慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）作為常見的氣道炎癥，其發病機制涉及炎癥反應及相關通路、氧化應激、黏液高分泌、氣道表面脫水及氣道重塑等多種方式，這些機制都與慢性支氣管炎的發生發展、慢性遷延等密切相關。其中炎癥反應是 CB 發生發展的核心機制，除其他炎癥相關因子包括肺泡表面活性蛋白、瘦素等參與外，炎癥介質包括前列腺素類、激肽系統、晚期糖基化終末產物受體、活化細胞內絲裂原蛋白激酶、蛋白酶激活受體等均在炎癥發生發展中起重要作用。氧化應激為炎癥反應的中心環節，黏液高分泌、氣道表面脫水、氣道重塑等則為炎癥的繼發表現，其機制的闡明均對 CB 管理及轉歸具有重要指導意義。如何闡明各參與因素之間的關系，實現從基礎研究向臨床實踐的轉化，將成為現今一大課題。該文就慢性支氣管炎相關發病機制研究進展進行了綜述。
引用本文： 程越, 邱志新, 李為民. 慢性支氣管炎發病機制研究進展. 華西醫學, 2017, 32(4): 606-611. doi: 10.7507/1002-0179.201510180 復制
慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）作為一種臨床診斷，主要以慢性咳嗽、咳痰為特征。CB 發生發展的首要病因是吸煙，其次為生物化學燃料吸入、室內外空氣污染等。炎癥反應是 CB 發展的核心機制，其中心環節為氧化應激，而黏液高分泌、氣道表面脫水及氣道重塑作為 CB 炎癥反應的繼發表現，各個環節互不獨立、相互促進，炎癥遷延不愈者可進展至肺氣腫、肺高壓、呼吸功能不全甚至呼吸衰竭等。由于各機制間相互影響、相互貫穿，因此本文首先對 CB 相關的炎癥因子及代謝進行系統歸納，然后分別針對其中較為重要的發病機制進行綜述。
1 炎癥反應
1.1 炎癥因子及代謝
多種細胞因子廣泛參與炎癥的發生發展，除了白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等常見炎癥因子，更多的因子已被證實參與炎癥過程。CD4+ T 淋巴細胞活化后可產生 IL-17，后者刺激支氣管上皮細胞釋放 IL-8 募集中性粒細胞，參與炎癥反應[1]。CB 吸煙者支氣管腺體中堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表達增加，其在促黏液高分泌[2]、調控肺部炎癥和氣道重塑[3]等方面可能具有重要作用。三葉因子家族肽類作為運動因子，可與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）協同作用參與呼吸道疾病狀態下損傷黏膜的修復、黏蛋白及黏液分泌的調控等[4-5]。
活化巨噬細胞（activated macrophage，AM）分泌 TNF-α 后，后者可上調氣道上皮細胞內的單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1），升高的 MCP-1 又可正反饋性地促進 AM 在氣道內聚集并發生呼吸爆發[6]，從而加強局部炎癥，這提示各因子之間可能存在炎癥級聯放大效應；肺泡灌洗液中 AM 數量與血清中 MCP-1 和 TNF-α 并不存在相關性，說明氣道炎癥可能僅和局部炎癥因子作用相關[7]。
嗜酸性粒細胞和 T 淋巴細胞是 CB 急性發作時氣道常見細胞，CB 急性發作時氣道固有黏膜中嗜酸性粒細胞趨化因子及其受體（CCR3）表達增加，可募集嗜酸性粒細胞和 T 淋巴細胞至氣道發揮作用[8]。其他參與 CB 炎癥過程的因子還包括巨噬細胞炎癥蛋白-1α、基質金屬蛋白酶-9[9]等。
肺泡表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、B、C、D 是天然宿主免疫保護蛋白膠原凝集素家族的成員，SP-A 和 SP-D 可通過調控多種細胞旁路促進微生物凝集及影響免疫細胞的功能[10]，這些旁路包括 Toll 樣受體信號通路、吞噬作用及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路[11]。SP-A 自交聯形成能力可能是體內重要的炎癥評估指標之一，CB 患者肺泡灌洗液 SP-A 自交聯能力降低，可能是疾病遷延不愈的原因之一[10]。SP-D 被氧化后其黏附細菌的能力下降，可使肺部免疫功能受損[11]。而在中性粒細胞性炎癥的肺泡灌洗液中 SP-B、SP-C 水平并未下調，說明兩者可能并不參與氣道炎癥的病理發生[12]。
