引用本文： 何建萍, 楊茜, 毛野, 翁華偉, 羅德云. 合并 2 型糖尿病對晚期結直腸癌患者疾病無進展生存時間的影響. 華西醫學, 2017, 32(6): 883-885. doi: 10.7507/1002-0179.201512252 復制
2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）與結直腸癌均有高脂、少蛋白、少纖維素飲食及肥胖和缺乏運動等生活方式背景，兩者發病率均呈上升趨勢。T2DM 為結直腸癌發病的危險因素已為研究證實，Flood 等[1]進行隊列研究，通過隨訪發現 T2DM 為結直腸癌獨立危險因素 [RR=1.60，95%CI（1.18，2.18）]。因此，我們回顧性觀察了合并 T2DM 對晚期結直腸癌患者疾病無進展生存時間（progression-free survival，PFS）的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2010 年 1 月—2015 年 9 月我院收治的晚期結直腸癌患者 2 156 例，分為 A（合并 T2DM）、B（未合并糖尿病）組。其中，A 組患者 96 例，B 組患者 2 060 例。為避免對 PFS 的影響，排除手術、介入、射頻消融術、局部放射治療（放療）以及使用靶向藥物的患者后，最終入組患者為 A 組 20 例、B 組 24 例。其中，A 組男 17 例，女 3 例，平均年齡（61.8±8.9）歲；化學療法（化療）方案：使用 mFOLFOX 方案（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+奧沙利鉑）8 例，XELOX 方案（卡培他濱+奧沙利鉑）4 例，mFOLFIRI（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+伊立替康）方案 6 例，SOX 方案（替吉奧膠囊+奧沙利鉑）2 例。B 組男 15 例，女 9 例，平均年齡（59.2±9.8）歲；化療方案：使用 mFOLFOX 方案 8 例，SOX 方案 16 例。兩組患者的性別、年齡、化療方案比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法
本觀察定義 PFS 為從確診第 1 次化療開始至復查影像學評估進展的時間，觀察兩組患者 PFS 的情況。
1.3 統計學方法
用 SPSS 13.0 統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，年齡比較采用方差分析。計數資料采用例數表示，性別比較采用 χ2 檢驗，PFS 分析采用對數秩檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
A 組中轉移部位包括肝臟、腹腔淋巴結、肺、腹膜、卵巢，合并癥有高血壓、心臟病、慢性乙型肝炎、不全性腸梗阻；B 組中轉移部位包括肝臟、腹腔淋巴結、肺、腹膜、骨、卵巢、腎上腺，合并癥有血栓、高血壓、心臟病、慢性乙型肝炎、不全性腸梗阻。A 組臨床資料顯示，患者在 1～14 年前已診斷為 T2DM，既往使用過二甲雙胍、格列尿酮，但使用多長時間未記錄，目前皆在用胰島素治療，胰島素類型未記錄，胰島素的劑量調控使用均多數由患者自行掌握，多數患者血糖控制尚可，少數餐后血糖偏高。A 組 PFS 為（289.45±203.60）d，B 組 PFS 為（181.00±156.08）d，A 組的 PFS 時間相比B 組明顯延長（P=0.019），見圖 1。
圖1
兩組患者 PFS 比較
3 討論
糖尿病是以慢性血糖水平增高為特征的內分泌-代謝性疾病，其病理生理改變是由于胰島素絕對或相對不足，引起的糖、脂肪、蛋白質和繼發水、電解質紊亂。長期可導致腎、眼、血管、心臟、神經等組織器官的慢性病變。糖尿病的病因和發病機制尚未完全闡明，可能與遺傳、自身免疫、病毒感染及環境等有關，認為是在眾多病因的共同作用下引起的綜合征，由于缺乏病因學的治療，所以強調積極早期和個體化以及長期的治療。
