病例介紹　患者 1，女，46 歲。因“右側臀部脂肪肉瘤切除術后 2⁺ 年，右側臀部脂肪肉瘤術后復發 1⁺ 個月”于 2015 年 9 月 6 日入院。2013 年 3 月 18 日患者發現右臀部包塊，大小約 6 cm×7 cm，行手術切除，術后病理結果示：右臀部黏液樣脂肪肉瘤（myxoid liposarcoma，MLS），部分區域為低級別腫瘤成分，灶性區域見高級別腫瘤成分（又稱圓細胞脂肪肉瘤），免疫組織化學（免疫組化）結果示：腫瘤細胞呈 S-100 蛋白（+），周期蛋白依賴性激酶 4（+）、P16（+）、P63（–）、結蛋白（–）、上皮膜抗原（–）、平滑肌肌動蛋白（–）、Ki-67 陽性率為 5%。熒光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測結果：檢出 DNA 損傷誘導轉移因子（DNA damage-inducible transcript 3，DDIT3）基因易位；未檢出鼠雙微體 2（murine double minute 2，MDM2）基因擴增。2015 年 4 月 28 日，患者在右側臀部手術切口處再次發現有一包塊，行 CT 檢查示（圖 1a）：右側臀大肌內見混雜密度影，其內見結節狀稍高密度影，病變直徑約 4.7 cm，推移臨近組織。遂于全身麻醉下行右側臀部脂肪肉瘤擴大切除+帶蒂筋膜瓣切取移植術，術中肉眼可見：右側臀部帶脂肪的肌肉組織一塊，大小約 8.5 cm×6.3 cm×3.5 cm，于肌肉組織內見灰白組織，其大小約 6 cm×4.5 cm×2.5 cm，術后病理檢查結果示：右側臀部 MLS（法國癌癥中心聯合會分級 3 級），主要成分為圓細胞脂肪肉瘤（即高級別腫瘤）成分。病理檢查結果：MLS（圖 1b）。術后患者于腫瘤科行術后放射治療（放療），MRI 檢查示：術區未見確切腫塊影，皮下脂肪層及臀大肌內見條片狀壓脂高信號影，明顯強化（考慮為術后改變）。術后隨訪 5 個月，暫未見腫瘤復發。

圖1 患者 1 術前 CT 像和術后病理切片圖像

a. 術前 CT 像；b. 術后病理切片圖像，典型的三葉核（HE ×400）

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患者 2，男，43 歲。因“左側臀部脂肪肉瘤術后復發 5⁺ 個月，發現左側臀部包塊 1⁺ 個月”于 2015 年 12 月 9 日入院。患者于 2014 年 11 月 15 日在我院行“左臀部黏液樣脂肪肉瘤擴大切除術+放射粒子植入術”，2015 年 6 月 26 日患者左側臀部脂肪肉瘤術后復發，遂于我院再次行“體表軟組織腫瘤切除+肌皮瓣轉移+帶蒂筋膜瓣切取移植術”，術后病理檢查結果示（圖 2a）：脂肪肉瘤，亞型考慮為 MLS，可行 FISH 檢測 DDIT3 基因及 MDM2 基因進一步分析。2015 年 11 月 3 日患者發現左臀部包塊，行 CT 檢查示（圖 2b）：左臀大肌內份區片團狀稍低密度影，約 3.8 cm×3.0 cm，性質待定；左側臀大肌散在點狀高密度影，多系術后改變。患者于我院行左臀部惡性腫瘤擴大切除+帶蒂筋膜瓣轉移+帶蒂肌瓣轉移移植術，術中見：左臀部見 2 處陳舊手術瘢痕，左臀部上份近股溝處，可見輕微隆起，沿原手術切口依次切開皮膚及皮下組織，在臀大肌內可見一大小約 5 cm×6 cm 不規則包塊，質韌，活動度較差，切除后包膜完整。患者于 2015 年 12 月 21 日出院，待傷口愈合后至腫瘤科行進一步輔助治療。

