS為19.3個月[95%CI（6.1，31.7）個月]，ECOG評分3～4分的中位PFS為2.1個月[95%CI（0.7，3.5）個月]，差異有統計學意義（P＜0.001），見圖 3。Cox回歸顯示ECOG評分與PFS有關（RR=8.063，P=0.001），提示ECOG評分可能是PFS的獨立預后因素，見表 2。
表2
預后因素的Cox 回歸分析
2.3 藥物相關不良反應
克唑替尼的相關不良反應主要為：11例（35.5%）患者出現惡心嘔吐，4例（12.9%）患者出現腹瀉，3例（9.6%）患者出現便秘，5例（16.7%）出現白細胞降低，20例（64.5%）患者出現谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）升高，4例（12.9%）患者出現肢體水腫，5例（16.1%）患者出現視覺改變，4例（12.9%）患者出現皮疹，2例（6.5%）患者出現味覺異常和1例（3.2%）患者出現口腔黏膜炎。克唑替尼相關不良反應主要為1～2級，3～4級相對較少，無5級不良反應（表 3）。大部分患者可以耐受其不良反應，接受藥物正常劑量治療（250 mg，2次/d）；有1例（3.2%）患者因出現了4級AST/ALT升高，從而降低了藥物使用劑量（200 mg，2次/d）。
表3
克唑替尼相關不良反應
3 討論
ALK陽性患者是NSCLC一個獨立的亞群，既往研究提示ALK陽性多發生于不吸煙或輕微吸煙、年輕的肺腺癌患者，一般不與EGFR及K-ras突變同時存在[12-13]。本研究中，ALK陽性表達的患者也主要是不吸煙、較年輕的NSCLC腺癌患者。但有1例患者檢測出了EGFR-L858R突變，與ALK突變共同存在。EGFR與ALK共同突變在NSCLC中是很少見的，發生率大概為1%[14]。截止目前，全球共報道了大約有30例NSCLC患者存在EGFR與ALK共同突變[15]。
本研究中，我們納入了一線及一線以上接受克唑替尼治療的患者，結果顯示，克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC患者的ORR達到了61.3%，DCR為90.3%，中位 PFS為10.0個月[95% CI（2.9，17.0）個月]。克唑替尼一線治療患者的ORR為66.7%，DCR為86.7%，中位PFS尚未達到。二線及以上治療患者ORR為56.2%，DCR為93.8%，中位PFS為6.7個月。PROFILE 1014[6]的Ⅲ期臨床試驗已經完成，入組334例ALK陽性的晚期NSCLC患者，對Crizotinib和培美曲塞聯合鉑類作為一線治療進行比較，結果顯示克唑替尼顯著改善患者療效及PFS，中位PFS為10.9個月，ORR為74%。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗（PF-02341066、PROFILE1005、PROFILE1007）中，二線及二線以上克唑替尼的ORR為61%～83%，PFS為7.7～10.0個月，其療效也是優于傳統化療[7-9]。我們的研究結果與既往大型臨床研究結果類似，但本研究中樣本量較少，還需要前瞻性的大型臨床試驗進一步研究。我們的結果也顯示一線與二線及以上接受克唑替尼的患者的ORR、DCR和中位的PFS都沒有統計學差異。在預后影響因素分析中，ECOG評分是PFS的獨立預后因素。Cao等[16]的研究結果也顯示一線接受克唑替尼的患者和多線接受克唑替尼的患者之間的PFS沒有明顯差異，同時患者的PFS與ECOG評分相關。所以克唑替尼治療的ORR、DCR和PFS可能與治療線數沒有相關性，PFS與ECOG評分相關，但仍需大樣本資料作進一步研究。
本研究中，克唑替尼相關的不良反應主要為惡心嘔吐（33.3%）、腹瀉（13.3%）、AST/ALT升高（64.5%）、視覺改變（16.7%）、肢體水腫（13.3%）、白細胞減低（16.1%）、便秘（10%）、皮疹（12.9%）、味覺異常（6.5%）和口腔黏膜炎（3.3%）。大部分不良反應分級為1～2級，3～4級相關的不良反應為AST/ALT升高（16.1%）、惡心嘔吐（3.2%）、便秘（3.2%）、白細胞降低（3.2%）和口腔黏膜炎（3.2%）。大部分患者可以耐受克唑替尼的毒性反應，只有少數患者在治療過程中不能耐受而停止服藥。
綜上所述，ALK陽性多發生于不吸煙或輕微吸煙、年輕的NSCLC腺癌患者，一般不與EGFR及K-ras突變同時存在。克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC患者的ORR和DCR均較高，PFS延長，優于傳統的化療。同時，克唑替尼是相對安全的口服藥物，患者可以耐受其不良反應。
