病例介紹　患者，男，62 歲。因“雙眼突出、視力下降 7 個月，加重 1 周”于 2015 年 6 月 14 日入院。7 個月前患者發現雙眼漸漸突出于眼眶，自覺雙眼視力進行性下降，1 個月前于院外查甲狀腺功能（甲功）提示：總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT₃）1.82 ng/mL，總甲狀腺素（total thyroxine，TT₄）106.01 ng/mL，促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH） 0.01 mU/L；血常規檢查未見異常；生物化學檢查示：谷丙轉氨酶 61.0 U/L，谷草轉氨酶 27.1 U/L；頭部 CT 檢查示：雙側眼球外突，雙側內直肌及上下直肌肌腹梭形腫脹。院外診斷為甲狀腺功能亢進（甲亢）性眼肌病變、2 型糖尿病、原發性高血壓，予以口服抗甲亢、糖尿病及高血壓藥物治療。近日患者感眼球突出程度加重，出現畏光流淚及眼部脹痛、視物模糊、雙影等癥狀，于 2015 年 6 月 14 日入住我院。入院體格檢查：體溫 36.9℃，脈搏 76 次/min，心率 18 次/min，血壓 130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；無甲亢興奮面容，雙眼瞬目減少，雙側上、下眼瞼腫脹，雙側球結膜充血水腫明顯，雙側眼球基本固定，活動度明顯降低，向上、下、內聚及外展均明顯受限，淚埠不能查見。指尖隨機血糖 9.0 mmol/L。入院診斷：Graves 眼病、甲亢、2 型糖尿病、高血壓 2 級高危。根據入院診斷，患者經給予甲巰咪唑片控制甲亢，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、醋酸潑尼松龍片改善 Graves 眼病癥狀，鹽酸二甲雙胍緩釋片、格列美脲片、胰島素注射液、那格列奈片、米格列醇片控制血糖，Graves 眼病較前好轉，眼瞼張閉有力，無眼瞼水腫，結膜正常，外觀見雙眼球凸出，眼球活動范圍不受限，雙眼無復視、眼震，無視野缺損，右眼視力較前恢復；血糖控制基本達標（空腹血糖 5～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6.0～8.5 mmol/L）；甲功好轉，復查甲功提示：TSH 正常（2.32 mU/L），其余值均較正常值偏低。患者于 2015 年 7 月 9 日好轉出院。患者主要治療藥物信息見表 1。

表1 患者主要治療藥物信息

表選項

下載CSV

臨床藥學監護：① 控制甲亢。患者院外查甲功提示為甲亢，口服甲巰咪唑片 10 mg，2 次/d，治療近 1 個月。入院查甲功提示：TT₃ 0.99 ng/mL，TT₄ 6.80 μg/dL，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT₃）2.40 pg/mL，游離甲狀腺素（free thyroxine，FT₄）0.85 μg/dL，TSH 0.11 mU/L，表明患者甲功有所好轉，但 TSH 仍偏低。文獻報道針對甲亢的治療主要采取口服抗甲狀腺藥物治療、放射性¹³¹I 治療和甲狀腺切除手術 3 種方式^[1]。3 種治療方法各有利弊。口服抗甲狀腺藥物，主要是通過抑制甲狀腺內過氧化物酶，阻礙吸聚到甲狀腺內碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯，從而阻礙甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨的合成，該方式可保留甲狀腺產生激素的功能，使用方便，患者依從性高，且治療有效。因此，考慮仍然給予患者口服甲巰咪唑治療，因院外治療周期已近 1 個月，甲功有所好轉，故考慮減量給予維持劑量 10 mg/d 進行治療。治療 4 周后復查甲功提示 TSH 正常（2.32 mU/L），其余值均較正常值偏低（TT₃ 0.70 ng/mL，TT₄ 4.30 μg/dL，FT₃ 1.55 pg/mL，FT₄ 0.47 μg/dL），臨床藥師建議甲巰咪唑維持劑量減少至 5 mg/d，同時定期復查甲功，醫師接受其建議。