瘦素可調控固有免疫和獲得性免疫過程，作為一種促炎因子直接或間接參與炎癥及自身免疫的發生，營養不良者血清瘦素降低可致免疫缺陷、易于感染。瘦素、瘦素受體（leptin receptor，Lepr）及其他細胞因子相互作用影響炎癥進程，其中心性機制仍待闡明[13]。盡管Lepr 基因突變（Gln223Arg 位點）致使 Lepr 不能有效地結合瘦素發揮促炎作用；但研究發現，與健康對照組相比，CB 組Lepr 基因突變率增高，而血清瘦素水平在兩組之間并無明顯差異[14]，說明CB 患者Lepr 基因 Gln223Arg 位點突變加重炎癥進程的原因，可能是通過直接影響瘦素生物學效應實現的。
多項研究表明，慢性炎癥與紅細胞黏度增加有關，CB 患者存在外周血紅細胞干重、胞內硫醇、膜脂蛋白等水平下降，異常蛋白沉積、脂膜譜改變、膜脂質雙層黏度增加等結構代謝性紊亂，這些紊亂可影響紅細胞本身的功能特性，致使局部微循環及組織氧合異常，進一步加重原有炎癥[15-16]。多聚不飽和脂肪酸不僅是細胞膜組成成分，亦是花生酸類代謝反應的底物，研究表明，慢性炎癥性肺疾病患者紅細胞膜飽和脂肪酸增加，不飽和脂肪酸降低，提示慢性呼吸性疾病的炎癥進展，與紅細胞膜表面脂肪酸代謝紊亂及抗/促炎性花生四烯酸類前體比率失調有關[17]。另外，神經酰胺、二氫神經酰胺等鞘脂類，亦參與氧化應激、細胞凋亡及氣道炎癥，其作用與阻斷血管內皮細胞生長因子信號通路有關[18]。
1.2 重要炎癥介質及通路
1.2.1 前列腺素 （prostaglandin，PG）E2 炎癥機制 免疫炎性細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞等均可合成 PGE2。在炎癥反應過程中，血管平滑肌細胞及巨噬細胞等表達炎癥介質（包括 IL-1β、TNF-α 等），后者可激活環氧化酶（cyclooxygenase，COX）-2、mPGES-1 基因表達及核轉錄因子 NF-κB 旁路，間接上調 PGE2 的表達。一氧化氮（nitric oxide，NO）也可作用于 COX 而上調 PGE2。上調的 PGE2 可介導炎性細胞的遷移、凋亡、增生、血管通透、血管張力及下游細胞因子的產生，參與炎癥發生發展[19]。蛋白酶激活受體（protease activated receptors，PAR）活化后可誘導 PGE2 的產生，后者可負反饋抑制 PAR1 表達及 PAR2 信號轉導通路，調控炎癥反應[20]。
1.2.2 激肽系統 激肽是重要的炎癥介質，由激肽原酶分解激肽原形成，激肽釋放酶-激肽系統與舒張血管、介導炎癥及調節氧化應激等有關。激肽通過介導 NO 和 PG 類的產生來抑制氧化應激[21]。在氣道炎性反應中，激肽可刺激腺體分泌、增加血管通透性、支氣管收縮、刺激感覺神經增加鼻部癥狀等，加重疾病癥狀和體征。氣道高反應性（airway hyperresponsiveness，AHR）可能與激肽受體上調有關。吸煙、病原微生物感染等都是 AHR 常見的環境高危因素，環境因子刺激促炎因子如 TNF-α、IL 等，活化細胞內絲裂原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和 NF-κB 依賴的炎癥通路，從而上調激肽受體介導 AHR 的發生[22]。
1.2.3 晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end product，RAGE）系統 RAGE 系統可能是慢性呼吸性疾病的一種新型促炎旁路。RAGE 是細胞表面受體免疫球蛋白超家族中的成員之一，能夠識別病源性和宿主源性配體，從而啟動對組織損傷、感染及炎癥的免疫應答反應。RAGE 信號通路中，RAGE 結合不同的配體，能夠激活下游不同的信號分子，從而介導多種信號通路的激活，包括 Ras、Ras-ERK1/2、p38-MAPK 等，最終激活一系列的轉錄因子包括 NF-κB、AP-1、STAT 等，調控細胞功能狀態。近期研究發現RAGE 基因多形性與氣道阻塞相關，除此之外，動物和臨床試驗研究亦發現在慢性氣道疾病中，RAGE 及其配體表達增加，而可溶性 RAGE（內源性 RAGE 信號通路抑制劑）表達降低。現認為，慢性氣道疾病中性粒細胞性炎癥與可溶性 RAGE 減少有關，活化的中性粒細胞分泌的蛋白酶能夠降解可溶性 RAGE，導致中性粒細胞募集、活化抑制減少，最終引起炎癥持續[23]。
