引用本文： 繆洪蕓, 任偉, 鄧華聰, 汪志紅, 龍健, 李斌. 促性腺激素釋放激素泵治療低促性腺激素性性腺功能減退一例并文獻復習. 華西醫學, 2016, 31(1): 21-24. doi: 10.7507/1002-0179.20160006 復制
男性低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是下丘腦或垂體病變引起睪丸功能低下的一類疾病。它是一種嚴重危害個人、家庭和社會的復雜疾病，且有特殊性，它在對患者及家庭帶來嚴重的精神心理損害的同時也為社會帶來了沉重的負擔。雄激素替代治療可維持男性第二性征和性功能。對于有生育需求的患者，補充促性腺激素可使部分患者睪丸體積增大、精子產生或達到正常，甚至妻子受孕。本文報道1例男性HH患者通過促性腺激素釋放激素（GnRH）泵治療后獲得良好療效，并復習文獻與傳統治療方式比較，以便于對HH的診斷及治療提供參考。現報告如下。
1 病例介紹
患者?男，20歲，學生。因“發現第二性征發育不良4個月”于2013年7月15日入院。入院前4個月，患者父母發現患者外生殖器呈兒童樣、聲音呈兒童型，無自發的陰莖勃起和性沖動，伴有多汗、怕冷及怕熱、記憶力減退，無嗅覺減退及缺失。于門診檢查骨齡：13.3歲，促黃體生成素（LH）0.13 mU/mL（正常值：1.24～8.62 mU /mL）、卵泡刺激素（FSH）0.43 mU/mL（正常值：1.27～19.26 mU /mL）、睪酮0.12 ng/mL（正常值：1.75～7.81 ng/mL），以“第二性征發育不良”收入住院。否認新生兒疝修補或睪丸固定等手術史，幼年時曾有頭部外傷病史，兒童期生長發育速度基本正常。無家族史。入院體格檢查：身高170 cm，體質量56 kg；智力正常，嗅覺正常；無胡須，全身體毛較少，無腋毛；四肢皮膚色素沉著，軀體皮膚正常；喉結隱約可見，甲狀腺無腫大；雙側乳頭3 mm ×3 mm，乳頭及乳暈色淺；陰毛稀疏色淺，外生殖器呈兒童型男性生殖器，雙側睪丸大小約1.5 cm ×1.0 cm，Tanner分期1期。入院后檢查脫氫表雄酮、孕酮、雌二醇、皮質醇、促腎上腺皮質激素、甲狀腺功能、生長激素、催乳素及甲狀旁腺激素均正常。三大常規、血脂、血糖、肝腎功能、電解質及骨代謝未見異常。MRI平掃及增強：下丘腦、垂體及嗅球、嗅束、嗅溝未見異常。外生殖器B型超聲示：右睪丸大小約 14.0 mm×6.5 mm× 12.0 mm（圖 1a），左睪丸大小約 14.0 mm×6.7 mm× 11.0 mm（圖 1b）。骨密度：腰椎總和T值-4.1（腰1、腰2、腰3、腰4 T值分別為-4.3、-4.1、-4.1、-3.8）。完善GnRH興奮試驗（表 1）：LH、FSH高峰值比基值升高＞5倍，高峰出現時間在90 min，遲于正常反應出現時間，呈延遲反應。完善人絨毛膜促性腺激素（HCG）興奮試驗（表 2）：睪酮及脫氫表雄酮反應低下，符合促性腺激素缺乏表現。染色體核型分析：46XY。診斷考慮：HH、骨質疏松。給予十一酸睪酮膠丸80 mg，2次/d，以及使用GnRH泵脈沖輸注戈那瑞林（每90分鐘泵入1次、每次為 l min內泵入15 μg）治療，2周后十一酸睪酮膠丸減為40 mg，2次/d，維持。患者于2013年7月24日出院。治療后2、5、7個月復查LH、FSH及睪酮均正常，治療7個月后復查B型超聲示：右睪丸大小約31 mm×22 mm×15 mm（圖 2a）、左睪丸大小約29 mm×17 mm×17 mm（圖 2b）。患者陰毛毛色變深變粗、見于恥骨聯合上，Tanner分期為3期。患者聲音變調、腋毛及胡須長出，有性沖動，情緒及心態好轉。13個月后檢查右睪丸大小約33 mm×17 mm×15 mm、左睪丸大小約32 mm×19 mm×16 mm，LH、FSH及睪酮均正常，檢查精子密度為20×109/L，平均精子活力＞30%。