② 改善甲亢性眼肌病變。患者入院明確診斷為 Graves 眼病，CT 檢查示：雙眼球突出，雙眼外肌肌腹增粗為主，呈梭形改變，符合 Graves 眼病改變。患者訴雙眼畏光流淚及眼部脹痛，視物模糊、雙影，右眼視力下降明顯。目前，對 Graves 眼病的治療有全身糖皮質激素（glucocorticoids，GC）治療、球后放射治療、手術治療、免疫抑制劑及中藥治療等多種方法，而 GC 治療是目前公認最為有效的治療方法之一。其主要用于 Graves 眼病、重度活動性突眼的治療，一般采用口服、局部注射或靜脈注射的治療方式進行治療。目前關于 GC 治療 Graves 眼病的最佳劑量與療程并無統一規定，但一些學者也提出了目前普遍采納的療法，如靜脈給予甲潑尼龍 500 mg，每周連續 3 d 給藥，2～3 周后可用潑尼松 40～60 mg/d，減量并維持，共治療 12～16 周，其有效率可超過 80%^[2]；起始劑量較大（潑尼松 60～100 mg/d，或相應劑量的其他 GC），維持 2～3 周后逐漸減量，總療程 10～24 周，累積劑量為潑尼松 2～6 g（或相應劑量的其他 GC）^[3]；1個療程甲潑尼龍的總累積劑量不應該超過 8 g，可使用隔日療法，也可使用小劑量（500 mg/次） 1 次/周靜脈沖擊治療^[4]等。綜上，結合患者病情，醫師考慮使用甲潑尼龍（1 g，1 次/d）靜脈沖擊治療，治療 3 d 后，患者訴雙眼脹痛開始減輕，無畏光及流淚。GC 沖擊治療前、治療后情況見圖 1。臨床藥師考慮甲潑尼龍用量偏大，應注意累積劑量< 8 g 相對較安全，建議減量使用，醫師采納藥師意見，減量為 0.5 g，1 次/d，治療 4 d，患者訴眼脹及視物模糊明顯減輕，無畏光及流淚。體格檢查：患者雙側眼瞼腫脹減輕，右側球結膜水腫及充血減輕。

圖1 GC 沖擊治療前后患者眼部彩色像

a. 治療前；b. 治療后

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

③ 控制血糖。患者在院期間血糖控制主要分為 3 個階段，第 1 階段為入院初期，患者入院隨機血糖為 9.0 mmol/L，糖化血紅蛋白 7.3%，表明血糖控制未達標，須對目前降糖方案進行調整。患者糖耐量試驗結果顯示，空腹胰島素 15.92 μU/mL，餐后 2 h 胰島素 78.75 μU/mL，表明胰島功能基本正常，可選用口服促泌劑降糖；患者體質量指數為 26.57 kg/m²，表明患者超重，可考慮使用雙胍類降糖藥物。結合目前檢驗結果，患者無相關使用禁忌證，故調整降糖藥物為磺脲類促泌劑及雙胍類，同時告知患者注意飲食控制并加強體育鍛煉。第 2 階段為治療 4 d 后，因甲潑尼龍沖擊治療對血糖影響大，故考慮給予胰島素泵控制血糖，停用促泌劑。胰島素泵能模擬人體胰島分泌功能，根據患者血糖變化情況調整胰島素注射劑量，可靈活機動地控制患者血糖。第 3 階段為甲潑尼龍沖擊治療 5 d 后改為口服潑尼松治療，考慮患者 GC 用量較前減少，且監測血糖較穩定；同時患者體重過重，長期使用胰島素有導致患者體重增加的風險；使用胰島素泵使患者活動量減少，降低了患者生活質量。故考慮改用口服降糖藥治療，雙胍類及 α 糖苷酶抑制劑除了能控制患者血糖外還能控制患者體重，那格列奈為非磺脲類促泌劑，起效快、作用時間短，能迅速降低患者餐后血糖，且以上 3 種藥品用量可依據患者血糖情況進行靈活調整，因此該降糖方案對患者來說是較為理想的。經 3 個階段的降糖治療，患者血糖控制基本達標（空腹血糖 5～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6.0～8.5 mmol/L）。

④ 不良反應監測。患者為老年患者，合并癥較多，藥物治療復雜，不良反應發生率較高。患者院外口服甲巰咪唑近 1 個月，目前關于甲巰咪唑不良反應的報道也較多，有文獻報道甲巰咪唑常見的不良反應包括皮疹或皮膚瘙癢，發生率約為 5%～6%^[5]；罕見不良反應包括血液系統異常和肝膽損傷，目前已有甲巰咪唑致急性肝衰竭死亡的報道^[6]。因此，監護患者皮膚狀況，定期檢驗患者肝功能及血常規是十分必要的。此外，GC 應用所引起的不良反應是臨床關注的重點，其嚴重程度與用藥劑量、用藥時間成正比，主要有庫欣綜合征、骨質疏松、誘發或加重各種感染、消化道潰瘍、高血壓、精神癥狀等，用藥期間臨床藥師需對其可能出現的不良反應進行排查，對發生風險較高的不良反應建議醫師提前干預，如患者彩色多普勒超聲提示為淺表性胃炎，故在甲潑尼龍沖擊治療期間給予質子泵抑制劑、口服潑尼松治療期間給予 H₂ 受體抑制劑預防應激性潰瘍。