1.2.4 MAPK 通路 MAPK 是細胞內一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，現已發現并行的多條 MAPK 通路，包括細胞外信號調控激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）通路、p38MAPK 及 c-Jun 氨基末端激酶通路等，參與細胞內多種生物學反應包括細胞轉化、凋亡、應激調控等。來源于巨噬細胞的 COX-2、PGE2、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β 在炎癥發生發展方面具有重要作用；研究表明，上述 3 種炎癥相關物質可能由不同 MAPK 介導，其中 COX-2 的表達和 PGE2 的合成可能是 ERK 和 p38-MAPK 作用，TGF-β 的表達則可能是 ERK MAPK 的作用[24]。
1.2.5 PAR 通路 PAR 屬于 G 蛋白偶聯受體家族成員，其 N-末端可被蛋白酶（如胰蛋白酶、組織激肽釋放酶等）裂解，裂解后形成的新 N-末端可結合、激活自身受體。PAR-2 是該家族成員之一，其能通過多種途徑介導細胞內信號轉導通路，包括 ERK1/2 及 NF-κB 介導的基因轉錄等，參與多種細胞反應。激活的 PAR-2 可激活氣道上皮細胞釋放 IL-6、IL-8、MCP-1 等多種炎性因子，募集中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞等，參與氣道炎癥反應[25]。
2 炎癥反應相關重要機制
2.1 氧化應激
氧化應激是炎癥過程的中心環節，功能性地參與了 CB 的發生發展。肺部氧化應激事件主要原因是主動和被動吸煙。吸煙激活的肺部中性粒細胞和巨噬細胞，同時分泌蛋白酶和抗蛋白酶類物質，蛋白酶-抗蛋白酶失衡可導致肺部炎癥病變。研究發現血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑升高與肺氣腫相關，而該物質升高可能為肺部炎癥反應的繼發事件[26]。吸煙相關的 CB 患者肺泡灌洗液中超氧陰離子（O2－）產生增加，這與肺泡灌洗液中性粒細胞增加相關，而增加的 O2－ 與肺功能損害之間是否具有相關性頗具爭議[27]。
氧化應激損害抗蛋白酶的結構及功能，導致蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡，因此，相關的蛋白質組學可以用來篩選 CB 的生物標志物和揭示疾病的特異機制。研究發現 CB 犬模型肺泡灌洗液內有 9 種蛋白表達增加，包括 β-肌動蛋白、補體 C3、α1-抗胰蛋白酶、載脂蛋白-A1、結合珠蛋白、轉酮醇酶，另外一種蛋白溶菌酶 C 則降低[28]。Nicholas 等[29]發現，作為慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的生物標志物，載脂蛋白-A1 僅位于氣道及內皮表面，而脂鈣蛋白 1 主要出現在支氣管上皮細胞核周，兩種物質均與固有免疫有關，兩者在慢阻肺的減少提示了可能的固有免疫缺陷，可能為慢阻肺急性加重的原因之一。
吸煙作為 CB 常見病因，常規的觀念認為戒煙可以減少炎癥并阻止炎癥發展。但有研究顯示，戒煙并不能阻止氣道炎癥的發展，戒煙后氣道內氧化物和蛋白酶仍呈現持續高水平狀態[30]，其機制可能與氧化應激所致的轉錄因子激活、染色質重組有關[31]。
2.2 黏液高分泌
CB 患者氣管支氣管杯狀細胞增生、黏液腺增大，炎性刺激引起黏液化生，導致黏液高分泌，最終引起氣道狹窄、阻塞，纖毛清除率和呼氣峰流速降低，是 CB 的病理機制之一[32]。正常痰液主要由黏蛋白組成，黏蛋白分為分泌性黏蛋白和膜相關黏蛋白，后者是細胞膜表面病原受體，可啟動細胞內信號通路，發揮固有免疫作用[33]。黏蛋白組成成分聚乳糖胺鏈末端唾液酸 Lewis（x）的表達與氣道炎癥及感染有關[34]。人體氣道凝膠樣黏蛋白主要為 MUC5AC 和 MUC5B，一般在健康者中很難檢測到，炎癥時兩者或其中之一會增加，不同疾病有一定差異[35]。慢阻肺患者痰液中 MUC5AC 和 MUC5B 均有異常高表達，但以 MUC5B 為主[36]。研究表明，巨噬細胞可誘導支氣管上皮細胞 MUC5B 的表達，抑制黏蛋白 MUC5AC，參與杯狀細胞增生[35]；且也有研究發現，CB 犬支氣管刷檢標本中 MUC5AC 樣黏蛋白基因 mRNA 的表達顯著增加，提示其在疾病發展中的重要作用[37]。