圖1
治療前患者睪丸B 型超聲圖
a. 治療前右側睪丸大小 b. 治療前左側睪丸大小
圖2
治療7個月后患者睪丸B型超聲圖
治療7個月后患者睪丸B型超聲圖 a.治療后右側睪丸大小 b.治療后左側睪丸大小
表1
不同時間段GnRH 興奮試驗項目0 min 15 min 30 min 60 min
表2
不同時間段HCG 興奮試驗
2 討論
人體生殖系統的發育和功能維持受下丘腦-垂體-外周性腺性腺軸調控，下丘腦以脈沖形式分泌GnGH，刺激腺垂體分泌促性腺激素（Gn），即LH和FSH，促使卵巢和睪丸的發育并分泌雌二醇和睪酮，使外生殖器發育和第二性征呈現。流行病學調查顯示中國95%男童青春發育出現在9～12歲[1]，多種因素如基因、營養狀態、慢性疾病等均可導致青春發育延遲，其中最常見的為HH和體質性青春期延遲（CDP）。HH是因下丘腦和（或）垂體層面發生病變所致促性腺激素水平低下，從而引起外周性腺發育遲緩和（或）功能減退，可分為先天性HH（CHH）[2]和獲得性HH（AHH）[3]。顱內腫瘤是AHH最常見的原因；而CHH大多數是特發的，其中最常見的原因為特發性HH（IHH）。
該患者骨齡≥12歲，在18歲以后仍無第二性征出現、外生殖器呈幼稚型，實驗室檢查總睪酮水平＜3.5 nmol /L，FSH、LH 水平降低，無明確病因，符合IHH的診斷標準[4]。IHH患病率在男性約為1/100 00[5]，目前僅1/3的患者發病可用基因變異來解釋[6]，發病機制尚未完全清楚。IHH患者單劑量注射GnRH后LH、FSH呈低弱反應，而多次持續注射GnRH后，多數患者LH、FSH分泌水平逐漸增高，可接近正常范圍[7]；而CDP患者對于GnRH興奮試驗可有與其骨齡相符的反應；故GnRH興奮試驗等刺激試驗廣泛應用于IHH和CDP的診斷和鑒別[7]。
HH患者需要終生接受性激素替代治療。對于男性HH患者，外源性補充雄激素可以維持男性第二性征和性功能、但無法誘導配子生成；給予GnRH或LH及FSH替代治療可以幫助患者建立或恢復生育功能。
傳統促性腺激素治療通常應用HCG或聯合人絕經期促性腺激素（HMG）或HCG聯合FSH進行。HCG單藥或聯合HMG治療HH男性患者均有效，但HCG聯合HMG療效更佳[8]。有研究在HCG基礎治療上持續加用HMG或FSH對于改善患者的第二性征、增大睪丸體積、啟動和維持精子生成均有較好的療效，治療組其妻子受孕率（自然妊娠和輔助生殖）為13.4%（19/142）較對照組[4.4%（6/136）]顯著提高[9-10]。
國內外學者均研究證實對于IHH患者存在著GnRH與LH脈沖頻率和幅度的異常[11]。由于人GnRH的分泌呈脈沖式，而GnRH脈沖泵的模擬脈沖與生理脈沖相似，故GnRH脈沖泵近年來也被應用于臨床，且被認為是最符合生理調節機制的治療方法[12]。但GnRH脈沖泵治療與傳統的促性腺激素治療療效比較目前仍存在不同觀點。有研究認為GnRH脈沖泵與傳統hCG/HMG治療的效果并無顯著差異[13]；促性腺激素治療可以獲得更高的睪酮和雌激素水平[14]，但過度刺激導致的雌激素水平升高引起男性乳房發育，而GnRH泵治療組患者睪丸體積更大。但也有研究對11例既往促性腺激素治療失敗的HH患者換用GnRH脈沖泵治療后，有8例成功產生了精子，故認為GnRH脈沖泵對于HH患者是最為適當和成功率最高的治療方法；促性腺激素治療失敗的患者應用GnRH泵也可達到滿意療效[15]。