引用本文： 譚惠文, 呂霞飛, 余葉蓉, 劉琪琳, 李小洪, 李建薇. Cockayne綜合征一例并文獻復習. 華西醫學, 2016, 31(1): 17-20. doi: 10.7507/1002-0179.20160005 復制
Cockayne綜合征（CS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，最早于1936年由Cockayne首次報道[1]。CS發病率極低，歐洲報道為0.27/10萬[2]，迄今為止全球報告200余例[3]，國內僅有7例報道和1例疑似報道[4-7]，絕大部分為12歲以下兒童。2012年我院收治的1例19歲CS患者。現報告如下。
1 病例介紹
患者?男，19歲。因“生長發育不良伴智力障礙19年”于2012年12月24日收入我院內分泌代謝科。患者19年前（出生3個月）開始反復出現顏面部皮膚脫屑現象，日照后明顯加重。18年前（1+歲）患者出現反復皮膚脫屑伴腹瀉，于當地醫院就診時查血常規提示重度貧血、血紅蛋白極低（具體值不詳），予以輸血（為其父親所獻血液）等治療后出院。17年前（2+歲）患者開始說話，后可勉強站立和行走，但步態不穩。11年前（8+歲）患者出現聽力喪失，且生長發育停滯（2～8歲期間患者父母發現患兒生長發育遲緩，與同齡人相比身材矮小、智力差且行走不穩，可簡單言語，但未予以重視及治療）。 8年前（11歲）患者出現雙下肢疲乏無力，無法站立與行走。7年前（12歲）患者開始出現言語不能。4年前（15歲）患者出現牙齒脫落，食欲下降，因進食量明顯減少伴體質量下降（約2.0 kg），遂就診于甘肅隴南地區某三級甲等醫院，診斷為“腦積水”（無具體資料），予一系列治療后病情好轉，期間能簡單言語1+年，但發音含混、溝通困難，且仍無法站立及行走。3年前（16歲）患者開始出現大小便失禁，期間多次輾轉就診于甘肅各級醫院及西安市某醫院，情況未見好轉。22 d前就診于我院門診，行頭顱增強CT掃描提示：顱內多發鈣化，性質？腦積水。染色體核型正常（46，XY）。為求進一步診治于我院就診，門診以“先天性發育差；智力低下；顱內多發鈣化（性質？）”收入我科。患者既往健康狀況較差，父母否認有家族遺傳病史。患者籍貫甘肅，父母為表兄妹近親結婚，有1姐，身體健康，智力正常，正念大學。入院體格檢查：體溫37℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血壓由于手臂和大腿過于瘦小無法測量。身高98 cm，體質量12 kg，體質量指數（BMI）12.49 kg/m2。神志清楚，極度消瘦、惡病質貌；齲齒、牙齒脫落（右上2磨牙及左下1、2磨牙），牙齦萎縮；雙肺呼吸音稍粗，可聞及少許細濕啰音；心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；腹軟，腹部未觸及包塊；肝脾臟肋下未觸及；生殖器幼稚型，未觸及睪丸；雙下肢輕度水腫，雙膝關節僵硬，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力2級。尿常規、大便常規未見異常；血常規，肝、腎功能及血脂未見特殊異常；生長激素：3.32 ng/mL，甲狀旁腺功能、垂體-腎上腺軸、垂體-甲狀腺軸以及垂體-性腺軸評估等未見明顯異常，見表 1。