圖2 患者 2 既往病理切片圖像和本次術前 CT 像

a. 既往病理切片圖像，腫瘤細胞質將細胞核擠壓至一側，形成“壓跡”，形似戒指（上），亦可見核明顯異型性、核大深染、均勻分布的腫瘤細胞（HE ×400）；b. 本次術前 CT 像

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討論　脂肪肉瘤是一種由分化程度和異形程度不等的脂肪細胞所組成的惡性腫瘤，發病年齡高峰為 40～60 歲，是在成年人中最常見的軟組織腫瘤之一，占軟組織肉瘤的 16.28%^[1]。脂肪肉瘤可分為分化良好型、黏液樣/圓細胞型、多形性和去分化型脂肪肉瘤^[2]。在所有脂肪肉瘤中，MLS 發病率居第 2 位，僅次于分化良好型脂肪肉瘤^[3-4]，術后易復發。MLS 通常被認為是一種低級別腫瘤，據研究表明，腫瘤中圓細胞成分超過 5% 的患者預后常較差。Nishida 等^[5]回顧性分析了 53 例診斷為純粹性 MLS（<5% 圓細胞成分）的患者，發現年齡>60 歲常預示著較差的預后和較低的無病生存率。而腫瘤的大小和深度與預后無關。根據國內外文獻報道，MLS 可發生于多個部位，常發生于脂肪分布較多的部位，如四肢、臀部、腹部和腹膜后，多位于四肢深部肌肉間隙內，但也有發生在眼眶下、舌頭、食道、乳腺、脊柱及卵巢等部位的報道^[6-11]。

患者常無明顯癥狀，皮膚表淺的表現很少見，不具有特異性，同時腫瘤細胞形態學的多樣性使診斷變得困難。初步診斷依賴于影像學檢查，但僅根據患者的臨床表現和影像學方法無法作出確切的診斷，一個明確的診斷依賴于組織學檢查甚至分子生物學分析。組織病理學上，MLS 以黏液成分為主，脂肪成分少。經典的 MLS 是一種相對有邊界的，由梭形間充質細胞和脂肪母細胞組成的有多個小葉的腫瘤，分布于富有叢狀血管網的黏液基質中，積聚的黏液基質中腫瘤細胞常有淋巴瘤樣或肺泡樣生長模式。Buehler 等^[12]研究強調腫瘤生長的形態學上的多樣性，包括先前未被承認的巢狀或島狀生長模式。組織病理學觀察對 MLS 的確診具有重要意義，MLS 鏡下診斷依據有：① 黏液樣基質，可見大的黏液池；② 纖細的叢狀毛細血管網；③ 存在不同分化程度的脂肪母細胞（對于診斷及鑒別診斷具有決定性意義）；④ 由于黏液湖而形成的肺泡樣形態。診斷的金標準是組織形態學（如上所述）或 t（12；16）（q13；p11）基因易位、DDIT3 基因的重組^[13]。免疫組化雖不具有決定性意義，但是對于絕大多數的 MLS，S-100、CD99 等蛋白表達陽性有利于鑒別診斷，大大縮小了診斷范圍。

目前，MLS 擴大切除被認為是局部控制較好的方法，但對于位于四肢的腫瘤，周圍有大血管或神經毗鄰的患者，保守切除更有利于保留肢體的功能^[14]。脂肪肉瘤對放療較為敏感，術后放療常為脂肪肉瘤術后較常用的輔助治療手段，但對于純粹的 MLS 患者的無病生存率無明顯提高。本文 2 例患者均為臀部 MLS 患者，1 例術中在術區周圍植入放射性粒子，1 例術后行術區放療，術后不久均復發。

化學治療（化療）在一些轉移的局部無法切除的疾病中也有作用，關于化療的藥物，有學者發現 MLS 對曲貝替定有獨特的敏感性^[15-16]；曲貝替定是一種從海洋生物中分離出的天然產品，在歐洲被批準用于軟組織肉瘤和復發性卵巢癌的治療。它主要引起毛細血管網的退化，作用機制為：① 曲貝替定直接靶向作用于內皮細胞，通過上調基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-1 和 TIMP-2 來損害內皮細胞依賴于細胞外基質的功能；② 曲貝替定上調了腫瘤細胞中內生性血小板反應蛋白抑制劑 TSP-1 的表達，損害腫瘤細胞的血管生成活性。另外，有研究表明，熱休克蛋白-90 抑制劑 AUY922 對腫瘤細胞有明顯細胞毒性作用，它可以介導腫瘤細胞凋亡以及使細胞周期停滯從而抑制腫瘤細胞的生存能力，研究結果表明 AUY922 是一種有前景的替代治療方法^[17]。由此可見，能否抑制腫瘤血管生成、抑制其細胞活性，對于抑制腫瘤的復發有重要作用。因為脂肪肉瘤的亞型對放、化療敏感性不同，因此，MLS 術后除了放療應輔以化療以減少術后復發。