Pitteloud等[16]研究顯示GnRH脈沖治療能夠使大約74%的IHH患者達到成人性激素水平，睪丸明顯增長并產生生精能力。國內學者用微量泵脈沖輸注戈那瑞林治療60例患者IHH進行的開放、自身對照、前瞻性研究也證實使用微量輸液泵每90 min皮下脈沖輸注戈那瑞林治療后患者性激素水平、性腺變化、第二性征發育、月經來潮和性欲改善情況均明顯改善，證實了GnRH脈沖治療模式在國人IHH中的良好療效[17]。對于罹患HH的女性患者，接受GnRH治療可誘導青春期發育，并促使卵泡成熟、排卵和維持黃體功能[18]。Christin-Maitre等[19]用3年時間對法國24個中心共248例HH女性患者使用GnRH脈沖治療療效評估中，經過總共829個周期治療；每個治療周期受孕率約為25%，達到懷孕所需要的平均治療周期為（2.8±1.7）個；流產率8.2%、多胎妊娠率8.8%；平均妊娠周期為（38.4±2.4）周，新生兒平均出生體質量為（3 009±561）g；研究表明無論皮下注射（56.1%）、靜脈注射（31.1%）及使用皮下及靜脈注射兩種方式治療患者（12.7%）均無嚴重卵巢過度刺激的記錄；在治療周期中2.3%的患者出現卵巢囊腫，1.7%的患者出現局部過敏；但結果表明GnRH泵治療HH的耐受性良好，患者的受孕幾率與正常夫妻相當，它誘導的妊娠結局良好。
本例患者也通過微量脈沖泵持續皮下泵入戈那瑞林治療獲得良好效果。新型的微量脈沖泵具有個體化設置輸注、操作簡潔、攜帶方便等特點，大大避免了反復多次注射給患者帶來的痛苦，僅少量患者出現注射部位局部輕度不良反應，不影響日常生活，故認為皮下給藥方式具有良好的治療效果和耐受性。且戈那瑞林起效和清除均迅速，二者配合是長期持續脈沖治療HH的理想方法。因此推薦GnRH泵為長期治療時優選的給藥方式。
男性低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是下丘腦或垂體病變引起睪丸功能低下的一類疾病。它是一種嚴重危害個人、家庭和社會的復雜疾病，且有特殊性，它在對患者及家庭帶來嚴重的精神心理損害的同時也為社會帶來了沉重的負擔。雄激素替代治療可維持男性第二性征和性功能。對于有生育需求的患者，補充促性腺激素可使部分患者睪丸體積增大、精子產生或達到正常，甚至妻子受孕。本文報道1例男性HH患者通過促性腺激素釋放激素（GnRH）泵治療后獲得良好療效，并復習文獻與傳統治療方式比較，以便于對HH的診斷及治療提供參考。現報告如下。
1 病例介紹
患者?男，20歲，學生。因“發現第二性征發育不良4個月”于2013年7月15日入院。入院前4個月，患者父母發現患者外生殖器呈兒童樣、聲音呈兒童型，無自發的陰莖勃起和性沖動，伴有多汗、怕冷及怕熱、記憶力減退，無嗅覺減退及缺失。于門診檢查骨齡：13.3歲，促黃體生成素（LH）0.13 mU/mL（正常值：1.24～8.62 mU /mL）、卵泡刺激素（FSH）0.43 mU/mL（正常值：1.27～19.26 mU /mL）、睪酮0.12 ng/mL（正常值：1.75～7.81 ng/mL），以“第二性征發育不良”收入住院。否認新生兒疝修補或睪丸固定等手術史，幼年時曾有頭部外傷病史，兒童期生長發育速度基本正常。無家族史。入院體格檢查：身高170 cm，體質量56 kg；智力正常，嗅覺正常；無胡須，全身體毛較少，無腋毛；四肢皮膚色素沉著，軀體皮膚正常；喉結隱約可見，甲狀腺無腫大；雙側乳頭3 mm ×3 mm，乳頭及乳暈色淺；陰毛稀疏色淺，外生殖器呈兒童型男性生殖器，雙側睪丸大小約1.5 cm ×1.0 cm，Tanner分期1期。