討論　Graves 病為甲亢最常見的病因，是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，常合并皮膚損害、肝功能異常、血液系統異常等表現^[7]。Graves 眼病是一種與甲狀腺疾病相關、器官特異性的自身免疫疾病，可引起眼球突出、眼瞼攣縮、眼外肌功能障礙、球結膜充血、眶周水腫等，嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視和壓迫性視神經病變，后者可導致失明，嚴重影響患者的生活質量^[3]。本例所監護的患者除了患有 Graves 眼病外同時合并有糖尿病，糖尿病與 Graves 病同為內分泌代謝疾病，兩者可相互影響加重病情。因此，臨床藥師通過監測患者血糖、甲功、患者病情變化、不良反應等，對 Graves 眼病合并糖尿病患者進行藥學監護，以協助臨床實現個體化治療。

目前關于 GC 治療 Graves 眼病的藥學監護相對較少，對該類患者的監護存在局限，本文除了對該患者進行以上藥學監護，還從口服 GC 時間、GC 減量治療等方面給予患者監護。依據時辰藥理學，口服 GC 時間應盡量模擬生理性激素分泌周期服藥，患者口服潑尼松 60 mg/d，建議 08:00 前服日總劑量的 2/3，14:00－15:00 服日總劑量的 1/3，患者采納后訴上午出現的焦慮、興奮癥狀有所改善。患者口服 GC 維持治療 2 周后建議進行減量，若減量過快或突然停用可使原發病復發，推薦患者根據病情逐漸遞減藥物用量，可逐漸減至每周服用 6 d、每周服用 5 d，最終過渡到隔日療法后逐漸停藥，周期為 3～4 個月。同時提醒患者 GC 減量期間注意監測血糖，應適宜調整降糖藥物用量。

病例介紹　患者，男，62 歲。因“雙眼突出、視力下降 7 個月，加重 1 周”于 2015 年 6 月 14 日入院。7 個月前患者發現雙眼漸漸突出于眼眶，自覺雙眼視力進行性下降，1 個月前于院外查甲狀腺功能（甲功）提示：總三碘甲狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT₃）1.82 ng/mL，總甲狀腺素（total thyroxine，TT₄）106.01 ng/mL，促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH） 0.01 mU/L；血常規檢查未見異常；生物化學檢查示：谷丙轉氨酶 61.0 U/L，谷草轉氨酶 27.1 U/L；頭部 CT 檢查示：雙側眼球外突，雙側內直肌及上下直肌肌腹梭形腫脹。院外診斷為甲狀腺功能亢進（甲亢）性眼肌病變、2 型糖尿病、原發性高血壓，予以口服抗甲亢、糖尿病及高血壓藥物治療。近日患者感眼球突出程度加重，出現畏光流淚及眼部脹痛、視物模糊、雙影等癥狀，于 2015 年 6 月 14 日入住我院。入院體格檢查：體溫 36.9℃，脈搏 76 次/min，心率 18 次/min，血壓 130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；無甲亢興奮面容，雙眼瞬目減少，雙側上、下眼瞼腫脹，雙側球結膜充血水腫明顯，雙側眼球基本固定，活動度明顯降低，向上、下、內聚及外展均明顯受限，淚埠不能查見。指尖隨機血糖 9.0 mmol/L。入院診斷：Graves 眼病、甲亢、2 型糖尿病、高血壓 2 級高危。根據入院診斷，患者經給予甲巰咪唑片控制甲亢，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、醋酸潑尼松龍片改善 Graves 眼病癥狀，鹽酸二甲雙胍緩釋片、格列美脲片、胰島素注射液、那格列奈片、米格列醇片控制血糖，Graves 眼病較前好轉，眼瞼張閉有力，無眼瞼水腫，結膜正常，外觀見雙眼球凸出，眼球活動范圍不受限，雙眼無復視、眼震，無視野缺損，右眼視力較前恢復；血糖控制基本達標（空腹血糖 5～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6.0～8.5 mmol/L）；甲功好轉，復查甲功提示：TSH 正常（2.32 mU/L），其余值均較正常值偏低。患者于 2015 年 7 月 9 日好轉出院。患者主要治療藥物信息見表 1。