MLS 與其他脂肪肉瘤的不同是傾向于轉移到一些不尋常的部位，從而造成較差的預后^[5]。MLS 發生轉移的風險與圓細胞的數量有關。轉移途徑常為體腔-骨-肺，但也有轉移至其他罕見部位的報道，如心臟^[18]。有研究認為透明質酸在腫瘤的轉移中有重要作用，而 α-胰蛋白酶抑制因子在腫瘤細胞中的表達與這一機制有關^[19]，是否能研制出相應藥物來抑制腫瘤的轉移有待進一步研究證實。

綜上，MLS 具有很高的復發可能，且患者容易忽略這一無痛性包塊，患者前來就醫的原因常為腫瘤過大影響正常生活。從發現小包塊、未重視、包塊長大到手術切除這一過程周而復始，對于一個青年患者來講，對其工作及生活造成較長時間的困擾。本研究中 2 例患者發病均無明顯誘因，其腫瘤的復發可能與基因有一定聯系，根據現有收治的 MLS 患者的病例資料，加上長期隨訪，總結 MLS 的生長模式、復發部位及周期，開發和研究靶向藥物，可能會使該腫瘤的治療與患者的預后有極大的改善。對于診斷明確的級別高、復發率高、預后差的腫瘤，若能盡早聯合采用放化療方式進行治療，可能會降低 MLS 的復發及轉移，從而在很大程度上減輕患者的痛苦及改善疾病的預后。

病例介紹　患者 1，女，46 歲。因“右側臀部脂肪肉瘤切除術后 2⁺ 年，右側臀部脂肪肉瘤術后復發 1⁺ 個月”于 2015 年 9 月 6 日入院。2013 年 3 月 18 日患者發現右臀部包塊，大小約 6 cm×7 cm，行手術切除，術后病理結果示：右臀部黏液樣脂肪肉瘤（myxoid liposarcoma，MLS），部分區域為低級別腫瘤成分，灶性區域見高級別腫瘤成分（又稱圓細胞脂肪肉瘤），免疫組織化學（免疫組化）結果示：腫瘤細胞呈 S-100 蛋白（+），周期蛋白依賴性激酶 4（+）、P16（+）、P63（–）、結蛋白（–）、上皮膜抗原（–）、平滑肌肌動蛋白（–）、Ki-67 陽性率為 5%。熒光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測結果：檢出 DNA 損傷誘導轉移因子（DNA damage-inducible transcript 3，DDIT3）基因易位；未檢出鼠雙微體 2（murine double minute 2，MDM2）基因擴增。2015 年 4 月 28 日，患者在右側臀部手術切口處再次發現有一包塊，行 CT 檢查示（圖 1a）：右側臀大肌內見混雜密度影，其內見結節狀稍高密度影，病變直徑約 4.7 cm，推移臨近組織。遂于全身麻醉下行右側臀部脂肪肉瘤擴大切除+帶蒂筋膜瓣切取移植術，術中肉眼可見：右側臀部帶脂肪的肌肉組織一塊，大小約 8.5 cm×6.3 cm×3.5 cm，于肌肉組織內見灰白組織，其大小約 6 cm×4.5 cm×2.5 cm，術后病理檢查結果示：右側臀部 MLS（法國癌癥中心聯合會分級 3 級），主要成分為圓細胞脂肪肉瘤（即高級別腫瘤）成分。病理檢查結果：MLS（圖 1b）。術后患者于腫瘤科行術后放射治療（放療），MRI 檢查示：術區未見確切腫塊影，皮下脂肪層及臀大肌內見條片狀壓脂高信號影，明顯強化（考慮為術后改變）。術后隨訪 5 個月，暫未見腫瘤復發。

