引用本文： 陳志, 周凱, 王端, 周宗科, 沈彬, 楊靜, 康鵬德, 裴福興. 髖、膝關節置換術圍手術期尿路感染的病原菌構成及藥物敏感性分析. 華西醫學, 2017, 32(9): 1387-1390. doi: 10.7507/1002-0179.201512159 復制
尿路感染是髖、膝關節置換術圍手術期常見的并發癥，其發病率在 0.7%～2.4%，部分術后尿潴留的患者發病率可高達 15%[1]。尿路感染未進行及時、有效治療，將延長住院時間，增加術后傷口感染，甚至假體周圍感染的風險[2]。治療感染性疾病面臨的最大挑戰為耐藥菌的產生及擴散，尿路感染亦不例外。臨床醫師通常先根據臨床癥狀及尿常規檢查結果對尿路感染進行初步診斷及經驗性用藥，但病原菌譜復雜、病原菌對抗菌藥物耐藥率的日益增高、抗菌藥物的選擇不當等因素，常使治療的效果不佳，并誘導耐藥菌株的產生[3]。因此，監測并準確地掌握尿路感染的病原菌構成及其耐藥性將有助于抗菌藥物治療方案的制定，進而提高治療成功率，減少并發癥，控制耐藥菌的產生及擴散。本研究旨在通過回顧性分析本院骨科 2013 年—2015 年髖、膝關節置換術圍手術期尿路感染的病原菌構成及藥物敏感性（藥敏）情況，以協助指導有效抗菌藥物治療方案的制定。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集本院骨科 2013 年 1 月 1 日—2015 年 10 月 1 日診治的髖、膝關節置換術圍手術期尿路感染的患者資料。納入標準：髖、膝關節置換術圍手術期經尿培養確診為尿路感染。排除標準：因各種原因入院前已行膀胱造瘺或已留置尿管；尿培養及藥敏試驗資料不完整。對于治療期間多次進行尿培養且培養結果為同一病原菌的患者，只記錄最初培養及藥敏結果。
1.2 觀察指標
本院骨科術前常規指導所有擬行髖、膝關節置換術的患者留取清潔中段尿標本進行尿常規檢查，如尿常規結果僅提示菌尿，而尿亞硝酸鹽陰性并且尿白細胞計數<15 個/mL，則考慮為標本污染，再次留取清潔中段尿標本行尿常規檢查；如尿常規結果提示菌尿，并且尿亞硝酸鹽陽性、尿白細胞計數>15 個/mL，則考慮尿路感染，需再次留取清潔中段尿標本進行微生物培養及藥敏試驗[4]。根據美國感染疾病協會的指南，尿路感染的診斷依據為：尿培養細菌菌落計數≥1×105 CFU/mL；或有明顯的尿路感染癥狀、體征，尿培養細菌菌落計數≥1×103 CFU/mL[5]。收集符合納入標準患者的年齡、性別、手術部位、尿培養時間、病原菌種類及藥敏試驗結果，分析尿路感染病原菌的構成及對各類抗菌藥物的耐藥情況。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示；計數資料，如病原菌的分布采用構成比進行統計描述，對各類抗菌藥物的耐藥性采用耐藥率進行統計描述。
2 結果
2.1 一般資料
2013 年 1 月 1 日—2015 年 10 月 1 日共 119 例行髖、膝關節置換術的患者在圍手術期診斷為尿路感染，排除 2 例入院前已行膀胱造瘺術的患者，共 117 例納入分析。其中男 20 例，女 97 例；年齡（66.01±11.76）歲；行髖關節置換術 53 例，行膝關節置換術 64 例；尿培養時間（2.43±0.62） d。
2.2 病原菌構成
尿培養共檢出病原菌 117 株，包含 11 類菌種（表 1）。革蘭陰性（Gram-negative，G–）菌 101 株（86.3%），其中大腸埃希菌 83 株（70.9%），肺炎克雷伯菌 9 株（7.7%），變形桿菌 4 株（3.4%），陰溝腸桿菌 2 株（1.7%），產氣腸桿菌、柯澤枸櫞酸桿菌及銅綠假單胞菌各 1 株（0.9%）；革蘭陽性（Gram-positive，G+）菌 16 株（13.7%），其中糞腸球菌 8 株（6.8%），屎腸球菌 4 株（3.4%），米勒鏈球菌 3 株（2.6%），人葡萄球亞種 1 株（0.9%）。