脊柱正側位X線檢查未見側彎畸形，有輕度后凸；頭顱CT增強掃描提示：顱內多發鈣化，性質？腦積水。患者特殊面容和影像學檢查見圖 1。染色體常規核型分析為46 XY，未見脆性位點。眼底檢查不合作，聽覺誘發電位（BAEP）檢查提示神經性耳聾。初步診斷為：先天性發育不良伴智力障礙原因待診：CS？腦積水。 經文獻檢索和全科疑難病案討論，臨床診斷為CS，因缺乏特效治療措施，僅能給予營養支持和對癥治療，后家屬自動要求離院，囑其定期復診。
圖1
CS患者外貌彩色像及影像學改變
a. 外貌彩色像，呈特殊面容 b.脊柱正、側位X線片 c. 頭顱CT像，基底核鈣化（白箭），腦白質散發鈣化灶（黑箭），可見腦室擴大，腦積水
表1
CS 患者的實驗室檢查結果
2 討論
CS又稱為侏儒-視網膜萎縮-耳聾綜合征；或小頭、紋狀體小腦鈣化和白質營養不良綜合征[2]。CS是一種常染色體隱性遺傳疾病，主要特征為生長發育障礙伴智力障礙，另外患者常常有視網膜變性和耳聾等臨床癥狀[2]。由于缺乏有效治療手段，大多數CS患者死于惡液質伴發的疾病或心腦血管疾患，平均死亡年齡為12歲，最大年齡報道見于日本 1例40歲女性患者[3]。國內僅有數例報道和1例疑似報道，年齡最小為1歲1個月，最大為7歲[4-7]。本例患者為19歲青年男，臨床特點典型，存在生長發育障礙和智力障礙。通過對本例典型CS患者臨床特點的總結和相關文獻復習，有助于臨床醫師識別CS。
2.1 臨床表現、診斷標準及診斷思路
CS重要臨床表現是生長發育障礙伴智力障礙、早老化的特殊面容和光敏性皮膚損害等，另外神經系統受累也是本病特點。患者主要表現為共濟失調、舞蹈樣不自主運動，眼球運動性失調、視網膜色素變性甚至視神經萎縮、感覺神經性耳聾及周圍神經病變等。患者嬰幼兒期即可出現智力發育障礙或慢性進行性智力減退，可存在小頭畸形、身材矮小、 皮下脂肪減少或呈惡病質體型[4-6]。需根據典型臨床表現和特征性的影像學改變對CS作出診斷。CS臨床診斷要點包括2項主要指標和7項次要指標，主要指標包括：① 生長障礙：身高和體質量均落后于同年齡、同性別正常兒童的5個百分位；② 進行性神經系統功能異常：神經運動發育遲緩，智力障礙或智力發育落后。次要指標包括：① 侏儒、惡液質體質；② 光敏性皮炎，即皮膚對光敏感，接觸日光后皮膚紅腫繼之脫皮，色素沉著，有或無皮膚干燥；③ 感覺神經性耳聾；④ 色素性視網膜病或白內障；⑤ 脫髓鞘性外周神經病；⑥ 齲齒和（或）牙齒脫落；⑦ 特征性影像學改變：X線檢查可見顱骨增厚、骺板硬化、骨盆異常或脊柱側彎或后凸。CT 檢查可見大腦白質片狀脫髓鞘、小腦萎縮，基底核和小腦血管周圍鈣化等[7-8]。具有2條主要指標加上3條次要指標即可臨床診斷CS[2]。
本例患者父母為表兄妹近親結婚。患者年齡雖然達19歲，但其身高僅相當于4歲兒童的平均值，體質量僅相當于2歲兒童的平均值，BMI僅為12.49 kg/m2，呈明顯惡病質體型。根據患者的臨床特征及實驗室檢查，首先排除如心肺功能不全或肝腎功能異常等全身器質性疾病所致發育障礙，此外，激素和生物化學檢查結果也排除了內分泌疾病如生長激素缺乏、甲狀腺功能減退、糖尿病、皮質醇增多癥以及先天性氨基酸或脂肪酸代謝異常等所致的生長發育落后。該患者臨床表現除生長發育障礙和智力障礙外，還有特殊面容（面骨突出、眼球內陷，大耳鉤鼻），神經性耳聾、牙齒脫落和光敏性皮炎等，具備了典型的CS臨床特征。