圖1 患者 1 術前 CT 像和術后病理切片圖像

a. 術前 CT 像；b. 術后病理切片圖像，典型的三葉核（HE ×400）

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患者 2，男，43 歲。因“左側臀部脂肪肉瘤術后復發 5⁺ 個月，發現左側臀部包塊 1⁺ 個月”于 2015 年 12 月 9 日入院。患者于 2014 年 11 月 15 日在我院行“左臀部黏液樣脂肪肉瘤擴大切除術+放射粒子植入術”，2015 年 6 月 26 日患者左側臀部脂肪肉瘤術后復發，遂于我院再次行“體表軟組織腫瘤切除+肌皮瓣轉移+帶蒂筋膜瓣切取移植術”，術后病理檢查結果示（圖 2a）：脂肪肉瘤，亞型考慮為 MLS，可行 FISH 檢測 DDIT3 基因及 MDM2 基因進一步分析。2015 年 11 月 3 日患者發現左臀部包塊，行 CT 檢查示（圖 2b）：左臀大肌內份區片團狀稍低密度影，約 3.8 cm×3.0 cm，性質待定；左側臀大肌散在點狀高密度影，多系術后改變。患者于我院行左臀部惡性腫瘤擴大切除+帶蒂筋膜瓣轉移+帶蒂肌瓣轉移移植術，術中見：左臀部見 2 處陳舊手術瘢痕，左臀部上份近股溝處，可見輕微隆起，沿原手術切口依次切開皮膚及皮下組織，在臀大肌內可見一大小約 5 cm×6 cm 不規則包塊，質韌，活動度較差，切除后包膜完整。患者于 2015 年 12 月 21 日出院，待傷口愈合后至腫瘤科行進一步輔助治療。

圖2 患者 2 既往病理切片圖像和本次術前 CT 像

a. 既往病理切片圖像，腫瘤細胞質將細胞核擠壓至一側，形成“壓跡”，形似戒指（上），亦可見核明顯異型性、核大深染、均勻分布的腫瘤細胞（HE ×400）；b. 本次術前 CT 像

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討論　脂肪肉瘤是一種由分化程度和異形程度不等的脂肪細胞所組成的惡性腫瘤，發病年齡高峰為 40～60 歲，是在成年人中最常見的軟組織腫瘤之一，占軟組織肉瘤的 16.28%^[1]。脂肪肉瘤可分為分化良好型、黏液樣/圓細胞型、多形性和去分化型脂肪肉瘤^[2]。在所有脂肪肉瘤中，MLS 發病率居第 2 位，僅次于分化良好型脂肪肉瘤^[3-4]，術后易復發。MLS 通常被認為是一種低級別腫瘤，據研究表明，腫瘤中圓細胞成分超過 5% 的患者預后常較差。Nishida 等^[5]回顧性分析了 53 例診斷為純粹性 MLS（<5% 圓細胞成分）的患者，發現年齡>60 歲常預示著較差的預后和較低的無病生存率。而腫瘤的大小和深度與預后無關。根據國內外文獻報道，MLS 可發生于多個部位，常發生于脂肪分布較多的部位，如四肢、臀部、腹部和腹膜后，多位于四肢深部肌肉間隙內，但也有發生在眼眶下、舌頭、食道、乳腺、脊柱及卵巢等部位的報道^[6-11]。