血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）是肺部非腎上腺非膽堿抑制性遞質，研究表明 CB 支氣管腺體中 VIP 陽性的神經致密度明顯增高，并與吸煙史呈正相關[38]。1 型和 2 型 VIP 受體[39]在 CB 患者支氣管上皮、腺體及血管中表達亦增加。促炎因子速激肽類也可介導黏液分泌，除了感覺神經依賴性分泌機制外，炎性細胞來源的速激肽可刺激 NK-1 受體引起腺體分泌[40]。
15-脂氧合酶同工酶（15-lipoxygenase，15-LO）是被高度調控的脂質過氧化物酶類，能夠催化花生四烯酸類物質的氧化過程，參與抗炎、促炎及調控黏液高分泌。CB 患者 15-LO 表達增加，15-LOa mRNA 表達陽性細胞數與 IL-4 mRNA 陽性細胞數呈正相關[41]，而后者又與氣道炎癥程度成正比[42]，這為進一步探索氣道炎癥及黏液高分泌的發展機制提供了線索。
2.3 氣道表面脫水
囊性纖維化跨膜調控因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因編碼環磷酸腺苷依賴的氯離子（ Cl－） 通道和氣道上皮鈉離子通道（epithelial sodium channel，ENaC）蛋白[43-44]，該基因突變可導致上皮 Cl－分泌減少及氣道鈉離子（ Na+）吸收增加。Mall 等[45]建立了氣道特異性 ENaC 小鼠模型，發現氣道 Na+ 吸收增加可引起氣道表面液體容量減少，黏液濃度增加，痰液轉運及黏附延遲，引起嚴重的自發性肺疾病。氣道表面脫水足以引起持續的中性粒細胞性氣道炎癥和慢性黏液阻塞，并引起短暫的嗜酸性粒細胞性氣道炎癥和肺氣腫[46]。香煙煙霧可抑制CFTR 基因表達、蛋白及其功能[47]，介導 CFTR 蛋白內化，引起獲得性的 CFTR 蛋白缺乏，可能為 CB 的發病機制之一，氣道再水化有望成為治療 CB 方法之一[48]。
2.4 氣道重塑
CB 患者氣道形態學改變是炎癥過程的結果，主要是支氣管壁的單核細胞浸潤及氣道腔內中性粒細胞的作用。氣道重塑主要臨床表現是氣流阻塞。研究表明表皮及黏膜下區不同炎性細胞種類及密度與第 1 秒用力呼氣量占用力肺活量百分率密切相關[49]。CD8+ 淋巴細胞數量及 CD8+/CD4+ 細胞比率增加，也與肺功能的下降有關[50-51]。已證實與氣流阻塞相關的因素包括血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、髓過氧化物酶[52]、組織 IL-9、干擾素-γ 誘導蛋白-10[53]、MCP-1[54]、IL-8 濃度和中性粒細胞數量[55]、RAGE 基因多態性[23]等。
氣道重塑的重要組成部分是平滑肌增生、血管生成。可致血管生成的細胞因子包括：血管內皮生長因子、bFGF、EGF、胰島素樣生長因子、血小板源生長因子、金屬蛋白酶、TNF-α、IL-8、CXC 趨化因子、細胞外基質蛋白、NO 等，主要是由中性粒細胞、巨噬細胞、支氣管或肺泡上皮、支氣管平滑肌細胞等細胞分泌，活化血管內皮細胞并使其增生，增加血管通透性及誘導血管生成，改變微循環，參與氣道慢性炎癥[56-57]。吸煙誘導 TGF-β1 表達增加，也與 CB 氣道重塑有關[58]。
PEG2受體的激活可以刺激腺苷酸環化酶活化，并上調細胞內環磷酸腺苷，后者上調可以關閉肺內肥大細胞鉀離子通道，減弱肥大細胞的遷移和趨化[59]，減少相關炎癥因子釋放所引起的平滑肌增生及其他炎性反應。研究發現，非哮喘性嗜酸性粒細胞性支氣管炎患者支氣管活體組織檢查標本及誘導痰上清液中，PGE2 水平升高，與此同時標本中 PEG2 受體即 EP-2、EP-4 受體亦上升，提示 PGE2 抗平滑肌細胞增生活性是通過激活 EP-2 和 EP-4 受體實現的[60]。
內皮素（endothelins，ET）是已知的最強支氣管和血管收縮物質，在氣管血管重塑方面也有重要作用。肺血管內皮細胞、氣管、支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞及神經內分泌細胞均可分泌 ET。現研究較為充分的 ET 家族包括 ET-1、ET-2、ET-3，其中最重要的為 ET-1；ET 發揮功用主要是通過 2 類受體即 ET-A、ET-B 實現，該受體廣泛分布于全身器官組織，肺部是 ET 代謝和清除的首要器官[61]。AM 是肺內 ET 主要來源之一，有研究表明 AM 培養上清液 ET 濃度、誘導痰 ET 濃度與第 1 秒用力呼氣量與預計值百分比呈負相關[62]。提示 AM 源性 ET 可能參與了 CB、慢阻肺阻塞性通氣功能障礙的病理進展過程。
