引用本文： 顧成武, 郭偉鵬, 蔣世杰, 喻明, 李琳琳, 方登富. 腦梗死患者胰島素抵抗與血漿同型半胱氨酸水平的相關性分析. 華西醫學, 2016, 31(1): 7-9. doi: 10.7507/1002-0179.20160002 復制
目前腦血管病已成為我國城市和農村人口的第1位致殘和死亡原因[1]，且發病有逐年增多的趨勢[2]，腦梗死是最常見的腦血管病。已有研究表明，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是腦梗死的危險因素之一，血漿Hcy水平與顱內動脈粥樣硬化程度呈正相關[3]。胰島素抵抗是原發性高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素[4]，且有資料表明，腦梗死的發生與胰島素抵抗有關[5]。但腦梗死與胰島素抵抗的關系機制尚不清楚，是否通過Hcy途徑誘導血管內皮功能受損尚不明了。本研究通過胰島素抵抗指數和血漿Hcy水平檢測，旨在探討腦梗死患者胰島素抵抗與血漿Hcy水平的關系，為腦血管疾病的病因學研究提供更多線索。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取遂寧市中心醫院神經內科2013年7月－2014年8月診斷的新發腦梗死住院患者100例（腦梗死組）。納入標準：① 符合2010年中國缺血性腦血管病診治的標準[2]；② 病因明確為動脈粥樣硬化性腦梗死；③ 梗死部位：基底節區、各腦葉區；④ 本次發病為首次發病，且病程在24 h以內；⑤ 年齡18 ～ 80歲。排除標準：① 患有自身免疫性疾病、糖尿病、貧血、惡性腫瘤及其他遺傳代謝性疾病的患者；② 其他病因導致的腦梗死；③ 再發腦梗死患者；④ 僅體檢發現的腔隙性腦梗死，且無神經功能缺損的患者。隨機選擇同一時期內我院體檢中心體檢結果正常的100例健康體檢者作為對照組。
腦梗死組男50例，女50例；年齡46 ～ 79歲，平均（59.7±7.6）歲。對照組男50例，女50例；年齡40 ～ 80歲，平均（61.9±8.6）歲。兩組研究對象性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組研究對象均經過仔細體格檢查未發現其他系統性疾病，輔助檢查心電圖、心臟彩色多普勒超聲、胸部X線、大小便常規等均未發現異常。
1.2 血漿Hcy水平檢測
所有研究對象于空腹8 h后清晨抽靜脈血5 mL，保存于2%乙二胺四乙酸二鈉100 μL的采血管中，4℃下轉速3 000 r/min、離心半徑15 cm離心 10 min，分離出血漿留存于-70℃冰箱。采用循環酶法測定血漿Hcy水平。試劑由臺塑生醫科技股份有限公司提供，均在美國Beck-Coulter公司AU2700全自動生物化學分析儀上檢測。
1.3 胰島素抵抗指數（HOMA-IR）計算
在Hcy檢測的同一天，分別進行空腹血糖和空腹胰島素檢測，空腹血糖采用全自動生物化學分析儀測定，空腹胰島素水平采取放射免疫法檢測。通過簡易評估法中的穩態模型評估法計算HOMA-IR。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹血清胰島素（mU/L）/22.5[4]。參照上海人群調查結果，HOMA-IR≥2.8為胰島素抵抗[6]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件對患者的一般資料及實驗結果進行分析。計量資料正態分布采用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關系數檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組研究對象血漿Hcy與HOMA-IR比較