糖尿病患者中約有 95% 為 T2DM，其又以外周組織對胰島素的抵抗、胰島素受體效能減弱為特征。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官、組織，主要是肝、肌肉和脂肪組織對胰島素的反應性降低或喪失，從而產生一系列病理變化和臨床表現。而胰島素抵抗往往造成高胰島素血癥，從而增強胰島素其他方面的生物效應，給機體帶來負面作用[2]。高胰島素血癥是 T2DM 的前身，但長期機體對胰島素血糖調節效應的反應下降或遲緩，胰腺就會分泌更多的胰島素來參與調節血糖，當胰腺不能再分泌足夠量的胰島素來維持血糖在正常范圍時，胰島素抵抗就有可能最終進展并導致 T2DM 的發生。已有研究在 2005 年、2007 年發表文章中提到高胰島素血癥會提高游離胰島素樣生長因子（free insulin-like growth factor-1，IGF）-1 水平，IGF-1 可通過加強細胞周轉率而加速分子突變的累積，從而抑制細胞凋亡，促進腫瘤的生長[3-4]。也有學者在其降糖藥物與惡性腫瘤關系的研究進展文章中也提到 IGF-1 可能也是 T2DM 患者腫瘤發病率較正常人高的原因[5]。且 IGF-1 增加時也會使胰島素樣生長因子-1 受體（insulin-like growth fastor-1 receptor，IGF-1R）水平出現高表達，而大多數糖尿病患者同時存在高血糖癥和高胰島素血癥，且機體長期高血糖會引起毛細血管基底膜增厚，通透性下降，導致細胞有氧代謝障礙，無氧酵解增強，從而促進腫瘤生長及發生轉移[6]。有研究認為尚無法明確區別哪一種在糖尿病患者患腫瘤中起主導作用[7]。我們則考慮以上綜合多種原因可能導致了 T2DM 患者腫瘤發病率高且易發生轉移，所以通過回顧性的臨床觀察希望了解在晚期結直腸癌患者中有無合并 T2DM 患者在 PFS 上有無差異。
2010 年孫龍昊等[8]在胰島素增加腫瘤細胞化療敏感性的研究中以胰島素和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或氟尿嘧啶處理人結腸癌細胞 SW480、小鼠結腸癌細胞 CT-26 及小鼠乳腺癌細胞 4T1；利用 MTT 法分析細胞活力，采用熒光顯微鏡和流式細胞術觀察腫瘤細胞對熒光標記 MTX 的攝取，用小鼠荷瘸模型觀察胰島素及低血糖對 MTX 化療療效的影響實驗中表明，胰島素可通過促進腫瘤細胞對化療藥物的吸收來增加腫瘤細胞對化療的敏感性，增加化療藥物的抑瘤作用；推測可能在體內，胰島素通過降低血糖增加腫瘤細胞化療藥物的攝取，同時加速腫瘤細胞進入細胞周期，介導化療藥物誘導腫瘤細胞的凋亡；該研究認為胰島素對化療增敏作用有一定的靶向性。多項研究則提到多種腫瘤細胞膜上的胰島素受體密度和親合力較正常細胞增加，如乳腺癌細胞膜上的胰島素受體和胰島素樣生長因子受體分別為正常乳腺及周圍組織細胞的 7 倍和 10 倍[9-10]。有研究利用放射性自顯影技術也證明了胰島素同腫瘤細胞親和力強于脂肪或纖維細胞[11]。IGF-1 通過與其受體 IGF-1R 結合產生作用，且實驗發現通過減少結直腸癌細胞的 IGF-1R 的表達，可抑制該腫瘤細胞增殖和促進其凋亡[12]。但 2013 年柳嵐等[13]報道了糖尿病可能使結直腸癌患者預后更差，他們在 T2DM 患者血清 IGF-1、IGFBP-3 及胰島素水平的變化與結直腸癌關系的研究中提到糖尿病就有可能促進及惡化結直腸癌的病情。
綜上所述，我們認為在晚期結直腸癌患者中有無合并 T2DM 可能在近期療效上有一定的差異；推測 T2DM 中因存在高血糖及高胰島素血癥，高血糖導致其有氧代謝背景下無氧效解增加，血管通透性下降，腫瘤局部化療藥物濃度相對較高，而高胰島素血癥促使 IGF-1 及其受體 IGF-1R 表達過高，其相互結合后抑制腫瘤生長，在使用胰島素聯合化療后可能增加了療效，但與使用胰島素劑量是否有關，我們尚無數據解釋，糖尿病患者腫瘤發病率較非糖尿病患者高，但可能在近期療效上高于非糖尿病患者，這只是我們的一個推斷，其是否在總生存時間上糖尿病組稍差，我們尚在追蹤數據。由于本臨床觀察數據少，因此在回顧分析中可能存在偏移，但我們認為這種存在的差異依舊值得探討。