3 總結與展望
CB 發病機制復雜多樣，參與的細胞與炎癥因子關系錯綜復雜，炎癥調控機制已深入基因層面。未來的研究重點可能在于闡明各參與因素之間的關系，包括炎癥通路之間的聯系與區別，阻斷慢性炎癥正性調控回路并實現從基礎研究向臨床實踐的轉化。炎癥反應機制涉及炎癥因子多樣，氧化應激、黏液高分泌、氣道表面脫水及氣道重塑等均是 CB 重要病理生理機制，環環相扣，相互影響，這些研究的發展都為研究相關藥物提供了更好的可能。
慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）作為一種臨床診斷，主要以慢性咳嗽、咳痰為特征。CB 發生發展的首要病因是吸煙，其次為生物化學燃料吸入、室內外空氣污染等。炎癥反應是 CB 發展的核心機制，其中心環節為氧化應激，而黏液高分泌、氣道表面脫水及氣道重塑作為 CB 炎癥反應的繼發表現，各個環節互不獨立、相互促進，炎癥遷延不愈者可進展至肺氣腫、肺高壓、呼吸功能不全甚至呼吸衰竭等。由于各機制間相互影響、相互貫穿，因此本文首先對 CB 相關的炎癥因子及代謝進行系統歸納，然后分別針對其中較為重要的發病機制進行綜述。
1 炎癥反應
1.1 炎癥因子及代謝
多種細胞因子廣泛參與炎癥的發生發展，除了白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等常見炎癥因子，更多的因子已被證實參與炎癥過程。CD4+ T 淋巴細胞活化后可產生 IL-17，后者刺激支氣管上皮細胞釋放 IL-8 募集中性粒細胞，參與炎癥反應[1]。CB 吸煙者支氣管腺體中堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表達增加，其在促黏液高分泌[2]、調控肺部炎癥和氣道重塑[3]等方面可能具有重要作用。三葉因子家族肽類作為運動因子，可與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）協同作用參與呼吸道疾病狀態下損傷黏膜的修復、黏蛋白及黏液分泌的調控等[4-5]。
活化巨噬細胞（activated macrophage，AM）分泌 TNF-α 后，后者可上調氣道上皮細胞內的單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP-1），升高的 MCP-1 又可正反饋性地促進 AM 在氣道內聚集并發生呼吸爆發[6]，從而加強局部炎癥，這提示各因子之間可能存在炎癥級聯放大效應；肺泡灌洗液中 AM 數量與血清中 MCP-1 和 TNF-α 并不存在相關性，說明氣道炎癥可能僅和局部炎癥因子作用相關[7]。
嗜酸性粒細胞和 T 淋巴細胞是 CB 急性發作時氣道常見細胞，CB 急性發作時氣道固有黏膜中嗜酸性粒細胞趨化因子及其受體（CCR3）表達增加，可募集嗜酸性粒細胞和 T 淋巴細胞至氣道發揮作用[8]。其他參與 CB 炎癥過程的因子還包括巨噬細胞炎癥蛋白-1α、基質金屬蛋白酶-9[9]等。
肺泡表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、B、C、D 是天然宿主免疫保護蛋白膠原凝集素家族的成員，SP-A 和 SP-D 可通過調控多種細胞旁路促進微生物凝集及影響免疫細胞的功能[10]，這些旁路包括 Toll 樣受體信號通路、吞噬作用及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路[11]。SP-A 自交聯形成能力可能是體內重要的炎癥評估指標之一，CB 患者肺泡灌洗液 SP-A 自交聯能力降低，可能是疾病遷延不愈的原因之一[10]。SP-D 被氧化后其黏附細菌的能力下降，可使肺部免疫功能受損[11]。而在中性粒細胞性炎癥的肺泡灌洗液中 SP-B、SP-C 水平并未下調，說明兩者可能并不參與氣道炎癥的病理發生[12]。
瘦素可調控固有免疫和獲得性免疫過程，作為一種促炎因子直接或間接參與炎癥及自身免疫的發生，營養不良者血清瘦素降低可致免疫缺陷、易于感染。瘦素、瘦素受體（leptin receptor，Lepr）及其他細胞因子相互作用影響炎癥進程，其中心性機制仍待闡明[13]。盡管Lepr 基因突變（Gln223Arg 位點）致使 Lepr 不能有效地結合瘦素發揮促炎作用；但研究發現，與健康對照組相比，CB 組Lepr 基因突變率增高，而血清瘦素水平在兩組之間并無明顯差異[14]，說明CB 患者Lepr 基因 Gln223Arg 位點突變加重炎癥進程的原因，可能是通過直接影響瘦素生物學效應實現的。