本例患者的光敏性皮炎也是本病的特點之一，據報道約75% CS患者存在皮膚光敏，目前認為與其轉錄偶聯修復機制缺陷有關[8-9]。影像學檢查方面：該患者X線片未見脊柱側彎，但有輕度后凸；頭顱CT顯示基底節鈣化和顱內多發散在鈣化灶，雙側腦白質容積少，腦室擴大，腦積水征象。根據文獻報道CS患者所有的實驗室檢查中頭顱影像學最為有意義[1-2]，大約95%的患兒有頭顱CT或MRI異常表現。主要表現為髓鞘化不良、進行性腦萎縮腦白質、小腦及腦干腦室擴大紋狀體和小腦齒狀核鈣化，有時可見進行性神經退行性變表現，可見皮層下鈣化[8]，本例患者符合上述典型的影像學改變。
綜上，該患者存在典型臨床表現和特征性的影像學改變，符合診斷標準中2條主要指標（生長發育障礙和神經系統功能異常）和5條次要指標（身材矮小/惡液質體質、光敏性皮炎、神經性耳聾、齲齒/牙齒脫落、顱內基底核鈣化），故臨床診斷CS成立。
2.2 診斷分型和鑒別診斷
目前根據CS起病年齡和嚴重程度可分為3型[5]：Ⅰ型為幼兒時期起病，且臨床癥狀極嚴重；Ⅱ型為嚴重型，起病較早，常在出生早期（嬰兒期）發病，臨床表現較重，約占70%；Ⅲ型為溫和型，起病年齡較晚，多發生于學齡期兒童，且臨床癥狀相對較輕。
本例患者根據起病年齡和臨床癥狀嚴重程度可診斷為Ⅱ型。具體分型有待于基因學診斷，目前認為5個不同位點基因突變（CSA、CSB、XPB、XPD和XPG）均可導致CS，但90%的CS患兒是由于CSA和CSB基因缺陷[9]。很遺憾由于該患者父母拒絕做進一步基因檢測而導致該方面資料暫時缺如，但患者所有癥狀符合診斷標準，故目前僅為臨床診斷，尚無法進一步根據基因診斷。
CS主要需要與早年衰老綜合征（HGPS）相鑒別，HGPS是一種極端罕見的先天遺傳性疾病，基因變異發生于人體1號染色體上編碼“核纖層蛋白Ａ”。HGPS患者身體的老化過程十分快速，可有生長發育障礙，患者有典型的“鳥面征”（前額突出，面部狹小，鼻凸），動作發育均落后于同齡正常兒，但很少存在皮膚光敏感性損害，智力發育大多正常，且無眼、耳受損，故與本例不符。另外CS需和Werner綜合征相鑒別，后者系常染色體隱性遺傳性疾病，基因定位于8p12～p11，臨床癥狀以老人樣面容、身材矮小、青少年白發、青年白內障、四肢硬皮病樣皮膚改變、骨質疏松、組織鈣化、糖代謝異常和性腺發育不全為主要特征[2, 9]。
2.3 治療
CS目前尚無明確特效治療方法，患者病情進展取決于臨床類型，大多數CS預后多不良。治療措施包括對癥支持，改善患兒營養狀況，從而促進生長和維持機體能量平衡。物理治療可協助康復，避免日光曝曬，外出時適當加衣服或防曬霜可以保護細胞免受紫外線損傷。另外患者若存在神經性聽力受損，人工耳蝸植入或可改善患者聽力。
綜上，CS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，國內外報道極少。CS臨床特點主要為生長發育障礙和多發神經系統受累。本例患者存在生長發育障礙和智力障礙等典型臨床表現和特征性的影像學改變，臨床診斷CS（Ⅱ型）成立。患者病情進展取決于CS臨床類型，有條件者宜行基因檢測。目前CS尚無特效治療方法，往往預后不良。通過本例CS患者報道，希望有助于提高臨床醫師對這類罕少見疾病的認識，以期能有助于早期識別和正確診斷。
