引用本文： 薛楊, 刁明強, 呂靜, 洪瀾. 低分子肝素聯合華法林治療開胸術后急性肺栓塞的臨床分析. 華西醫學, 2017, 32(1): 5-7. doi: 10.7507/1002-0179.201510208 復制
急性肺栓塞是開胸術后極為兇險的并發癥，也是術后患者死亡的重要原因之一，如能早期診斷并治療可以明顯降低病死率[1]。內科治療急性肺栓塞較常用尿激酶溶栓，但在開胸術后有潛在出血傾向的患者中進行溶栓治療風險較大[2]。我科 2011 年 1 月 —2015 年 3 月共診治了 10 例開胸術后并發急性肺栓塞的患者，占我科同期開胸手術患者的1.2%（10/827），均應用低分子肝素聯合華法林抗凝治療，取得了良好效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組 10 例患者中，男 8 例，女 2 例；年齡 51～73 歲，平均 61 歲；肺癌肺葉切除術后 6 例，食管癌切除術后 4 例。臨床表現與診斷：1 例于術后第 2 天、5 例于術后第 3 天、3 例于術后第 4 天、1 例于術后第 6 天發病，出現突發氣緊、胸痛、心悸等癥狀，體格檢查為呼吸增快、血氧飽和度下降、血壓下降、竇性心動過速。經心臟超聲、多層螺旋CT肺動脈血管成像（CT pulmonary angiography，CTPA）檢查明確急性肺栓塞診斷，其中發病當日確診 7 例，24 h 后確診 3 例。
1.2 治療方法
4 例患者因氧合維持不佳行氣管插管、呼吸機輔助呼吸。所有患者確診急性肺栓塞當日即行低分子肝素聯合華法林抗凝治療，抗凝治療的方法采用 Roberts 華法林負荷量法[3]，給予低分子肝素皮下注射，每天劑量為 200 U/kg，最大劑量為 18 000 U，分 2 次注射，每 12 小時 1 次。當天口服或經鼻腸管管喂華法林（起始量 2.5 mg/d），當患者凝血酶原國際標準化比值（international normalized ratio，INR）達 2.0～2.5，繼續應用低分子肝素 2 d。口服華法林 3 個月，期間視INR 是否穩定，是否有出血情況調整劑量，每 7～21 天抽血監測 INR。
2 結果
使用低分子肝素聯合華法林抗凝治療 3～7 d后，10 例患者呼吸困難癥狀均得到緩解，血氧飽和度>95%，心率<100 次 /min，呼吸平穩，未出現臟器出血。患者于術后 14～27 d出院，其中在醫院抗凝治療時間為 12～21 d。院外口服華法林 1.25～5.00 mg/d。治療 1 個月后復查心臟超聲及 CTPA，血栓完全消失 3 例，血栓體積減小>80% 7 例。門診隨診 3 個月，3 例患者出現少量牙齦或皮下出血，經調整華法林用量后癥狀均緩解。10 例患者出院 3 個月后復查心臟超聲及 CTPA，結果示肺動脈血栓均完全消失。
3 討論
胸外科手術與急性肺栓塞之間存在著密切關系。有研究報道，開胸術后急性肺栓塞的發生率高達 20%，致死率為 1%[4-5]。開胸術后并發急性肺栓塞的原因有：① 患者術前有下肢靜脈曲張、心肺疾患（心房顫動、慢性阻塞性肺疾病）；② 手術和全身麻醉時間較長，手術過程中對患側肺動脈的牽拉挫傷，肺葉切除后肺動脈殘端過長；③ 患者術后長時間臥床制動、食管癌術后患者深靜脈置管行全胃腸外營養治療、輸注高濃度液體、應用止血藥物等。流行病學研究顯示，15% 的患者術前存在靜脈血栓栓塞，手術極易造成血栓脫落而引起急性肺栓塞甚至猝死[6]。而肺部惡性腫瘤的大小、TNM 分期、病理分型及手術切除肺葉范圍，與術后急性肺栓塞發病率有關[7]。