多項研究表明，慢性炎癥與紅細胞黏度增加有關，CB 患者存在外周血紅細胞干重、胞內硫醇、膜脂蛋白等水平下降，異常蛋白沉積、脂膜譜改變、膜脂質雙層黏度增加等結構代謝性紊亂，這些紊亂可影響紅細胞本身的功能特性，致使局部微循環及組織氧合異常，進一步加重原有炎癥[15-16]。多聚不飽和脂肪酸不僅是細胞膜組成成分，亦是花生酸類代謝反應的底物，研究表明，慢性炎癥性肺疾病患者紅細胞膜飽和脂肪酸增加，不飽和脂肪酸降低，提示慢性呼吸性疾病的炎癥進展，與紅細胞膜表面脂肪酸代謝紊亂及抗/促炎性花生四烯酸類前體比率失調有關[17]。另外，神經酰胺、二氫神經酰胺等鞘脂類，亦參與氧化應激、細胞凋亡及氣道炎癥，其作用與阻斷血管內皮細胞生長因子信號通路有關[18]。
1.2 重要炎癥介質及通路
1.2.1 前列腺素 （prostaglandin，PG）E2 炎癥機制 免疫炎性細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞等均可合成 PGE2。在炎癥反應過程中，血管平滑肌細胞及巨噬細胞等表達炎癥介質（包括 IL-1β、TNF-α 等），后者可激活環氧化酶（cyclooxygenase，COX）-2、mPGES-1 基因表達及核轉錄因子 NF-κB 旁路，間接上調 PGE2 的表達。一氧化氮（nitric oxide，NO）也可作用于 COX 而上調 PGE2。上調的 PGE2 可介導炎性細胞的遷移、凋亡、增生、血管通透、血管張力及下游細胞因子的產生，參與炎癥發生發展[19]。蛋白酶激活受體（protease activated receptors，PAR）活化后可誘導 PGE2 的產生，后者可負反饋抑制 PAR1 表達及 PAR2 信號轉導通路，調控炎癥反應[20]。
1.2.2 激肽系統 激肽是重要的炎癥介質，由激肽原酶分解激肽原形成，激肽釋放酶-激肽系統與舒張血管、介導炎癥及調節氧化應激等有關。激肽通過介導 NO 和 PG 類的產生來抑制氧化應激[21]。在氣道炎性反應中，激肽可刺激腺體分泌、增加血管通透性、支氣管收縮、刺激感覺神經增加鼻部癥狀等，加重疾病癥狀和體征。氣道高反應性（airway hyperresponsiveness，AHR）可能與激肽受體上調有關。吸煙、病原微生物感染等都是 AHR 常見的環境高危因素，環境因子刺激促炎因子如 TNF-α、IL 等，活化細胞內絲裂原蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）和 NF-κB 依賴的炎癥通路，從而上調激肽受體介導 AHR 的發生[22]。
1.2.3 晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end product，RAGE）系統 RAGE 系統可能是慢性呼吸性疾病的一種新型促炎旁路。RAGE 是細胞表面受體免疫球蛋白超家族中的成員之一，能夠識別病源性和宿主源性配體，從而啟動對組織損傷、感染及炎癥的免疫應答反應。RAGE 信號通路中，RAGE 結合不同的配體，能夠激活下游不同的信號分子，從而介導多種信號通路的激活，包括 Ras、Ras-ERK1/2、p38-MAPK 等，最終激活一系列的轉錄因子包括 NF-κB、AP-1、STAT 等，調控細胞功能狀態。近期研究發現RAGE 基因多形性與氣道阻塞相關，除此之外，動物和臨床試驗研究亦發現在慢性氣道疾病中，RAGE 及其配體表達增加，而可溶性 RAGE（內源性 RAGE 信號通路抑制劑）表達降低。現認為，慢性氣道疾病中性粒細胞性炎癥與可溶性 RAGE 減少有關，活化的中性粒細胞分泌的蛋白酶能夠降解可溶性 RAGE，導致中性粒細胞募集、活化抑制減少，最終引起炎癥持續[23]。
1.2.4 MAPK 通路 MAPK 是細胞內一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，現已發現并行的多條 MAPK 通路，包括細胞外信號調控激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）通路、p38MAPK 及 c-Jun 氨基末端激酶通路等，參與細胞內多種生物學反應包括細胞轉化、凋亡、應激調控等。來源于巨噬細胞的 COX-2、PGE2、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β 在炎癥發生發展方面具有重要作用；研究表明，上述 3 種炎癥相關物質可能由不同 MAPK 介導，其中 COX-2 的表達和 PGE2 的合成可能是 ERK 和 p38-MAPK 作用，TGF-β 的表達則可能是 ERK MAPK 的作用[24]。