表1
病原菌構成（n=117）
2.3 病原菌對各類抗菌藥物的耐藥率
各類病原菌對 β-內酰胺類抗菌藥物（氨芐青霉素，第 1 代、第 2 代及部分第 3 代頭孢菌素）、喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星）、慶大霉素及復方磺胺甲噁唑有較高的耐藥率；對碳青霉烯類（亞胺培南、厄他培南）、酶抑制劑復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、氨基糖苷類（丁胺卡那霉素）及呋喃妥因仍較敏感。見表 2。
表2
各類病原菌對常見抗菌藥物的耐藥情況
3 討論
由于絕大多數擬行關節置換術的患者為老齡患者，常因并存多種基礎疾病、抵抗力差及膀胱排空不全等因素，尿路對病原菌的防御能力下降，極易發生尿路感染[6]。有研究發現，關節置換術后假體周圍感染的病原菌約 10%～20% 通過血源播種定植，而其中約 13% 的菌血癥是因尿路感染引起[7]。及時、有效地治療尿路感染，有助于降低術后假體周圍感染的風險。然而，由于尿培養報陽時間常需 2～3 d，尿路感染的早期治療需要臨床醫師根據經驗選擇抗菌藥物。此時，了解本地區的病原菌構成對選擇正確的抗菌藥物至關重要[8]。Linhares 等[9]對尿路感染的病原菌進行為期 10 年的監測，發現尿路感染以內源性腸道菌感染為主，最常見的病原菌為大腸埃希菌（46.4%～74.2%），其次為肺炎克雷伯菌（6.0%～13.4%）、變形桿菌（4.7%～11.9%）及腸球菌（5.3%～9.5%）。國內研究發現，目前尿路感染致病菌呈現復雜化，G– 菌感染構成比依次減少，而 G+ 菌感染構成比依次升高，其中 G– 菌占 66.3%，以大腸埃希菌為主（49.7%），G+ 菌占 33.7%，包括葡萄球菌屬（17.1%）、腸球菌屬（10.9%）及鏈球菌（2.9%）[10]。本研究的尿培養結果與文獻報道基本相符，病原菌譜廣，共培養出 11 類菌種，G– 菌（86.3%）是導致感染的主要致病菌，其中大腸埃希菌居首位（70.9%），其次為肺炎克雷伯菌（7.7%）及變形桿菌（3.4%）；而在檢出的 G+ 菌中，糞腸球菌與屎腸球菌所占比例最高，分別達 6.8% 及 3.4%。
尿路感染診斷與治療中國專家共識建議：對于臨床診斷為尿路感染的患者，在未獲知病原菌藥敏試驗結果前，可根據感染部位、發病情況及本地區細菌耐藥性監測數據，先給予抗菌藥物經驗性治療[11]。然而，由于病原菌對抗菌藥物的耐藥率日益增高，經驗性用藥常因抗菌藥物的選擇不當而導致治療失敗，并引起耐藥菌的擴散，使得尿路感染的治療變得越來越困難。因此，必須重視尿培養及耐藥率監測，只有通過耐藥分析才能正確選擇有效的抗菌藥物，提高治療成功率，減少耐藥菌株的產生。
尿路感染中大腸埃希菌的檢出率最高，因而大腸埃希菌對抗菌藥物的敏感性可以預報尿路感染的治療效果。歐洲泌尿外科協會的指南推薦：將磷霉素和呋喃妥因作為治療尿路感染的首選藥物；當本地區病原菌的耐藥率<20% 時，可將頭孢菌素類、喹諾酮類及磺胺類抗菌藥物作為治療的次選藥物[12]。由于抗菌藥物的不合理使用及大腸埃希菌編碼超廣譜 β-內酰氨酶（extended-spectrumβ-lactamases，ESBL）質粒的獲得，目前大腸埃希菌對頭孢菌素類、喹諾酮類及磺胺類抗菌藥物的耐藥率不斷增高。國內有學者對大腸埃希菌的耐藥性進行監測發現：大腸埃希菌產 ESBL 菌株檢出率高達 55.45%[13]，對部分第 3 代頭孢菌素類及喹諾酮類的耐藥率高達 49.9%～60.61%，其中對頭孢呋辛、左氧氟沙星的敏感性僅為 30.9% 及 32.4%[14]。