本組急性肺栓塞患者占我科同期開胸手術患者的 1.2%（10/827），顯著低于國外的報道[4-5]，且均得到治愈。其原因，一方面可能是我國人群發病率較低；另一方面，非嚴格的流行病學調查導致了較高的漏診率，后者可能是更重要的原因。造成開胸術后急性肺栓塞漏診率較高的因素有以下幾點：① 最主要的是醫生對急性肺栓塞認識的不全面及缺乏診斷急性肺栓塞的基本技能；② 急性肺栓塞缺乏典型的癥狀和體征，臨床上有典型肺梗死三聯征者不足 1/3[8]；③ 心電圖、胸部X線片等常規檢查缺乏特征性表現；④ 極低的尸檢率使絕大多數猝死型急性肺栓塞不能得到確診[9]。
總結本組 10 例患者的診治經驗，我們認為對于癥狀可疑的高危人群應給予足夠重視，診斷以影像學檢查為主，與有創性肺動脈造影相比，CTPA 對中央型急性肺栓塞診斷的靈敏度、特異度均為 100%；對累及到肺段者，靈敏度為 98%（91%～100%），特異度為 97%（78%～100%）。其最大的優點是微創、確診率高、檢查時間短、患者無需特殊的配合，除碘過敏外幾乎無并發癥，對急癥尤其適用。當然，CT 檢查需要長途運送患者，有一定風險，對此我們對已經使用呼吸機的重癥患者在檢查過程中改用可移動呼吸機和便攜式監護儀。急性肺栓塞一旦確診應嚴密監護各項生命體征，大面積急性肺栓塞應收入重癥監護病房，絕對臥床，限制下肢活動及用力排便，以防下肢栓子再次脫落。對于呼吸衰竭的患者，如果經鼻導管或面罩吸氧不能糾正缺氧，可考慮應用無創或有創式機械通氣。右心衰竭者應用多巴胺的同時，還應限制液體的入量。
急性肺栓塞常用的藥物治療方法有抗凝治療和溶栓治療。抗凝治療是急性肺栓塞最基本的治療手段，常用的抗凝藥物有普通肝素和低分子肝素，充分的抗凝治療可以有效地防止血栓的延伸并依靠機體自身的纖維蛋白溶解系統溶解已形成的血栓，從而減少急性肺栓塞患者由于復發導致的病死率增加。對于急性肺栓塞患者，在無禁忌證的情況下均應常規給予抗凝治療[10-11]。溶栓治療較單純抗凝治療可更為快速地溶解血栓，但在是否降低血流動力學穩定的患者病死率或者肺栓塞的復發率方面結論尚不統一。也有學者認為 >70 歲的老年急性肺栓塞患者為溶栓治療的非適應證，且與抗凝治療比較，溶栓治療不能進一步降低急性肺栓塞的病死率和復發率，且并發出血率較高[12]。低分子肝素為肝素的片段，與血漿蛋白的結合率低，可避免由于肝素與血漿蛋白結合增加所致的肝素抵抗，生物利用度高（90%），血漿半衰期較長。低分子肝素的糖單位數目少于 18 個，僅滅活凝血因子 Ⅹa，而不滅活因子 Ⅱa，抗栓作用較強，但抗凝作用較弱，并發血小板減少和出血較少，其劑量-效應關系容易預測，無需監測凝血功能，同時不需調整藥物劑量，故使用安全。美國心臟學會及美國心臟病學院于 2003 年發表了華法林治療應用指南[13]，強調急性肺栓塞是華法林治療最主要的適應證，華法林通過干擾維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成而發揮抗血栓作用，國內外均有口服華法林后左心耳血栓溶解的報道[14-16]，凝血因子 Ⅶ、Ⅸ 和 Ⅹ 的半衰期僅有 6～ 24 h，而因子 Ⅱ 的半衰期達 60～72 h，所以華法林口服的當天應聯合應用肝素，當華法林發揮抗凝作用即 INR 達 2.0～2.5 時，繼續應用肝素 2 d。許多研究表明，低分子肝素具有量效關系更可靠，無需藥物監測，致血小板減少癥發生率更低，不易發生大出血等優點[17-18]。所以 2005 年第二十屆國際血栓與止血大會推薦在急性肺栓塞治療的開始同時給予低分子肝素與華法林，避免更換藥物時出現高凝狀態[19]。