腦梗死組患者血漿Hcy、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。腦梗死組83例患者HOMA-IR≥2.8，存在胰島素抵抗；對照組僅12例患者HOMA-IR≥2.8。腦梗死組的胰島素抵抗發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=101.073，P＜0.001）。
表1
兩組血漿Hcy、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR對比（n=100，2.2 HOMA-IR與血漿Hcy水平的相關性
根據HOMA-IR結果，將研究對象分為腦梗死-胰島素抵抗組（83例）、腦梗死-非胰島素抵抗組（17例）、非腦梗死-胰島素抵抗組（12例）、非腦梗死-非胰島素抵抗組（88例），觀察胰島素抵抗及腦梗死與血漿Hcy水平的相關性。腦梗死-胰島素抵抗組的血漿Hcy水平高于另外3組，腦梗死-非胰島素抵抗組的血漿Hcy水平高于非腦梗死的2組，差異有統計學意義（P＜0.05）；非腦梗死組中有無胰島素抵抗患者血漿Hcy水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。通過相關性分析，腦梗死組中，HOMA-IR與血漿Hcy水平呈正相關（r=0.600，P＜0.01）。
表2
血漿Hcy水平在腦梗死和胰島素抵抗中的分層分析 （3 討論
腦梗死的危險因素較多，高血壓、吸煙、血脂異常、酗酒和糖尿病是其最重要的可控危險因素[7]，而高Hcy血癥是近年來被認識的腦梗死的其他危險因素，也是目前的研究熱點。血漿Hcy可通過損害內皮細胞功能、氧化應激異常、脂代謝異常等方式使機體處于血栓前狀態，促使腦血管功能和結構異常[8-9]。我們也發現血漿Hcy水平與顱內動脈粥樣硬化呈正相關，且主要累及顱內大動脈[3]。
胰島素抵抗者體內胰島素介導的葡萄糖利用率降低并繼發高胰島素血癥，兩者可通過促使血管平滑肌細胞增殖，導致內皮功能障礙，降低纖維蛋白溶解能力，增強血小板聚集性等，促使動脈粥樣硬化性腦梗死的發生。檢測是否存在胰島素抵抗通常有2類方法，一類是精確測定法，如高胰島素正葡萄糖鉗夾技術、多次抽血的靜脈葡萄糖耐量試驗、胰島素耐量試驗或抑制試驗等；另一類是簡易估測法，如HOMA-IR公式。兩者均有較好的準確度。根據中國人群調查結果，一般認為HOMA-IR≥2.8即存在胰島素抵抗[6]。本研究中腦梗死組83%的患者存在胰島素抵抗，腦梗死患者HOMA-IR平均達6.24，表明腦梗死患者存在嚴重的胰島素抵抗。而有研究顯示，胰島素抵抗是腦梗死患者所固有的，不是腦梗死后應激所致[10]。可認為胰島素抵抗是腦梗死的危險因素之一，這與以往報道[11-12]相符。
有研究認為內皮功能障礙是高Hcy水平與胰島素抵抗間關系的關鍵機制[13]。Hcy損傷血管內皮細胞的機制是其代謝過程中產生過氧化氫和減少前列腺素生成，并使一氧化氮介導的內皮依耐性血管舒張功能明顯受限。另外，Hcy可增加血小板的黏附性，促進血小板衍生生長因子生產，干擾花生四烯酸代謝，從而使血栓素A2增加。Hcy代謝的多種中間產物，可干擾葡萄糖的利用，誘發高胰島素血癥，促使胰島素抵抗發生[14-15]。同時，存在胰島素抵抗的患者較無胰島素抵抗的患者血清內皮損傷因子（非對稱性二甲基精氨酸、血管內皮鈣黏蛋白等）的表達明顯增加，并在一定范圍內，且胰島素抵抗越明顯，血管內皮損傷越嚴重，兩者之間呈線性量化關系[5]。考慮到胰島素抵抗是一個長期的炎癥過程，炎性細胞及炎性介質通過不同途徑又可誘導Hcy產生。血漿Hcy與胰島素抵抗共同作用于血管內皮細胞，協同誘導血管內皮功能障礙，從而導致缺血性血管事件的發生。本研究中腦梗死合并胰島素抵抗患者的Hcy水平[（37.30±14.72）μmol/L]明顯高于其他各組，說明高Hcy水平與胰島素抵抗患者發生腦梗死有關，且血漿Hcy水平與HOMA-IR存在正相關（r=0.600，P＜0.01），提示在腦梗死的發病中，高Hcy水平與胰島素抵抗可能存在協同作用，這可能與上述內皮功能障礙學說有關。
綜上所述，腦梗死患者胰島素抵抗與Hcy水平呈正相關，在預防和治療腦梗死中，改善胰島素抵抗和降低血漿Hcy水平，可能是有效降低腦梗死發病率的重要途徑。但心腦血管疾病發病機制復雜，本研究因病歷資料限制，未納入體質量指數、血脂水平等進行綜合分析[16]，故需進一步研究。