2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）與結直腸癌均有高脂、少蛋白、少纖維素飲食及肥胖和缺乏運動等生活方式背景，兩者發病率均呈上升趨勢。T2DM 為結直腸癌發病的危險因素已為研究證實，Flood 等[1]進行隊列研究，通過隨訪發現 T2DM 為結直腸癌獨立危險因素 [RR=1.60，95%CI（1.18，2.18）]。因此，我們回顧性觀察了合并 T2DM 對晚期結直腸癌患者疾病無進展生存時間（progression-free survival，PFS）的影響。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇 2010 年 1 月—2015 年 9 月我院收治的晚期結直腸癌患者 2 156 例，分為 A（合并 T2DM）、B（未合并糖尿病）組。其中，A 組患者 96 例，B 組患者 2 060 例。為避免對 PFS 的影響，排除手術、介入、射頻消融術、局部放射治療（放療）以及使用靶向藥物的患者后，最終入組患者為 A 組 20 例、B 組 24 例。其中，A 組男 17 例，女 3 例，平均年齡（61.8±8.9）歲；化學療法（化療）方案：使用 mFOLFOX 方案（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+奧沙利鉑）8 例，XELOX 方案（卡培他濱+奧沙利鉑）4 例，mFOLFIRI（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+伊立替康）方案 6 例，SOX 方案（替吉奧膠囊+奧沙利鉑）2 例。B 組男 15 例，女 9 例，平均年齡（59.2±9.8）歲；化療方案：使用 mFOLFOX 方案 8 例，SOX 方案 16 例。兩組患者的性別、年齡、化療方案比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 研究方法
本觀察定義 PFS 為從確診第 1 次化療開始至復查影像學評估進展的時間，觀察兩組患者 PFS 的情況。
1.3 統計學方法
用 SPSS 13.0 統計軟件進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，年齡比較采用方差分析。計數資料采用例數表示，性別比較采用 χ2 檢驗，PFS 分析采用對數秩檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
A 組中轉移部位包括肝臟、腹腔淋巴結、肺、腹膜、卵巢，合并癥有高血壓、心臟病、慢性乙型肝炎、不全性腸梗阻；B 組中轉移部位包括肝臟、腹腔淋巴結、肺、腹膜、骨、卵巢、腎上腺，合并癥有血栓、高血壓、心臟病、慢性乙型肝炎、不全性腸梗阻。A 組臨床資料顯示，患者在 1～14 年前已診斷為 T2DM，既往使用過二甲雙胍、格列尿酮，但使用多長時間未記錄，目前皆在用胰島素治療，胰島素類型未記錄，胰島素的劑量調控使用均多數由患者自行掌握，多數患者血糖控制尚可，少數餐后血糖偏高。A 組 PFS 為（289.45±203.60）d，B 組 PFS 為（181.00±156.08）d，A 組的 PFS 時間相比B 組明顯延長（P=0.019），見圖 1。
圖1
兩組患者 PFS 比較
3 討論
糖尿病是以慢性血糖水平增高為特征的內分泌-代謝性疾病，其病理生理改變是由于胰島素絕對或相對不足，引起的糖、脂肪、蛋白質和繼發水、電解質紊亂。長期可導致腎、眼、血管、心臟、神經等組織器官的慢性病變。糖尿病的病因和發病機制尚未完全闡明，可能與遺傳、自身免疫、病毒感染及環境等有關，認為是在眾多病因的共同作用下引起的綜合征，由于缺乏病因學的治療，所以強調積極早期和個體化以及長期的治療。