入院后檢查脫氫表雄酮、孕酮、雌二醇、皮質醇、促腎上腺皮質激素、甲狀腺功能、生長激素、催乳素及甲狀旁腺激素均正常。三大常規、血脂、血糖、肝腎功能、電解質及骨代謝未見異常。MRI平掃及增強：下丘腦、垂體及嗅球、嗅束、嗅溝未見異常。外生殖器B型超聲示：右睪丸大小約 14.0 mm×6.5 mm× 12.0 mm（圖 1a），左睪丸大小約 14.0 mm×6.7 mm× 11.0 mm（圖 1b）。骨密度：腰椎總和T值-4.1（腰1、腰2、腰3、腰4 T值分別為-4.3、-4.1、-4.1、-3.8）。完善GnRH興奮試驗（表 1）：LH、FSH高峰值比基值升高＞5倍，高峰出現時間在90 min，遲于正常反應出現時間，呈延遲反應。完善人絨毛膜促性腺激素（HCG）興奮試驗（表 2）：睪酮及脫氫表雄酮反應低下，符合促性腺激素缺乏表現。染色體核型分析：46XY。診斷考慮：HH、骨質疏松。給予十一酸睪酮膠丸80 mg，2次/d，以及使用GnRH泵脈沖輸注戈那瑞林（每90分鐘泵入1次、每次為 l min內泵入15 μg）治療，2周后十一酸睪酮膠丸減為40 mg，2次/d，維持。患者于2013年7月24日出院。治療后2、5、7個月復查LH、FSH及睪酮均正常，治療7個月后復查B型超聲示：右睪丸大小約31 mm×22 mm×15 mm（圖 2a）、左睪丸大小約29 mm×17 mm×17 mm（圖 2b）。患者陰毛毛色變深變粗、見于恥骨聯合上，Tanner分期為3期。患者聲音變調、腋毛及胡須長出，有性沖動，情緒及心態好轉。13個月后檢查右睪丸大小約33 mm×17 mm×15 mm、左睪丸大小約32 mm×19 mm×16 mm，LH、FSH及睪酮均正常，檢查精子密度為20×109/L，平均精子活力＞30%。
圖1
治療前患者睪丸B 型超聲圖
a. 治療前右側睪丸大小 b. 治療前左側睪丸大小
圖2
治療7個月后患者睪丸B型超聲圖
治療7個月后患者睪丸B型超聲圖 a.治療后右側睪丸大小 b.治療后左側睪丸大小
表1
不同時間段GnRH 興奮試驗項目0 min 15 min 30 min 60 min
表2
不同時間段HCG 興奮試驗
2 討論
人體生殖系統的發育和功能維持受下丘腦-垂體-外周性腺性腺軸調控，下丘腦以脈沖形式分泌GnGH，刺激腺垂體分泌促性腺激素（Gn），即LH和FSH，促使卵巢和睪丸的發育并分泌雌二醇和睪酮，使外生殖器發育和第二性征呈現。流行病學調查顯示中國95%男童青春發育出現在9～12歲[1]，多種因素如基因、營養狀態、慢性疾病等均可導致青春發育延遲，其中最常見的為HH和體質性青春期延遲（CDP）。HH是因下丘腦和（或）垂體層面發生病變所致促性腺激素水平低下，從而引起外周性腺發育遲緩和（或）功能減退，可分為先天性HH（CHH）[2]和獲得性HH（AHH）[3]。顱內腫瘤是AHH最常見的原因；而CHH大多數是特發的，其中最常見的原因為特發性HH（IHH）。
該患者骨齡≥12歲，在18歲以后仍無第二性征出現、外生殖器呈幼稚型，實驗室檢查總睪酮水平＜3.5 nmol /L，FSH、LH 水平降低，無明確病因，符合IHH的診斷標準[4]。IHH患病率在男性約為1/100 00[5]，目前僅1/3的患者發病可用基因變異來解釋[6]，發病機制尚未完全清楚。IHH患者單劑量注射GnRH后LH、FSH呈低弱反應，而多次持續注射GnRH后，多數患者LH、FSH分泌水平逐漸增高，可接近正常范圍[7]；而CDP患者對于GnRH興奮試驗可有與其骨齡相符的反應；故GnRH興奮試驗等刺激試驗廣泛應用于IHH和CDP的診斷和鑒別[7]。