綜上所述，本組 10 例患者均取得了良好的治療效果，無患者出現出血等并發癥，進一步表明低分子肝素聯合華法林在開胸術后急性肺栓塞患者治療中的安全性和有效性，值得臨床推廣。
急性肺栓塞是開胸術后極為兇險的并發癥，也是術后患者死亡的重要原因之一，如能早期診斷并治療可以明顯降低病死率[1]。內科治療急性肺栓塞較常用尿激酶溶栓，但在開胸術后有潛在出血傾向的患者中進行溶栓治療風險較大[2]。我科 2011 年 1 月 —2015 年 3 月共診治了 10 例開胸術后并發急性肺栓塞的患者，占我科同期開胸手術患者的1.2%（10/827），均應用低分子肝素聯合華法林抗凝治療，取得了良好效果。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本組 10 例患者中，男 8 例，女 2 例；年齡 51～73 歲，平均 61 歲；肺癌肺葉切除術后 6 例，食管癌切除術后 4 例。臨床表現與診斷：1 例于術后第 2 天、5 例于術后第 3 天、3 例于術后第 4 天、1 例于術后第 6 天發病，出現突發氣緊、胸痛、心悸等癥狀，體格檢查為呼吸增快、血氧飽和度下降、血壓下降、竇性心動過速。經心臟超聲、多層螺旋CT肺動脈血管成像（CT pulmonary angiography，CTPA）檢查明確急性肺栓塞診斷，其中發病當日確診 7 例，24 h 后確診 3 例。
1.2 治療方法
4 例患者因氧合維持不佳行氣管插管、呼吸機輔助呼吸。所有患者確診急性肺栓塞當日即行低分子肝素聯合華法林抗凝治療，抗凝治療的方法采用 Roberts 華法林負荷量法[3]，給予低分子肝素皮下注射，每天劑量為 200 U/kg，最大劑量為 18 000 U，分 2 次注射，每 12 小時 1 次。當天口服或經鼻腸管管喂華法林（起始量 2.5 mg/d），當患者凝血酶原國際標準化比值（international normalized ratio，INR）達 2.0～2.5，繼續應用低分子肝素 2 d。口服華法林 3 個月，期間視INR 是否穩定，是否有出血情況調整劑量，每 7～21 天抽血監測 INR。
2 結果
使用低分子肝素聯合華法林抗凝治療 3～7 d后，10 例患者呼吸困難癥狀均得到緩解，血氧飽和度>95%，心率<100 次 /min，呼吸平穩，未出現臟器出血。患者于術后 14～27 d出院，其中在醫院抗凝治療時間為 12～21 d。院外口服華法林 1.25～5.00 mg/d。治療 1 個月后復查心臟超聲及 CTPA，血栓完全消失 3 例，血栓體積減小>80% 7 例。門診隨診 3 個月，3 例患者出現少量牙齦或皮下出血，經調整華法林用量后癥狀均緩解。10 例患者出院 3 個月后復查心臟超聲及 CTPA，結果示肺動脈血栓均完全消失。
3 討論
胸外科手術與急性肺栓塞之間存在著密切關系。有研究報道，開胸術后急性肺栓塞的發生率高達 20%，致死率為 1%[4-5]。開胸術后并發急性肺栓塞的原因有：① 患者術前有下肢靜脈曲張、心肺疾患（心房顫動、慢性阻塞性肺疾病）；② 手術和全身麻醉時間較長，手術過程中對患側肺動脈的牽拉挫傷，肺葉切除后肺動脈殘端過長；③ 患者術后長時間臥床制動、食管癌術后患者深靜脈置管行全胃腸外營養治療、輸注高濃度液體、應用止血藥物等。流行病學研究顯示，15% 的患者術前存在靜脈血栓栓塞，手術極易造成血栓脫落而引起急性肺栓塞甚至猝死[6]。而肺部惡性腫瘤的大小、TNM 分期、病理分型及手術切除肺葉范圍，與術后急性肺栓塞發病率有關[7]。本組急性肺栓塞患者占我科同期開胸手術患者的 1.2%（10/827），顯著低于國外的報道[4-5]，且均得到治愈。其原因，一方面可能是我國人群發病率較低；另一方面，非嚴格的流行病學調查導致了較高的漏診率，后者可能是更重要的原因。造成開胸術后急性肺栓塞漏診率較高的因素有以下幾點：① 最主要的是醫生對急性肺栓塞認識的不全面及缺乏診斷急性肺栓塞的基本技能；② 急性肺栓塞缺乏典型的癥狀和體征，臨床上有典型肺梗死三聯征者不足 1/3[8]；③ 心電圖、胸部X線片等常規檢查缺乏特征性表現；④ 極低的尸檢率使絕大多數猝死型急性肺栓塞不能得到確診[9]。