表1 患者主要治療藥物信息

表選項

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臨床藥學監護：① 控制甲亢。患者院外查甲功提示為甲亢，口服甲巰咪唑片 10 mg，2 次/d，治療近 1 個月。入院查甲功提示：TT₃ 0.99 ng/mL，TT₄ 6.80 μg/dL，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT₃）2.40 pg/mL，游離甲狀腺素（free thyroxine，FT₄）0.85 μg/dL，TSH 0.11 mU/L，表明患者甲功有所好轉，但 TSH 仍偏低。文獻報道針對甲亢的治療主要采取口服抗甲狀腺藥物治療、放射性¹³¹I 治療和甲狀腺切除手術 3 種方式^[1]。3 種治療方法各有利弊。口服抗甲狀腺藥物，主要是通過抑制甲狀腺內過氧化物酶，阻礙吸聚到甲狀腺內碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯，從而阻礙甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨的合成，該方式可保留甲狀腺產生激素的功能，使用方便，患者依從性高，且治療有效。因此，考慮仍然給予患者口服甲巰咪唑治療，因院外治療周期已近 1 個月，甲功有所好轉，故考慮減量給予維持劑量 10 mg/d 進行治療。治療 4 周后復查甲功提示 TSH 正常（2.32 mU/L），其余值均較正常值偏低（TT₃ 0.70 ng/mL，TT₄ 4.30 μg/dL，FT₃ 1.55 pg/mL，FT₄ 0.47 μg/dL），臨床藥師建議甲巰咪唑維持劑量減少至 5 mg/d，同時定期復查甲功，醫師接受其建議。

② 改善甲亢性眼肌病變。患者入院明確診斷為 Graves 眼病，CT 檢查示：雙眼球突出，雙眼外肌肌腹增粗為主，呈梭形改變，符合 Graves 眼病改變。患者訴雙眼畏光流淚及眼部脹痛，視物模糊、雙影，右眼視力下降明顯。目前，對 Graves 眼病的治療有全身糖皮質激素（glucocorticoids，GC）治療、球后放射治療、手術治療、免疫抑制劑及中藥治療等多種方法，而 GC 治療是目前公認最為有效的治療方法之一。其主要用于 Graves 眼病、重度活動性突眼的治療，一般采用口服、局部注射或靜脈注射的治療方式進行治療。目前關于 GC 治療 Graves 眼病的最佳劑量與療程并無統一規定，但一些學者也提出了目前普遍采納的療法，如靜脈給予甲潑尼龍 500 mg，每周連續 3 d 給藥，2～3 周后可用潑尼松 40～60 mg/d，減量并維持，共治療 12～16 周，其有效率可超過 80%^[2]；起始劑量較大（潑尼松 60～100 mg/d，或相應劑量的其他 GC），維持 2～3 周后逐漸減量，總療程 10～24 周，累積劑量為潑尼松 2～6 g（或相應劑量的其他 GC）^[3]；1個療程甲潑尼龍的總累積劑量不應該超過 8 g，可使用隔日療法，也可使用小劑量（500 mg/次） 1 次/周靜脈沖擊治療^[4]等。綜上，結合患者病情，醫師考慮使用甲潑尼龍（1 g，1 次/d）靜脈沖擊治療，治療 3 d 后，患者訴雙眼脹痛開始減輕，無畏光及流淚。GC 沖擊治療前、治療后情況見圖 1。臨床藥師考慮甲潑尼龍用量偏大，應注意累積劑量< 8 g 相對較安全，建議減量使用，醫師采納藥師意見，減量為 0.5 g，1 次/d，治療 4 d，患者訴眼脹及視物模糊明顯減輕，無畏光及流淚。體格檢查：患者雙側眼瞼腫脹減輕，右側球結膜水腫及充血減輕。