本研究結果同樣令人擔憂，大腸埃希菌對第 3 代頭孢菌素類（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶）的耐藥率在 23.2%～36.4%，對喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星）的耐藥率則超過50%。因此，歐洲泌尿外科協會推薦的次選治療藥物頭孢菌素類、喹諾酮類抗菌藥物是否仍然適用于尿路感染的初始經驗治療值得商榷。腸球菌是尿路感染檢出的主要 G+ 菌，其耐藥特征復雜，對青霉素、頭孢菌素類、磺胺類及部分氨基糖苷類抗菌藥物天然耐藥，且易產生獲得性耐藥[15]。本研究對腸球菌藥敏試驗的檢測亦發現其對青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物有較高的耐藥率，但由于菌株數量較少，可能存在偏倚，還需在后續研究中繼續加強對其耐藥性的監測。
慶幸的是病原菌對呋喃妥因、丁胺卡那霉素、碳青霉烯類（亞胺培南、厄他培南）、酶抑制劑復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）抗菌藥物仍具有較高的敏感性，耐藥率均<20%。碳青霉烯類抗菌藥物雖然耐藥率低，但因其抗菌譜廣，極易導致菌群失調引起二重感染，并且價格昂貴，故僅適用于危重感染病例或產 ESBL 病原菌導致的嚴重感染[16]。因此，尿路感染的初始經驗治療可選擇呋喃妥因、丁胺卡那霉素、哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，但在應用抗菌藥物前應及時留取尿標本行細菌培養及藥敏試驗，并根據培養及藥敏結果及時調整抗菌藥物。
綜上所述，我院髖、膝關節置換術圍手術期尿路感染的病原菌譜廣，導致感染的主要致病菌為大腸埃希菌、腸球菌及肺炎克雷伯菌，需引起警惕的是病原菌對常用抗菌藥物（頭孢菌素類、喹諾酮類及磺胺類等）的耐藥率較高。根據藥敏試驗結果，初始經驗治療可選擇呋喃妥因、丁胺卡那霉素、哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，但需依據藥敏結果及時調整抗菌藥物。病原菌對抗菌藥物的耐藥性已成為緊急且嚴重的公共衛生問題，為推動抗菌藥物更合理、規范的使用，需繼續加強對病原菌構成及耐藥性的監測。
尿路感染是髖、膝關節置換術圍手術期常見的并發癥，其發病率在 0.7%～2.4%，部分術后尿潴留的患者發病率可高達 15%[1]。尿路感染未進行及時、有效治療，將延長住院時間，增加術后傷口感染，甚至假體周圍感染的風險[2]。治療感染性疾病面臨的最大挑戰為耐藥菌的產生及擴散，尿路感染亦不例外。臨床醫師通常先根據臨床癥狀及尿常規檢查結果對尿路感染進行初步診斷及經驗性用藥，但病原菌譜復雜、病原菌對抗菌藥物耐藥率的日益增高、抗菌藥物的選擇不當等因素，常使治療的效果不佳，并誘導耐藥菌株的產生[3]。因此，監測并準確地掌握尿路感染的病原菌構成及其耐藥性將有助于抗菌藥物治療方案的制定，進而提高治療成功率，減少并發癥，控制耐藥菌的產生及擴散。本研究旨在通過回顧性分析本院骨科 2013 年—2015 年髖、膝關節置換術圍手術期尿路感染的病原菌構成及藥物敏感性（藥敏）情況，以協助指導有效抗菌藥物治療方案的制定。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集本院骨科 2013 年 1 月 1 日—2015 年 10 月 1 日診治的髖、膝關節置換術圍手術期尿路感染的患者資料。納入標準：髖、膝關節置換術圍手術期經尿培養確診為尿路感染。排除標準：因各種原因入院前已行膀胱造瘺或已留置尿管；尿培養及藥敏試驗資料不完整。對于治療期間多次進行尿培養且培養結果為同一病原菌的患者，只記錄最初培養及藥敏結果。
1.2 觀察指標