Cockayne綜合征（CS）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，最早于1936年由Cockayne首次報道[1]。CS發病率極低，歐洲報道為0.27/10萬[2]，迄今為止全球報告200余例[3]，國內僅有7例報道和1例疑似報道[4-7]，絕大部分為12歲以下兒童。2012年我院收治的1例19歲CS患者。現報告如下。
1 病例介紹
患者?男，19歲。因“生長發育不良伴智力障礙19年”于2012年12月24日收入我院內分泌代謝科。患者19年前（出生3個月）開始反復出現顏面部皮膚脫屑現象，日照后明顯加重。18年前（1+歲）患者出現反復皮膚脫屑伴腹瀉，于當地醫院就診時查血常規提示重度貧血、血紅蛋白極低（具體值不詳），予以輸血（為其父親所獻血液）等治療后出院。17年前（2+歲）患者開始說話，后可勉強站立和行走，但步態不穩。11年前（8+歲）患者出現聽力喪失，且生長發育停滯（2～8歲期間患者父母發現患兒生長發育遲緩，與同齡人相比身材矮小、智力差且行走不穩，可簡單言語，但未予以重視及治療）。 8年前（11歲）患者出現雙下肢疲乏無力，無法站立與行走。7年前（12歲）患者開始出現言語不能。4年前（15歲）患者出現牙齒脫落，食欲下降，因進食量明顯減少伴體質量下降（約2.0 kg），遂就診于甘肅隴南地區某三級甲等醫院，診斷為“腦積水”（無具體資料），予一系列治療后病情好轉，期間能簡單言語1+年，但發音含混、溝通困難，且仍無法站立及行走。3年前（16歲）患者開始出現大小便失禁，期間多次輾轉就診于甘肅各級醫院及西安市某醫院，情況未見好轉。22 d前就診于我院門診，行頭顱增強CT掃描提示：顱內多發鈣化，性質？腦積水。染色體核型正常（46，XY）。為求進一步診治于我院就診，門診以“先天性發育差；智力低下；顱內多發鈣化（性質？）”收入我科。患者既往健康狀況較差，父母否認有家族遺傳病史。患者籍貫甘肅，父母為表兄妹近親結婚，有1姐，身體健康，智力正常，正念大學。入院體格檢查：體溫37℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血壓由于手臂和大腿過于瘦小無法測量。身高98 cm，體質量12 kg，體質量指數（BMI）12.49 kg/m2。神志清楚，極度消瘦、惡病質貌；齲齒、牙齒脫落（右上2磨牙及左下1、2磨牙），牙齦萎縮；雙肺呼吸音稍粗，可聞及少許細濕啰音；心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；腹軟，腹部未觸及包塊；肝脾臟肋下未觸及；生殖器幼稚型，未觸及睪丸；雙下肢輕度水腫，雙膝關節僵硬，雙上肢肌力3級，雙下肢肌力2級。尿常規、大便常規未見異常；血常規，肝、腎功能及血脂未見特殊異常；生長激素：3.32 ng/mL，甲狀旁腺功能、垂體-腎上腺軸、垂體-甲狀腺軸以及垂體-性腺軸評估等未見明顯異常，見表 1。脊柱正側位X線檢查未見側彎畸形，有輕度后凸；頭顱CT增強掃描提示：顱內多發鈣化，性質？腦積水。患者特殊面容和影像學檢查見圖 1。染色體常規核型分析為46 XY，未見脆性位點。眼底檢查不合作，聽覺誘發電位（BAEP）檢查提示神經性耳聾。初步診斷為：先天性發育不良伴智力障礙原因待診：CS？腦積水。 經文獻檢索和全科疑難病案討論，臨床診斷為CS，因缺乏特效治療措施，僅能給予營養支持和對癥治療，后家屬自動要求離院，囑其定期復診。