1.2.5 PAR 通路 PAR 屬于 G 蛋白偶聯受體家族成員，其 N-末端可被蛋白酶（如胰蛋白酶、組織激肽釋放酶等）裂解，裂解后形成的新 N-末端可結合、激活自身受體。PAR-2 是該家族成員之一，其能通過多種途徑介導細胞內信號轉導通路，包括 ERK1/2 及 NF-κB 介導的基因轉錄等，參與多種細胞反應。激活的 PAR-2 可激活氣道上皮細胞釋放 IL-6、IL-8、MCP-1 等多種炎性因子，募集中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞等，參與氣道炎癥反應[25]。
2 炎癥反應相關重要機制
2.1 氧化應激
氧化應激是炎癥過程的中心環節，功能性地參與了 CB 的發生發展。肺部氧化應激事件主要原因是主動和被動吸煙。吸煙激活的肺部中性粒細胞和巨噬細胞，同時分泌蛋白酶和抗蛋白酶類物質，蛋白酶-抗蛋白酶失衡可導致肺部炎癥病變。研究發現血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑升高與肺氣腫相關，而該物質升高可能為肺部炎癥反應的繼發事件[26]。吸煙相關的 CB 患者肺泡灌洗液中超氧陰離子（O2－）產生增加，這與肺泡灌洗液中性粒細胞增加相關，而增加的 O2－ 與肺功能損害之間是否具有相關性頗具爭議[27]。
氧化應激損害抗蛋白酶的結構及功能，導致蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡，因此，相關的蛋白質組學可以用來篩選 CB 的生物標志物和揭示疾病的特異機制。研究發現 CB 犬模型肺泡灌洗液內有 9 種蛋白表達增加，包括 β-肌動蛋白、補體 C3、α1-抗胰蛋白酶、載脂蛋白-A1、結合珠蛋白、轉酮醇酶，另外一種蛋白溶菌酶 C 則降低[28]。Nicholas 等[29]發現，作為慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的生物標志物，載脂蛋白-A1 僅位于氣道及內皮表面，而脂鈣蛋白 1 主要出現在支氣管上皮細胞核周，兩種物質均與固有免疫有關，兩者在慢阻肺的減少提示了可能的固有免疫缺陷，可能為慢阻肺急性加重的原因之一。
吸煙作為 CB 常見病因，常規的觀念認為戒煙可以減少炎癥并阻止炎癥發展。但有研究顯示，戒煙并不能阻止氣道炎癥的發展，戒煙后氣道內氧化物和蛋白酶仍呈現持續高水平狀態[30]，其機制可能與氧化應激所致的轉錄因子激活、染色質重組有關[31]。
2.2 黏液高分泌
CB 患者氣管支氣管杯狀細胞增生、黏液腺增大，炎性刺激引起黏液化生，導致黏液高分泌，最終引起氣道狹窄、阻塞，纖毛清除率和呼氣峰流速降低，是 CB 的病理機制之一[32]。正常痰液主要由黏蛋白組成，黏蛋白分為分泌性黏蛋白和膜相關黏蛋白，后者是細胞膜表面病原受體，可啟動細胞內信號通路，發揮固有免疫作用[33]。黏蛋白組成成分聚乳糖胺鏈末端唾液酸 Lewis（x）的表達與氣道炎癥及感染有關[34]。人體氣道凝膠樣黏蛋白主要為 MUC5AC 和 MUC5B，一般在健康者中很難檢測到，炎癥時兩者或其中之一會增加，不同疾病有一定差異[35]。慢阻肺患者痰液中 MUC5AC 和 MUC5B 均有異常高表達，但以 MUC5B 為主[36]。研究表明，巨噬細胞可誘導支氣管上皮細胞 MUC5B 的表達，抑制黏蛋白 MUC5AC，參與杯狀細胞增生[35]；且也有研究發現，CB 犬支氣管刷檢標本中 MUC5AC 樣黏蛋白基因 mRNA 的表達顯著增加，提示其在疾病發展中的重要作用[37]。
血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）是肺部非腎上腺非膽堿抑制性遞質，研究表明 CB 支氣管腺體中 VIP 陽性的神經致密度明顯增高，并與吸煙史呈正相關[38]。1 型和 2 型 VIP 受體[39]在 CB 患者支氣管上皮、腺體及血管中表達亦增加。促炎因子速激肽類也可介導黏液分泌，除了感覺神經依賴性分泌機制外，炎性細胞來源的速激肽可刺激 NK-1 受體引起腺體分泌[40]。