目前腦血管病已成為我國城市和農村人口的第1位致殘和死亡原因[1]，且發病有逐年增多的趨勢[2]，腦梗死是最常見的腦血管病。已有研究表明，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是腦梗死的危險因素之一，血漿Hcy水平與顱內動脈粥樣硬化程度呈正相關[3]。胰島素抵抗是原發性高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的獨立危險因素[4]，且有資料表明，腦梗死的發生與胰島素抵抗有關[5]。但腦梗死與胰島素抵抗的關系機制尚不清楚，是否通過Hcy途徑誘導血管內皮功能受損尚不明了。本研究通過胰島素抵抗指數和血漿Hcy水平檢測，旨在探討腦梗死患者胰島素抵抗與血漿Hcy水平的關系，為腦血管疾病的病因學研究提供更多線索。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取遂寧市中心醫院神經內科2013年7月－2014年8月診斷的新發腦梗死住院患者100例（腦梗死組）。納入標準：① 符合2010年中國缺血性腦血管病診治的標準[2]；② 病因明確為動脈粥樣硬化性腦梗死；③ 梗死部位：基底節區、各腦葉區；④ 本次發病為首次發病，且病程在24 h以內；⑤ 年齡18 ～ 80歲。排除標準：① 患有自身免疫性疾病、糖尿病、貧血、惡性腫瘤及其他遺傳代謝性疾病的患者；② 其他病因導致的腦梗死；③ 再發腦梗死患者；④ 僅體檢發現的腔隙性腦梗死，且無神經功能缺損的患者。隨機選擇同一時期內我院體檢中心體檢結果正常的100例健康體檢者作為對照組。
腦梗死組男50例，女50例；年齡46 ～ 79歲，平均（59.7±7.6）歲。對照組男50例，女50例；年齡40 ～ 80歲，平均（61.9±8.6）歲。兩組研究對象性別、年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組研究對象均經過仔細體格檢查未發現其他系統性疾病，輔助檢查心電圖、心臟彩色多普勒超聲、胸部X線、大小便常規等均未發現異常。
1.2 血漿Hcy水平檢測
所有研究對象于空腹8 h后清晨抽靜脈血5 mL，保存于2%乙二胺四乙酸二鈉100 μL的采血管中，4℃下轉速3 000 r/min、離心半徑15 cm離心 10 min，分離出血漿留存于-70℃冰箱。采用循環酶法測定血漿Hcy水平。試劑由臺塑生醫科技股份有限公司提供，均在美國Beck-Coulter公司AU2700全自動生物化學分析儀上檢測。
1.3 胰島素抵抗指數（HOMA-IR）計算
在Hcy檢測的同一天，分別進行空腹血糖和空腹胰島素檢測，空腹血糖采用全自動生物化學分析儀測定，空腹胰島素水平采取放射免疫法檢測。通過簡易評估法中的穩態模型評估法計算HOMA-IR。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹血清胰島素（mU/L）/22.5[4]。參照上海人群調查結果，HOMA-IR≥2.8為胰島素抵抗[6]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件對患者的一般資料及實驗結果進行分析。計量資料正態分布采用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關系數檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組研究對象血漿Hcy與HOMA-IR比較
腦梗死組患者血漿Hcy、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。腦梗死組83例患者HOMA-IR≥2.8，存在胰島素抵抗；對照組僅12例患者HOMA-IR≥2.8。腦梗死組的胰島素抵抗發生率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=101.073，P＜0.001）。