本院骨科術前常規指導所有擬行髖、膝關節置換術的患者留取清潔中段尿標本進行尿常規檢查，如尿常規結果僅提示菌尿，而尿亞硝酸鹽陰性并且尿白細胞計數<15 個/mL，則考慮為標本污染，再次留取清潔中段尿標本行尿常規檢查；如尿常規結果提示菌尿，并且尿亞硝酸鹽陽性、尿白細胞計數>15 個/mL，則考慮尿路感染，需再次留取清潔中段尿標本進行微生物培養及藥敏試驗[4]。根據美國感染疾病協會的指南，尿路感染的診斷依據為：尿培養細菌菌落計數≥1×105 CFU/mL；或有明顯的尿路感染癥狀、體征，尿培養細菌菌落計數≥1×103 CFU/mL[5]。收集符合納入標準患者的年齡、性別、手術部位、尿培養時間、病原菌種類及藥敏試驗結果，分析尿路感染病原菌的構成及對各類抗菌藥物的耐藥情況。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示；計數資料，如病原菌的分布采用構成比進行統計描述，對各類抗菌藥物的耐藥性采用耐藥率進行統計描述。
2 結果
2.1 一般資料
2013 年 1 月 1 日—2015 年 10 月 1 日共 119 例行髖、膝關節置換術的患者在圍手術期診斷為尿路感染，排除 2 例入院前已行膀胱造瘺術的患者，共 117 例納入分析。其中男 20 例，女 97 例；年齡（66.01±11.76）歲；行髖關節置換術 53 例，行膝關節置換術 64 例；尿培養時間（2.43±0.62） d。
2.2 病原菌構成
尿培養共檢出病原菌 117 株，包含 11 類菌種（表 1）。革蘭陰性（Gram-negative，G–）菌 101 株（86.3%），其中大腸埃希菌 83 株（70.9%），肺炎克雷伯菌 9 株（7.7%），變形桿菌 4 株（3.4%），陰溝腸桿菌 2 株（1.7%），產氣腸桿菌、柯澤枸櫞酸桿菌及銅綠假單胞菌各 1 株（0.9%）；革蘭陽性（Gram-positive，G+）菌 16 株（13.7%），其中糞腸球菌 8 株（6.8%），屎腸球菌 4 株（3.4%），米勒鏈球菌 3 株（2.6%），人葡萄球亞種 1 株（0.9%）。
表1
病原菌構成（n=117）
2.3 病原菌對各類抗菌藥物的耐藥率
各類病原菌對 β-內酰胺類抗菌藥物（氨芐青霉素，第 1 代、第 2 代及部分第 3 代頭孢菌素）、喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星）、慶大霉素及復方磺胺甲噁唑有較高的耐藥率；對碳青霉烯類（亞胺培南、厄他培南）、酶抑制劑復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、氨基糖苷類（丁胺卡那霉素）及呋喃妥因仍較敏感。見表 2。
表2
各類病原菌對常見抗菌藥物的耐藥情況
3 討論
由于絕大多數擬行關節置換術的患者為老齡患者，常因并存多種基礎疾病、抵抗力差及膀胱排空不全等因素，尿路對病原菌的防御能力下降，極易發生尿路感染[6]。有研究發現，關節置換術后假體周圍感染的病原菌約 10%～20% 通過血源播種定植，而其中約 13% 的菌血癥是因尿路感染引起[7]。及時、有效地治療尿路感染，有助于降低術后假體周圍感染的風險。然而，由于尿培養報陽時間常需 2～3 d，尿路感染的早期治療需要臨床醫師根據經驗選擇抗菌藥物。此時，了解本地區的病原菌構成對選擇正確的抗菌藥物至關重要[8]。Linhares 等[9]對尿路感染的病原菌進行為期 10 年的監測，發現尿路感染以內源性腸道菌感染為主，最常見的病原菌為大腸埃希菌（46.4%～74.2%），其次為肺炎克雷伯菌（6.0%～13.4%）、變形桿菌（4.7%～11.9%）及腸球菌（5.3%～9.5%）。國內研究發現，目前尿路感染致病菌呈現復雜化，G– 菌感染構成比依次減少，而 G+ 菌感染構成比依次升高，其中 G– 菌占 66.3%，以大腸埃希菌為主（49.7%），G+ 菌占 33.7%，包括葡萄球菌屬（17.1%）、腸球菌屬（10.9%）及鏈球菌（2.9%）[10]。本研究的尿培養結果與文獻報道基本相符，病原菌譜廣，共培養出 11 類菌種，G– 菌（86.3%）是導致感染的主要致病菌，其中大腸埃希菌居首位（70.9%），其次為肺炎克雷伯菌（7.7%）及變形桿菌（3.4%）；而在檢出的 G+ 菌中，糞腸球菌與屎腸球菌所占比例最高，分別達 6.8% 及 3.4%。