圖1
CS患者外貌彩色像及影像學改變
a. 外貌彩色像，呈特殊面容 b.脊柱正、側位X線片 c. 頭顱CT像，基底核鈣化（白箭），腦白質散發鈣化灶（黑箭），可見腦室擴大，腦積水
表1
CS 患者的實驗室檢查結果
2 討論
CS又稱為侏儒-視網膜萎縮-耳聾綜合征；或小頭、紋狀體小腦鈣化和白質營養不良綜合征[2]。CS是一種常染色體隱性遺傳疾病，主要特征為生長發育障礙伴智力障礙，另外患者常常有視網膜變性和耳聾等臨床癥狀[2]。由于缺乏有效治療手段，大多數CS患者死于惡液質伴發的疾病或心腦血管疾患，平均死亡年齡為12歲，最大年齡報道見于日本 1例40歲女性患者[3]。國內僅有數例報道和1例疑似報道，年齡最小為1歲1個月，最大為7歲[4-7]。本例患者為19歲青年男，臨床特點典型，存在生長發育障礙和智力障礙。通過對本例典型CS患者臨床特點的總結和相關文獻復習，有助于臨床醫師識別CS。
2.1 臨床表現、診斷標準及診斷思路
CS重要臨床表現是生長發育障礙伴智力障礙、早老化的特殊面容和光敏性皮膚損害等，另外神經系統受累也是本病特點。患者主要表現為共濟失調、舞蹈樣不自主運動，眼球運動性失調、視網膜色素變性甚至視神經萎縮、感覺神經性耳聾及周圍神經病變等。患者嬰幼兒期即可出現智力發育障礙或慢性進行性智力減退，可存在小頭畸形、身材矮小、 皮下脂肪減少或呈惡病質體型[4-6]。需根據典型臨床表現和特征性的影像學改變對CS作出診斷。CS臨床診斷要點包括2項主要指標和7項次要指標，主要指標包括：① 生長障礙：身高和體質量均落后于同年齡、同性別正常兒童的5個百分位；② 進行性神經系統功能異常：神經運動發育遲緩，智力障礙或智力發育落后。次要指標包括：① 侏儒、惡液質體質；② 光敏性皮炎，即皮膚對光敏感，接觸日光后皮膚紅腫繼之脫皮，色素沉著，有或無皮膚干燥；③ 感覺神經性耳聾；④ 色素性視網膜病或白內障；⑤ 脫髓鞘性外周神經病；⑥ 齲齒和（或）牙齒脫落；⑦ 特征性影像學改變：X線檢查可見顱骨增厚、骺板硬化、骨盆異常或脊柱側彎或后凸。CT 檢查可見大腦白質片狀脫髓鞘、小腦萎縮，基底核和小腦血管周圍鈣化等[7-8]。具有2條主要指標加上3條次要指標即可臨床診斷CS[2]。
本例患者父母為表兄妹近親結婚。患者年齡雖然達19歲，但其身高僅相當于4歲兒童的平均值，體質量僅相當于2歲兒童的平均值，BMI僅為12.49 kg/m2，呈明顯惡病質體型。根據患者的臨床特征及實驗室檢查，首先排除如心肺功能不全或肝腎功能異常等全身器質性疾病所致發育障礙，此外，激素和生物化學檢查結果也排除了內分泌疾病如生長激素缺乏、甲狀腺功能減退、糖尿病、皮質醇增多癥以及先天性氨基酸或脂肪酸代謝異常等所致的生長發育落后。該患者臨床表現除生長發育障礙和智力障礙外，還有特殊面容（面骨突出、眼球內陷，大耳鉤鼻），神經性耳聾、牙齒脫落和光敏性皮炎等，具備了典型的CS臨床特征。