表1
兩組血漿Hcy、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR對比（n=100，2.2 HOMA-IR與血漿Hcy水平的相關性
根據HOMA-IR結果，將研究對象分為腦梗死-胰島素抵抗組（83例）、腦梗死-非胰島素抵抗組（17例）、非腦梗死-胰島素抵抗組（12例）、非腦梗死-非胰島素抵抗組（88例），觀察胰島素抵抗及腦梗死與血漿Hcy水平的相關性。腦梗死-胰島素抵抗組的血漿Hcy水平高于另外3組，腦梗死-非胰島素抵抗組的血漿Hcy水平高于非腦梗死的2組，差異有統計學意義（P＜0.05）；非腦梗死組中有無胰島素抵抗患者血漿Hcy水平差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。通過相關性分析，腦梗死組中，HOMA-IR與血漿Hcy水平呈正相關（r=0.600，P＜0.01）。
表2
血漿Hcy水平在腦梗死和胰島素抵抗中的分層分析 （3 討論
腦梗死的危險因素較多，高血壓、吸煙、血脂異常、酗酒和糖尿病是其最重要的可控危險因素[7]，而高Hcy血癥是近年來被認識的腦梗死的其他危險因素，也是目前的研究熱點。血漿Hcy可通過損害內皮細胞功能、氧化應激異常、脂代謝異常等方式使機體處于血栓前狀態，促使腦血管功能和結構異常[8-9]。我們也發現血漿Hcy水平與顱內動脈粥樣硬化呈正相關，且主要累及顱內大動脈[3]。
胰島素抵抗者體內胰島素介導的葡萄糖利用率降低并繼發高胰島素血癥，兩者可通過促使血管平滑肌細胞增殖，導致內皮功能障礙，降低纖維蛋白溶解能力，增強血小板聚集性等，促使動脈粥樣硬化性腦梗死的發生。檢測是否存在胰島素抵抗通常有2類方法，一類是精確測定法，如高胰島素正葡萄糖鉗夾技術、多次抽血的靜脈葡萄糖耐量試驗、胰島素耐量試驗或抑制試驗等；另一類是簡易估測法，如HOMA-IR公式。兩者均有較好的準確度。根據中國人群調查結果，一般認為HOMA-IR≥2.8即存在胰島素抵抗[6]。本研究中腦梗死組83%的患者存在胰島素抵抗，腦梗死患者HOMA-IR平均達6.24，表明腦梗死患者存在嚴重的胰島素抵抗。而有研究顯示，胰島素抵抗是腦梗死患者所固有的，不是腦梗死后應激所致[10]。可認為胰島素抵抗是腦梗死的危險因素之一，這與以往報道[11-12]相符。
有研究認為內皮功能障礙是高Hcy水平與胰島素抵抗間關系的關鍵機制[13]。Hcy損傷血管內皮細胞的機制是其代謝過程中產生過氧化氫和減少前列腺素生成，并使一氧化氮介導的內皮依耐性血管舒張功能明顯受限。另外，Hcy可增加血小板的黏附性，促進血小板衍生生長因子生產，干擾花生四烯酸代謝，從而使血栓素A2增加。Hcy代謝的多種中間產物，可干擾葡萄糖的利用，誘發高胰島素血癥，促使胰島素抵抗發生[14-15]。同時，存在胰島素抵抗的患者較無胰島素抵抗的患者血清內皮損傷因子（非對稱性二甲基精氨酸、血管內皮鈣黏蛋白等）的表達明顯增加，并在一定范圍內，且胰島素抵抗越明顯，血管內皮損傷越嚴重，兩者之間呈線性量化關系[5]。考慮到胰島素抵抗是一個長期的炎癥過程，炎性細胞及炎性介質通過不同途徑又可誘導Hcy產生。血漿Hcy與胰島素抵抗共同作用于血管內皮細胞，協同誘導血管內皮功能障礙，從而導致缺血性血管事件的發生。本研究中腦梗死合并胰島素抵抗患者的Hcy水平[（37.30±14.72）μmol/L]明顯高于其他各組，說明高Hcy水平與胰島素抵抗患者發生腦梗死有關，且血漿Hcy水平與HOMA-IR存在正相關（r=0.600，P＜0.01），提示在腦梗死的發病中，高Hcy水平與胰島素抵抗可能存在協同作用，這可能與上述內皮功能障礙學說有關。
綜上所述，腦梗死患者胰島素抵抗與Hcy水平呈正相關，在預防和治療腦梗死中，改善胰島素抵抗和降低血漿Hcy水平，可能是有效降低腦梗死發病率的重要途徑。但心腦血管疾病發病機制復雜，本研究因病歷資料限制，未納入體質量指數、血脂水平等進行綜合分析[16]，故需進一步研究。