近年來，隨著小分子靶向藥物的不斷問世，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的預后得到了改善[1]。間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因是繼表皮生長因子受體（EGFR）基因后被確認為NSCLC的又一種驅動基因[2]。ALK陽性在NSCLC患者中發生率為3%～13%，在腺癌患者中，ALK陽性的概率接近2%～7%[3-4]。有文獻報道，在中國NSCLC患者中ALK陽性發生率為3.3%～6.1%[5]。克唑替尼是一種口服的ALK、ROS-1與間葉細胞表皮生長因子（c-Met）酪氨酸激酶ATP競爭性抑制劑。2007年，克唑替尼成為第一個進入Ⅰ期臨床試驗（PF-02341066）的ALK抑制劑，隨后開展的大型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，克唑替尼可以顯著提高患者療效，有效率為61%～83%，中位無疾病進展生存時間（PFS）為7.7～10.9個月，療效明顯優于傳統的化學療法[6-9]。我們對2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者的臨床療效進行回顧性分析。現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性分析我院胸部腫瘤科2012年11月－2014年5月接受克唑替尼治療的31例晚期NSCLC患者的臨床資料。所有患者均經細胞病理學證實為NSCLC，90%以上患者經熒光原位雜交證實為ALK陽性。31例患者中，男14例（45.2%），女17例（54.8%）；年齡24～77歲，中位年齡51歲；不吸煙者（≤400年支）23例（74.2%），吸煙者（＞400年支）8例（26.7%）。23例（74.2%）患者的ECOG評分為0～2分，8例（25.8%）患者的ECOG評分為3～4分。在病理組織分型中，腺癌30例，大細胞癌1例。在1例患者中檢測出了EGFR-L858R突變，與ALK陽性表達共同存在。見表 1。
表1
患者臨床特點[例（%）]
1.2 研究方法
31例ALK陽性表達的晚期NSCLC患者均接受了克唑替尼治療，30例（96.8%）患者接受正常劑量治療（250 mg，2次/d），1例（3.2%）患者因肝功能嚴重受損降低了使用劑量（200 mg，2次/d）。15例（48.4%）患者接受了一線克唑替尼治療，16例（51.6%）患者接受了二線及二線以上克唑替尼治療。
1.3 療效評定
根據實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）[10]進行療效評價，總體療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），客觀有效率（ORR）包括CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。患者首次療效評價時間為口服克唑替尼1個周期（28 d）后，以后每2個周期（56 d）作1次療效評價，直至隨訪結束。
1.4 預后分析
納入分析的預后因素包括性別、年齡、吸煙史、病理類型和ECOG評分。
1.5 藥物不良反應的評估
按美國國家癌癥研究所制定的藥物不良反應標準（CTCAE第4.0版）[11]進行評估，分為1～5級。
1.6 統計學方法
資料采用Excel建立數據庫，采用SPSS 16.0統計軟件進行統計處理，采用了描述性分析；患者的生存情況用Kaplan-Meier繪制生存曲線，用對數秩檢驗進行單因素分析，預后因素包括性別、年齡、吸煙史、病理類型和ECOG評分，多因素分析使用Cox回歸分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
本研究共納入31例口服克唑替尼治療的ALK陽性晚期NSCLC患者，中位隨訪時間為14.5個月（隨訪截止時間為2015年3月）。隨訪率100%。
2.1 治療療效
隨訪結束時，在31例患者中，19例（61.3%）患者達到了PR，9例（29.0%）患者為SD，3例（9.7%）患者出現了PD，ORR為61.3%，DCR為90.3%。其中，一線口服克唑替尼治療的15例患者中，10例（66.7%）達到了PR，3例（20.0%）患者為SD，2例（13.3%）患者出現PD，ORR為66.7%，DCR為86.7%。二線及以上口服克唑替尼治療的16例患者中，9例（56.3%）達到了PR，6例（37.5%）患者為SD，1例（6.2%）為PD，ORR為56.2%，DCR為93.8%。一線治療患者與二線及以上治療患者的ORR、DCR差異均無統計學意義（P=0.716，P=0.600）。總體中位PFS為10.0個月[95%CI（2.9，17.0）個月]，見圖 1。其中，一線治療的中位PFS沒有達到，二線及以上治療的中位PFS為6.7個月[（95%CI（2.4，11.0）個月]，兩者間差異無統計學意義（P=0.093），見圖 2。
圖1