圖1 GC 沖擊治療前后患者眼部彩色像

a. 治療前；b. 治療后

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

③ 控制血糖。患者在院期間血糖控制主要分為 3 個階段，第 1 階段為入院初期，患者入院隨機血糖為 9.0 mmol/L，糖化血紅蛋白 7.3%，表明血糖控制未達標，須對目前降糖方案進行調整。患者糖耐量試驗結果顯示，空腹胰島素 15.92 μU/mL，餐后 2 h 胰島素 78.75 μU/mL，表明胰島功能基本正常，可選用口服促泌劑降糖；患者體質量指數為 26.57 kg/m²，表明患者超重，可考慮使用雙胍類降糖藥物。結合目前檢驗結果，患者無相關使用禁忌證，故調整降糖藥物為磺脲類促泌劑及雙胍類，同時告知患者注意飲食控制并加強體育鍛煉。第 2 階段為治療 4 d 后，因甲潑尼龍沖擊治療對血糖影響大，故考慮給予胰島素泵控制血糖，停用促泌劑。胰島素泵能模擬人體胰島分泌功能，根據患者血糖變化情況調整胰島素注射劑量，可靈活機動地控制患者血糖。第 3 階段為甲潑尼龍沖擊治療 5 d 后改為口服潑尼松治療，考慮患者 GC 用量較前減少，且監測血糖較穩定；同時患者體重過重，長期使用胰島素有導致患者體重增加的風險；使用胰島素泵使患者活動量減少，降低了患者生活質量。故考慮改用口服降糖藥治療，雙胍類及 α 糖苷酶抑制劑除了能控制患者血糖外還能控制患者體重，那格列奈為非磺脲類促泌劑，起效快、作用時間短，能迅速降低患者餐后血糖，且以上 3 種藥品用量可依據患者血糖情況進行靈活調整，因此該降糖方案對患者來說是較為理想的。經 3 個階段的降糖治療，患者血糖控制基本達標（空腹血糖 5～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 6.0～8.5 mmol/L）。

④ 不良反應監測。患者為老年患者，合并癥較多，藥物治療復雜，不良反應發生率較高。患者院外口服甲巰咪唑近 1 個月，目前關于甲巰咪唑不良反應的報道也較多，有文獻報道甲巰咪唑常見的不良反應包括皮疹或皮膚瘙癢，發生率約為 5%～6%^[5]；罕見不良反應包括血液系統異常和肝膽損傷，目前已有甲巰咪唑致急性肝衰竭死亡的報道^[6]。因此，監護患者皮膚狀況，定期檢驗患者肝功能及血常規是十分必要的。此外，GC 應用所引起的不良反應是臨床關注的重點，其嚴重程度與用藥劑量、用藥時間成正比，主要有庫欣綜合征、骨質疏松、誘發或加重各種感染、消化道潰瘍、高血壓、精神癥狀等，用藥期間臨床藥師需對其可能出現的不良反應進行排查，對發生風險較高的不良反應建議醫師提前干預，如患者彩色多普勒超聲提示為淺表性胃炎，故在甲潑尼龍沖擊治療期間給予質子泵抑制劑、口服潑尼松治療期間給予 H₂ 受體抑制劑預防應激性潰瘍。

討論　Graves 病為甲亢最常見的病因，是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，常合并皮膚損害、肝功能異常、血液系統異常等表現^[7]。Graves 眼病是一種與甲狀腺疾病相關、器官特異性的自身免疫疾病，可引起眼球突出、眼瞼攣縮、眼外肌功能障礙、球結膜充血、眶周水腫等，嚴重時會導致暴露性角膜炎、復視和壓迫性視神經病變，后者可導致失明，嚴重影響患者的生活質量^[3]。本例所監護的患者除了患有 Graves 眼病外同時合并有糖尿病，糖尿病與 Graves 病同為內分泌代謝疾病，兩者可相互影響加重病情。因此，臨床藥師通過監測患者血糖、甲功、患者病情變化、不良反應等，對 Graves 眼病合并糖尿病患者進行藥學監護，以協助臨床實現個體化治療。

目前關于 GC 治療 Graves 眼病的藥學監護相對較少，對該類患者的監護存在局限，本文除了對該患者進行以上藥學監護，還從口服 GC 時間、GC 減量治療等方面給予患者監護。依據時辰藥理學，口服 GC 時間應盡量模擬生理性激素分泌周期服藥，患者口服潑尼松 60 mg/d，建議 08:00 前服日總劑量的 2/3，14:00－15:00 服日總劑量的 1/3，患者采納后訴上午出現的焦慮、興奮癥狀有所改善。患者口服 GC 維持治療 2 周后建議進行減量，若減量過快或突然停用可使原發病復發，推薦患者根據病情逐漸遞減藥物用量，可逐漸減至每周服用 6 d、每周服用 5 d，最終過渡到隔日療法后逐漸停藥，周期為 3～4 個月。同時提醒患者 GC 減量期間注意監測血糖，應適宜調整降糖藥物用量。