患者常無明顯癥狀，皮膚表淺的表現很少見，不具有特異性，同時腫瘤細胞形態學的多樣性使診斷變得困難。初步診斷依賴于影像學檢查，但僅根據患者的臨床表現和影像學方法無法作出確切的診斷，一個明確的診斷依賴于組織學檢查甚至分子生物學分析。組織病理學上，MLS 以黏液成分為主，脂肪成分少。經典的 MLS 是一種相對有邊界的，由梭形間充質細胞和脂肪母細胞組成的有多個小葉的腫瘤，分布于富有叢狀血管網的黏液基質中，積聚的黏液基質中腫瘤細胞常有淋巴瘤樣或肺泡樣生長模式。Buehler 等^[12]研究強調腫瘤生長的形態學上的多樣性，包括先前未被承認的巢狀或島狀生長模式。組織病理學觀察對 MLS 的確診具有重要意義，MLS 鏡下診斷依據有：① 黏液樣基質，可見大的黏液池；② 纖細的叢狀毛細血管網；③ 存在不同分化程度的脂肪母細胞（對于診斷及鑒別診斷具有決定性意義）；④ 由于黏液湖而形成的肺泡樣形態。診斷的金標準是組織形態學（如上所述）或 t（12；16）（q13；p11）基因易位、DDIT3 基因的重組^[13]。免疫組化雖不具有決定性意義，但是對于絕大多數的 MLS，S-100、CD99 等蛋白表達陽性有利于鑒別診斷，大大縮小了診斷范圍。

目前，MLS 擴大切除被認為是局部控制較好的方法，但對于位于四肢的腫瘤，周圍有大血管或神經毗鄰的患者，保守切除更有利于保留肢體的功能^[14]。脂肪肉瘤對放療較為敏感，術后放療常為脂肪肉瘤術后較常用的輔助治療手段，但對于純粹的 MLS 患者的無病生存率無明顯提高。本文 2 例患者均為臀部 MLS 患者，1 例術中在術區周圍植入放射性粒子，1 例術后行術區放療，術后不久均復發。

化學治療（化療）在一些轉移的局部無法切除的疾病中也有作用，關于化療的藥物，有學者發現 MLS 對曲貝替定有獨特的敏感性^[15-16]；曲貝替定是一種從海洋生物中分離出的天然產品，在歐洲被批準用于軟組織肉瘤和復發性卵巢癌的治療。它主要引起毛細血管網的退化，作用機制為：① 曲貝替定直接靶向作用于內皮細胞，通過上調基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）-1 和 TIMP-2 來損害內皮細胞依賴于細胞外基質的功能；② 曲貝替定上調了腫瘤細胞中內生性血小板反應蛋白抑制劑 TSP-1 的表達，損害腫瘤細胞的血管生成活性。另外，有研究表明，熱休克蛋白-90 抑制劑 AUY922 對腫瘤細胞有明顯細胞毒性作用，它可以介導腫瘤細胞凋亡以及使細胞周期停滯從而抑制腫瘤細胞的生存能力，研究結果表明 AUY922 是一種有前景的替代治療方法^[17]。由此可見，能否抑制腫瘤血管生成、抑制其細胞活性，對于抑制腫瘤的復發有重要作用。因為脂肪肉瘤的亞型對放、化療敏感性不同，因此，MLS 術后除了放療應輔以化療以減少術后復發。

MLS 與其他脂肪肉瘤的不同是傾向于轉移到一些不尋常的部位，從而造成較差的預后^[5]。MLS 發生轉移的風險與圓細胞的數量有關。轉移途徑常為體腔-骨-肺，但也有轉移至其他罕見部位的報道，如心臟^[18]。有研究認為透明質酸在腫瘤的轉移中有重要作用，而 α-胰蛋白酶抑制因子在腫瘤細胞中的表達與這一機制有關^[19]，是否能研制出相應藥物來抑制腫瘤的轉移有待進一步研究證實。

綜上，MLS 具有很高的復發可能，且患者容易忽略這一無痛性包塊，患者前來就醫的原因常為腫瘤過大影響正常生活。從發現小包塊、未重視、包塊長大到手術切除這一過程周而復始，對于一個青年患者來講，對其工作及生活造成較長時間的困擾。本研究中 2 例患者發病均無明顯誘因，其腫瘤的復發可能與基因有一定聯系，根據現有收治的 MLS 患者的病例資料，加上長期隨訪，總結 MLS 的生長模式、復發部位及周期，開發和研究靶向藥物，可能會使該腫瘤的治療與患者的預后有極大的改善。對于診斷明確的級別高、復發率高、預后差的腫瘤，若能盡早聯合采用放化療方式進行治療，可能會降低 MLS 的復發及轉移，從而在很大程度上減輕患者的痛苦及改善疾病的預后。