糖尿病患者中約有 95% 為 T2DM，其又以外周組織對胰島素的抵抗、胰島素受體效能減弱為特征。胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官、組織，主要是肝、肌肉和脂肪組織對胰島素的反應性降低或喪失，從而產生一系列病理變化和臨床表現。而胰島素抵抗往往造成高胰島素血癥，從而增強胰島素其他方面的生物效應，給機體帶來負面作用[2]。高胰島素血癥是 T2DM 的前身，但長期機體對胰島素血糖調節效應的反應下降或遲緩，胰腺就會分泌更多的胰島素來參與調節血糖，當胰腺不能再分泌足夠量的胰島素來維持血糖在正常范圍時，胰島素抵抗就有可能最終進展并導致 T2DM 的發生。已有研究在 2005 年、2007 年發表文章中提到高胰島素血癥會提高游離胰島素樣生長因子（free insulin-like growth factor-1，IGF）-1 水平，IGF-1 可通過加強細胞周轉率而加速分子突變的累積，從而抑制細胞凋亡，促進腫瘤的生長[3-4]。也有學者在其降糖藥物與惡性腫瘤關系的研究進展文章中也提到 IGF-1 可能也是 T2DM 患者腫瘤發病率較正常人高的原因[5]。且 IGF-1 增加時也會使胰島素樣生長因子-1 受體（insulin-like growth fastor-1 receptor，IGF-1R）水平出現高表達，而大多數糖尿病患者同時存在高血糖癥和高胰島素血癥，且機體長期高血糖會引起毛細血管基底膜增厚，通透性下降，導致細胞有氧代謝障礙，無氧酵解增強，從而促進腫瘤生長及發生轉移[6]。有研究認為尚無法明確區別哪一種在糖尿病患者患腫瘤中起主導作用[7]。我們則考慮以上綜合多種原因可能導致了 T2DM 患者腫瘤發病率高且易發生轉移，所以通過回顧性的臨床觀察希望了解在晚期結直腸癌患者中有無合并 T2DM 患者在 PFS 上有無差異。
2010 年孫龍昊等[8]在胰島素增加腫瘤細胞化療敏感性的研究中以胰島素和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）或氟尿嘧啶處理人結腸癌細胞 SW480、小鼠結腸癌細胞 CT-26 及小鼠乳腺癌細胞 4T1；利用 MTT 法分析細胞活力，采用熒光顯微鏡和流式細胞術觀察腫瘤細胞對熒光標記 MTX 的攝取，用小鼠荷瘸模型觀察胰島素及低血糖對 MTX 化療療效的影響實驗中表明，胰島素可通過促進腫瘤細胞對化療藥物的吸收來增加腫瘤細胞對化療的敏感性，增加化療藥物的抑瘤作用；推測可能在體內，胰島素通過降低血糖增加腫瘤細胞化療藥物的攝取，同時加速腫瘤細胞進入細胞周期，介導化療藥物誘導腫瘤細胞的凋亡；該研究認為胰島素對化療增敏作用有一定的靶向性。多項研究則提到多種腫瘤細胞膜上的胰島素受體密度和親合力較正常細胞增加，如乳腺癌細胞膜上的胰島素受體和胰島素樣生長因子受體分別為正常乳腺及周圍組織細胞的 7 倍和 10 倍[9-10]。有研究利用放射性自顯影技術也證明了胰島素同腫瘤細胞親和力強于脂肪或纖維細胞[11]。IGF-1 通過與其受體 IGF-1R 結合產生作用，且實驗發現通過減少結直腸癌細胞的 IGF-1R 的表達，可抑制該腫瘤細胞增殖和促進其凋亡[12]。但 2013 年柳嵐等[13]報道了糖尿病可能使結直腸癌患者預后更差，他們在 T2DM 患者血清 IGF-1、IGFBP-3 及胰島素水平的變化與結直腸癌關系的研究中提到糖尿病就有可能促進及惡化結直腸癌的病情。
綜上所述，我們認為在晚期結直腸癌患者中有無合并 T2DM 可能在近期療效上有一定的差異；推測 T2DM 中因存在高血糖及高胰島素血癥，高血糖導致其有氧代謝背景下無氧效解增加，血管通透性下降，腫瘤局部化療藥物濃度相對較高，而高胰島素血癥促使 IGF-1 及其受體 IGF-1R 表達過高，其相互結合后抑制腫瘤生長，在使用胰島素聯合化療后可能增加了療效，但與使用胰島素劑量是否有關，我們尚無數據解釋，糖尿病患者腫瘤發病率較非糖尿病患者高，但可能在近期療效上高于非糖尿病患者，這只是我們的一個推斷，其是否在總生存時間上糖尿病組稍差，我們尚在追蹤數據。由于本臨床觀察數據少，因此在回顧分析中可能存在偏移，但我們認為這種存在的差異依舊值得探討。