總結本組 10 例患者的診治經驗，我們認為對于癥狀可疑的高危人群應給予足夠重視，診斷以影像學檢查為主，與有創性肺動脈造影相比，CTPA 對中央型急性肺栓塞診斷的靈敏度、特異度均為 100%；對累及到肺段者，靈敏度為 98%（91%～100%），特異度為 97%（78%～100%）。其最大的優點是微創、確診率高、檢查時間短、患者無需特殊的配合，除碘過敏外幾乎無并發癥，對急癥尤其適用。當然，CT 檢查需要長途運送患者，有一定風險，對此我們對已經使用呼吸機的重癥患者在檢查過程中改用可移動呼吸機和便攜式監護儀。急性肺栓塞一旦確診應嚴密監護各項生命體征，大面積急性肺栓塞應收入重癥監護病房，絕對臥床，限制下肢活動及用力排便，以防下肢栓子再次脫落。對于呼吸衰竭的患者，如果經鼻導管或面罩吸氧不能糾正缺氧，可考慮應用無創或有創式機械通氣。右心衰竭者應用多巴胺的同時，還應限制液體的入量。
急性肺栓塞常用的藥物治療方法有抗凝治療和溶栓治療。抗凝治療是急性肺栓塞最基本的治療手段，常用的抗凝藥物有普通肝素和低分子肝素，充分的抗凝治療可以有效地防止血栓的延伸并依靠機體自身的纖維蛋白溶解系統溶解已形成的血栓，從而減少急性肺栓塞患者由于復發導致的病死率增加。對于急性肺栓塞患者，在無禁忌證的情況下均應常規給予抗凝治療[10-11]。溶栓治療較單純抗凝治療可更為快速地溶解血栓，但在是否降低血流動力學穩定的患者病死率或者肺栓塞的復發率方面結論尚不統一。也有學者認為 >70 歲的老年急性肺栓塞患者為溶栓治療的非適應證，且與抗凝治療比較，溶栓治療不能進一步降低急性肺栓塞的病死率和復發率，且并發出血率較高[12]。低分子肝素為肝素的片段，與血漿蛋白的結合率低，可避免由于肝素與血漿蛋白結合增加所致的肝素抵抗，生物利用度高（90%），血漿半衰期較長。低分子肝素的糖單位數目少于 18 個，僅滅活凝血因子 Ⅹa，而不滅活因子 Ⅱa，抗栓作用較強，但抗凝作用較弱，并發血小板減少和出血較少，其劑量-效應關系容易預測，無需監測凝血功能，同時不需調整藥物劑量，故使用安全。美國心臟學會及美國心臟病學院于 2003 年發表了華法林治療應用指南[13]，強調急性肺栓塞是華法林治療最主要的適應證，華法林通過干擾維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的合成而發揮抗血栓作用，國內外均有口服華法林后左心耳血栓溶解的報道[14-16]，凝血因子 Ⅶ、Ⅸ 和 Ⅹ 的半衰期僅有 6～ 24 h，而因子 Ⅱ 的半衰期達 60～72 h，所以華法林口服的當天應聯合應用肝素，當華法林發揮抗凝作用即 INR 達 2.0～2.5 時，繼續應用肝素 2 d。許多研究表明，低分子肝素具有量效關系更可靠，無需藥物監測，致血小板減少癥發生率更低，不易發生大出血等優點[17-18]。所以 2005 年第二十屆國際血栓與止血大會推薦在急性肺栓塞治療的開始同時給予低分子肝素與華法林，避免更換藥物時出現高凝狀態[19]。
綜上所述，本組 10 例患者均取得了良好的治療效果，無患者出現出血等并發癥，進一步表明低分子肝素聯合華法林在開胸術后急性肺栓塞患者治療中的安全性和有效性，值得臨床推廣。