HH患者需要終生接受性激素替代治療。對于男性HH患者，外源性補充雄激素可以維持男性第二性征和性功能、但無法誘導配子生成；給予GnRH或LH及FSH替代治療可以幫助患者建立或恢復生育功能。
傳統促性腺激素治療通常應用HCG或聯合人絕經期促性腺激素（HMG）或HCG聯合FSH進行。HCG單藥或聯合HMG治療HH男性患者均有效，但HCG聯合HMG療效更佳[8]。有研究在HCG基礎治療上持續加用HMG或FSH對于改善患者的第二性征、增大睪丸體積、啟動和維持精子生成均有較好的療效，治療組其妻子受孕率（自然妊娠和輔助生殖）為13.4%（19/142）較對照組[4.4%（6/136）]顯著提高[9-10]。
國內外學者均研究證實對于IHH患者存在著GnRH與LH脈沖頻率和幅度的異常[11]。由于人GnRH的分泌呈脈沖式，而GnRH脈沖泵的模擬脈沖與生理脈沖相似，故GnRH脈沖泵近年來也被應用于臨床，且被認為是最符合生理調節機制的治療方法[12]。但GnRH脈沖泵治療與傳統的促性腺激素治療療效比較目前仍存在不同觀點。有研究認為GnRH脈沖泵與傳統hCG/HMG治療的效果并無顯著差異[13]；促性腺激素治療可以獲得更高的睪酮和雌激素水平[14]，但過度刺激導致的雌激素水平升高引起男性乳房發育，而GnRH泵治療組患者睪丸體積更大。但也有研究對11例既往促性腺激素治療失敗的HH患者換用GnRH脈沖泵治療后，有8例成功產生了精子，故認為GnRH脈沖泵對于HH患者是最為適當和成功率最高的治療方法；促性腺激素治療失敗的患者應用GnRH泵也可達到滿意療效[15]。Pitteloud等[16]研究顯示GnRH脈沖治療能夠使大約74%的IHH患者達到成人性激素水平，睪丸明顯增長并產生生精能力。國內學者用微量泵脈沖輸注戈那瑞林治療60例患者IHH進行的開放、自身對照、前瞻性研究也證實使用微量輸液泵每90 min皮下脈沖輸注戈那瑞林治療后患者性激素水平、性腺變化、第二性征發育、月經來潮和性欲改善情況均明顯改善，證實了GnRH脈沖治療模式在國人IHH中的良好療效[17]。對于罹患HH的女性患者，接受GnRH治療可誘導青春期發育，并促使卵泡成熟、排卵和維持黃體功能[18]。Christin-Maitre等[19]用3年時間對法國24個中心共248例HH女性患者使用GnRH脈沖治療療效評估中，經過總共829個周期治療；每個治療周期受孕率約為25%，達到懷孕所需要的平均治療周期為（2.8±1.7）個；流產率8.2%、多胎妊娠率8.8%；平均妊娠周期為（38.4±2.4）周，新生兒平均出生體質量為（3 009±561）g；研究表明無論皮下注射（56.1%）、靜脈注射（31.1%）及使用皮下及靜脈注射兩種方式治療患者（12.7%）均無嚴重卵巢過度刺激的記錄；在治療周期中2.3%的患者出現卵巢囊腫，1.7%的患者出現局部過敏；但結果表明GnRH泵治療HH的耐受性良好，患者的受孕幾率與正常夫妻相當，它誘導的妊娠結局良好。
本例患者也通過微量脈沖泵持續皮下泵入戈那瑞林治療獲得良好效果。新型的微量脈沖泵具有個體化設置輸注、操作簡潔、攜帶方便等特點，大大避免了反復多次注射給患者帶來的痛苦，僅少量患者出現注射部位局部輕度不良反應，不影響日常生活，故認為皮下給藥方式具有良好的治療效果和耐受性。且戈那瑞林起效和清除均迅速，二者配合是長期持續脈沖治療HH的理想方法。因此推薦GnRH泵為長期治療時優選的給藥方式。