15-脂氧合酶同工酶（15-lipoxygenase，15-LO）是被高度調控的脂質過氧化物酶類，能夠催化花生四烯酸類物質的氧化過程，參與抗炎、促炎及調控黏液高分泌。CB 患者 15-LO 表達增加，15-LOa mRNA 表達陽性細胞數與 IL-4 mRNA 陽性細胞數呈正相關[41]，而后者又與氣道炎癥程度成正比[42]，這為進一步探索氣道炎癥及黏液高分泌的發展機制提供了線索。
2.3 氣道表面脫水
囊性纖維化跨膜調控因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因編碼環磷酸腺苷依賴的氯離子（ Cl－） 通道和氣道上皮鈉離子通道（epithelial sodium channel，ENaC）蛋白[43-44]，該基因突變可導致上皮 Cl－分泌減少及氣道鈉離子（ Na+）吸收增加。Mall 等[45]建立了氣道特異性 ENaC 小鼠模型，發現氣道 Na+ 吸收增加可引起氣道表面液體容量減少，黏液濃度增加，痰液轉運及黏附延遲，引起嚴重的自發性肺疾病。氣道表面脫水足以引起持續的中性粒細胞性氣道炎癥和慢性黏液阻塞，并引起短暫的嗜酸性粒細胞性氣道炎癥和肺氣腫[46]。香煙煙霧可抑制CFTR 基因表達、蛋白及其功能[47]，介導 CFTR 蛋白內化，引起獲得性的 CFTR 蛋白缺乏，可能為 CB 的發病機制之一，氣道再水化有望成為治療 CB 方法之一[48]。
2.4 氣道重塑
CB 患者氣道形態學改變是炎癥過程的結果，主要是支氣管壁的單核細胞浸潤及氣道腔內中性粒細胞的作用。氣道重塑主要臨床表現是氣流阻塞。研究表明表皮及黏膜下區不同炎性細胞種類及密度與第 1 秒用力呼氣量占用力肺活量百分率密切相關[49]。CD8+ 淋巴細胞數量及 CD8+/CD4+ 細胞比率增加，也與肺功能的下降有關[50-51]。已證實與氣流阻塞相關的因素包括血清嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、髓過氧化物酶[52]、組織 IL-9、干擾素-γ 誘導蛋白-10[53]、MCP-1[54]、IL-8 濃度和中性粒細胞數量[55]、RAGE 基因多態性[23]等。
氣道重塑的重要組成部分是平滑肌增生、血管生成。可致血管生成的細胞因子包括：血管內皮生長因子、bFGF、EGF、胰島素樣生長因子、血小板源生長因子、金屬蛋白酶、TNF-α、IL-8、CXC 趨化因子、細胞外基質蛋白、NO 等，主要是由中性粒細胞、巨噬細胞、支氣管或肺泡上皮、支氣管平滑肌細胞等細胞分泌，活化血管內皮細胞并使其增生，增加血管通透性及誘導血管生成，改變微循環，參與氣道慢性炎癥[56-57]。吸煙誘導 TGF-β1 表達增加，也與 CB 氣道重塑有關[58]。
PEG2受體的激活可以刺激腺苷酸環化酶活化，并上調細胞內環磷酸腺苷，后者上調可以關閉肺內肥大細胞鉀離子通道，減弱肥大細胞的遷移和趨化[59]，減少相關炎癥因子釋放所引起的平滑肌增生及其他炎性反應。研究發現，非哮喘性嗜酸性粒細胞性支氣管炎患者支氣管活體組織檢查標本及誘導痰上清液中，PGE2 水平升高，與此同時標本中 PEG2 受體即 EP-2、EP-4 受體亦上升，提示 PGE2 抗平滑肌細胞增生活性是通過激活 EP-2 和 EP-4 受體實現的[60]。
內皮素（endothelins，ET）是已知的最強支氣管和血管收縮物質，在氣管血管重塑方面也有重要作用。肺血管內皮細胞、氣管、支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞及神經內分泌細胞均可分泌 ET。現研究較為充分的 ET 家族包括 ET-1、ET-2、ET-3，其中最重要的為 ET-1；ET 發揮功用主要是通過 2 類受體即 ET-A、ET-B 實現，該受體廣泛分布于全身器官組織，肺部是 ET 代謝和清除的首要器官[61]。AM 是肺內 ET 主要來源之一，有研究表明 AM 培養上清液 ET 濃度、誘導痰 ET 濃度與第 1 秒用力呼氣量與預計值百分比呈負相關[62]。提示 AM 源性 ET 可能參與了 CB、慢阻肺阻塞性通氣功能障礙的病理進展過程。
3 總結與展望
CB 發病機制復雜多樣，參與的細胞與炎癥因子關系錯綜復雜，炎癥調控機制已深入基因層面。未來的研究重點可能在于闡明各參與因素之間的關系，包括炎癥通路之間的聯系與區別，阻斷慢性炎癥正性調控回路并實現從基礎研究向臨床實踐的轉化。炎癥反應機制涉及炎癥因子多樣，氧化應激、黏液高分泌、氣道表面脫水及氣道重塑等均是 CB 重要病理生理機制，環環相扣，相互影響，這些研究的發展都為研究相關藥物提供了更好的可能。