本例患者的光敏性皮炎也是本病的特點之一，據報道約75% CS患者存在皮膚光敏，目前認為與其轉錄偶聯修復機制缺陷有關[8-9]。影像學檢查方面：該患者X線片未見脊柱側彎，但有輕度后凸；頭顱CT顯示基底節鈣化和顱內多發散在鈣化灶，雙側腦白質容積少，腦室擴大，腦積水征象。根據文獻報道CS患者所有的實驗室檢查中頭顱影像學最為有意義[1-2]，大約95%的患兒有頭顱CT或MRI異常表現。主要表現為髓鞘化不良、進行性腦萎縮腦白質、小腦及腦干腦室擴大紋狀體和小腦齒狀核鈣化，有時可見進行性神經退行性變表現，可見皮層下鈣化[8]，本例患者符合上述典型的影像學改變。
綜上，該患者存在典型臨床表現和特征性的影像學改變，符合診斷標準中2條主要指標（生長發育障礙和神經系統功能異常）和5條次要指標（身材矮小/惡液質體質、光敏性皮炎、神經性耳聾、齲齒/牙齒脫落、顱內基底核鈣化），故臨床診斷CS成立。
2.2 診斷分型和鑒別診斷
目前根據CS起病年齡和嚴重程度可分為3型[5]：Ⅰ型為幼兒時期起病，且臨床癥狀極嚴重；Ⅱ型為嚴重型，起病較早，常在出生早期（嬰兒期）發病，臨床表現較重，約占70%；Ⅲ型為溫和型，起病年齡較晚，多發生于學齡期兒童，且臨床癥狀相對較輕。
本例患者根據起病年齡和臨床癥狀嚴重程度可診斷為Ⅱ型。具體分型有待于基因學診斷，目前認為5個不同位點基因突變（CSA、CSB、XPB、XPD和XPG）均可導致CS，但90%的CS患兒是由于CSA和CSB基因缺陷[9]。很遺憾由于該患者父母拒絕做進一步基因檢測而導致該方面資料暫時缺如，但患者所有癥狀符合診斷標準，故目前僅為臨床診斷，尚無法進一步根據基因診斷。
CS主要需要與早年衰老綜合征（HGPS）相鑒別，HGPS是一種極端罕見的先天遺傳性疾病，基因變異發生于人體1號染色體上編碼“核纖層蛋白Ａ”。HGPS患者身體的老化過程十分快速，可有生長發育障礙，患者有典型的“鳥面征”（前額突出，面部狹小，鼻凸），動作發育均落后于同齡正常兒，但很少存在皮膚光敏感性損害，智力發育大多正常，且無眼、耳受損，故與本例不符。另外CS需和Werner綜合征相鑒別，后者系常染色體隱性遺傳性疾病，基因定位于8p12～p11，臨床癥狀以老人樣面容、身材矮小、青少年白發、青年白內障、四肢硬皮病樣皮膚改變、骨質疏松、組織鈣化、糖代謝異常和性腺發育不全為主要特征[2, 9]。
2.3 治療
CS目前尚無明確特效治療方法，患者病情進展取決于臨床類型，大多數CS預后多不良。治療措施包括對癥支持，改善患兒營養狀況，從而促進生長和維持機體能量平衡。物理治療可協助康復，避免日光曝曬，外出時適當加衣服或防曬霜可以保護細胞免受紫外線損傷。另外患者若存在神經性聽力受損，人工耳蝸植入或可改善患者聽力。
綜上，CS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，國內外報道極少。CS臨床特點主要為生長發育障礙和多發神經系統受累。本例患者存在生長發育障礙和智力障礙等典型臨床表現和特征性的影像學改變，臨床診斷CS（Ⅱ型）成立。患者病情進展取決于CS臨床類型，有條件者宜行基因檢測。目前CS尚無特效治療方法，往往預后不良。通過本例CS患者報道，希望有助于提高臨床醫師對這類罕少見疾病的認識，以期能有助于早期識別和正確診斷。