尿路感染診斷與治療中國專家共識建議：對于臨床診斷為尿路感染的患者，在未獲知病原菌藥敏試驗結果前，可根據感染部位、發病情況及本地區細菌耐藥性監測數據，先給予抗菌藥物經驗性治療[11]。然而，由于病原菌對抗菌藥物的耐藥率日益增高，經驗性用藥常因抗菌藥物的選擇不當而導致治療失敗，并引起耐藥菌的擴散，使得尿路感染的治療變得越來越困難。因此，必須重視尿培養及耐藥率監測，只有通過耐藥分析才能正確選擇有效的抗菌藥物，提高治療成功率，減少耐藥菌株的產生。
尿路感染中大腸埃希菌的檢出率最高，因而大腸埃希菌對抗菌藥物的敏感性可以預報尿路感染的治療效果。歐洲泌尿外科協會的指南推薦：將磷霉素和呋喃妥因作為治療尿路感染的首選藥物；當本地區病原菌的耐藥率<20% 時，可將頭孢菌素類、喹諾酮類及磺胺類抗菌藥物作為治療的次選藥物[12]。由于抗菌藥物的不合理使用及大腸埃希菌編碼超廣譜 β-內酰氨酶（extended-spectrumβ-lactamases，ESBL）質粒的獲得，目前大腸埃希菌對頭孢菌素類、喹諾酮類及磺胺類抗菌藥物的耐藥率不斷增高。國內有學者對大腸埃希菌的耐藥性進行監測發現：大腸埃希菌產 ESBL 菌株檢出率高達 55.45%[13]，對部分第 3 代頭孢菌素類及喹諾酮類的耐藥率高達 49.9%～60.61%，其中對頭孢呋辛、左氧氟沙星的敏感性僅為 30.9% 及 32.4%[14]。本研究結果同樣令人擔憂，大腸埃希菌對第 3 代頭孢菌素類（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶）的耐藥率在 23.2%～36.4%，對喹諾酮類（環丙沙星、左氧氟沙星）的耐藥率則超過50%。因此，歐洲泌尿外科協會推薦的次選治療藥物頭孢菌素類、喹諾酮類抗菌藥物是否仍然適用于尿路感染的初始經驗治療值得商榷。腸球菌是尿路感染檢出的主要 G+ 菌，其耐藥特征復雜，對青霉素、頭孢菌素類、磺胺類及部分氨基糖苷類抗菌藥物天然耐藥，且易產生獲得性耐藥[15]。本研究對腸球菌藥敏試驗的檢測亦發現其對青霉素、頭孢菌素、喹諾酮類抗菌藥物有較高的耐藥率，但由于菌株數量較少，可能存在偏倚，還需在后續研究中繼續加強對其耐藥性的監測。
慶幸的是病原菌對呋喃妥因、丁胺卡那霉素、碳青霉烯類（亞胺培南、厄他培南）、酶抑制劑復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）抗菌藥物仍具有較高的敏感性，耐藥率均<20%。碳青霉烯類抗菌藥物雖然耐藥率低，但因其抗菌譜廣，極易導致菌群失調引起二重感染，并且價格昂貴，故僅適用于危重感染病例或產 ESBL 病原菌導致的嚴重感染[16]。因此，尿路感染的初始經驗治療可選擇呋喃妥因、丁胺卡那霉素、哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，但在應用抗菌藥物前應及時留取尿標本行細菌培養及藥敏試驗，并根據培養及藥敏結果及時調整抗菌藥物。
綜上所述，我院髖、膝關節置換術圍手術期尿路感染的病原菌譜廣，導致感染的主要致病菌為大腸埃希菌、腸球菌及肺炎克雷伯菌，需引起警惕的是病原菌對常用抗菌藥物（頭孢菌素類、喹諾酮類及磺胺類等）的耐藥率較高。根據藥敏試驗結果，初始經驗治療可選擇呋喃妥因、丁胺卡那霉素、哌拉西林/他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦，但需依據藥敏結果及時調整抗菌藥物。病原菌對抗菌藥物的耐藥性已成為緊急且嚴重的公共衛生問題，為推動抗菌藥物更合理、規范的使用，需繼續加強對病原菌構成及耐藥性的監測。