總體中位PFS? ?圖 2比較一線口服克唑替尼治療患者的中位PFS 和二線及以上口服克唑替尼治療患者的中位PFS? ?圖 3比較ECOG 評分對中位PFS 的影響
2.2 預后因素分析
在單因素分析中，ECOG評分0～2分的中位PFS為19.3個月[95%CI（6.1，31.7）個月]，ECOG評分3～4分的中位PFS為2.1個月[95%CI（0.7，3.5）個月]，差異有統計學意義（P＜0.001），見圖 3。Cox回歸顯示ECOG評分與PFS有關（RR=8.063，P=0.001），提示ECOG評分可能是PFS的獨立預后因素，見表 2。
表2
預后因素的Cox 回歸分析
2.3 藥物相關不良反應
克唑替尼的相關不良反應主要為：11例（35.5%）患者出現惡心嘔吐，4例（12.9%）患者出現腹瀉，3例（9.6%）患者出現便秘，5例（16.7%）出現白細胞降低，20例（64.5%）患者出現谷草轉氨酶（AST）/谷丙轉氨酶（ALT）升高，4例（12.9%）患者出現肢體水腫，5例（16.1%）患者出現視覺改變，4例（12.9%）患者出現皮疹，2例（6.5%）患者出現味覺異常和1例（3.2%）患者出現口腔黏膜炎。克唑替尼相關不良反應主要為1～2級，3～4級相對較少，無5級不良反應（表 3）。大部分患者可以耐受其不良反應，接受藥物正常劑量治療（250 mg，2次/d）；有1例（3.2%）患者因出現了4級AST/ALT升高，從而降低了藥物使用劑量（200 mg，2次/d）。
表3
克唑替尼相關不良反應
3 討論
ALK陽性患者是NSCLC一個獨立的亞群，既往研究提示ALK陽性多發生于不吸煙或輕微吸煙、年輕的肺腺癌患者，一般不與EGFR及K-ras突變同時存在[12-13]。本研究中，ALK陽性表達的患者也主要是不吸煙、較年輕的NSCLC腺癌患者。但有1例患者檢測出了EGFR-L858R突變，與ALK突變共同存在。EGFR與ALK共同突變在NSCLC中是很少見的，發生率大概為1%[14]。截止目前，全球共報道了大約有30例NSCLC患者存在EGFR與ALK共同突變[15]。
本研究中，我們納入了一線及一線以上接受克唑替尼治療的患者，結果顯示，克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC患者的ORR達到了61.3%，DCR為90.3%，中位 PFS為10.0個月[95% CI（2.9，17.0）個月]。克唑替尼一線治療患者的ORR為66.7%，DCR為86.7%，中位PFS尚未達到。二線及以上治療患者ORR為56.2%，DCR為93.8%，中位PFS為6.7個月。PROFILE 1014[6]的Ⅲ期臨床試驗已經完成，入組334例ALK陽性的晚期NSCLC患者，對Crizotinib和培美曲塞聯合鉑類作為一線治療進行比較，結果顯示克唑替尼顯著改善患者療效及PFS，中位PFS為10.9個月，ORR為74%。在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗（PF-02341066、PROFILE1005、PROFILE1007）中，二線及二線以上克唑替尼的ORR為61%～83%，PFS為7.7～10.0個月，其療效也是優于傳統化療[7-9]。我們的研究結果與既往大型臨床研究結果類似，但本研究中樣本量較少，還需要前瞻性的大型臨床試驗進一步研究。我們的結果也顯示一線與二線及以上接受克唑替尼的患者的ORR、DCR和中位的PFS都沒有統計學差異。在預后影響因素分析中，ECOG評分是PFS的獨立預后因素。Cao等[16]的研究結果也顯示一線接受克唑替尼的患者和多線接受克唑替尼的患者之間的PFS沒有明顯差異，同時患者的PFS與ECOG評分相關。所以克唑替尼治療的ORR、DCR和PFS可能與治療線數沒有相關性，PFS與ECOG評分相關，但仍需大樣本資料作進一步研究。
本研究中，克唑替尼相關的不良反應主要為惡心嘔吐（33.3%）、腹瀉（13.3%）、AST/ALT升高（64.5%）、視覺改變（16.7%）、肢體水腫（13.3%）、白細胞減低（16.1%）、便秘（10%）、皮疹（12.9%）、味覺異常（6.5%）和口腔黏膜炎（3.3%）。大部分不良反應分級為1～2級，3～4級相關的不良反應為AST/ALT升高（16.1%）、惡心嘔吐（3.2%）、便秘（3.2%）、白細胞降低（3.2%）和口腔黏膜炎（3.2%）。大部分患者可以耐受克唑替尼的毒性反應，只有少數患者在治療過程中不能耐受而停止服藥。
綜上所述，ALK陽性多發生于不吸煙或輕微吸煙、年輕的NSCLC腺癌患者，一般不與EGFR及K-ras突變同時存在。克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC患者的ORR和DCR均較高，PFS延長，優于傳統的化療。同時，克唑替尼是相對安全的口服藥物，患者可以耐受其不良反應。
