肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是由于運動神經元死亡及神經功能障礙導致的一種神經退行性疾病，其病因及發病機制至今未完全明確。目前認為，氧化應激在 ALS 發病過程中起著關鍵的作用，但運動神經元的死亡不止是氧化應激一個因素導致的，而是各種機制共同作用的結果，包括谷氨酸信號失調導致的興奮性毒性、線粒體功能障礙、內質網應激、蛋白質聚積、神經纖維網及沿著微管的細胞內交通中斷、運動神經元附近非神經細胞介入和 RNA 加工缺陷等。該文將簡要介紹在 ALS 中，氧化應激與上述機制的關系。
引用本文： 程濟玲. 肌萎縮側索硬化中氧化應激與其他發病機制的關系. 華西醫學, 2017, 32(6): 945-948. doi: 10.7507/1002-0179.201510063 復制
肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又稱為運動神經元病（motor neuron disease，MND），是一種成年起病的神經變性疾病，發病率約為 2/100，000。以上、下運動神經元的損傷及死亡為特點，疾病的發展非常迅速，平均生存期僅為癥狀出現后的 2～3 年。盡管有大量的研究，但是該疾病的病因及發病機制仍是未知。研究表明，近 20% 的家族型 ALS 是由銅/鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，Cu/Zn SOD，即 SOD1）的突變引起的[1]。目前已經證實與 ALS 發病有關的機制包括氧化應激、谷氨酸興奮性毒性、線粒體功能障礙、內質網應激、蛋白質聚積、細胞骨架紊亂、神經膠質細胞介入和 RNA 加工缺陷等。氧化應激（oxidative stress，OS）是指由于氧自由基過量生成而導致細胞內抗氧化防御系統受損，導致氧自由基及其相關代謝產物過量聚積，從而對細胞產生各種毒性作用。
1 氧化應激與谷氨酸興奮性毒性
運動神經元神經沖動的突觸傳導依賴谷氨酸，一種哺乳動物中樞神經系統重要的興奮性神經遞質。當谷氨酸的釋放和重吸收的平衡被干擾時就會出現興奮性毒性，導致突觸的谷氨酸濃度增加，谷氨酸受體過度刺激，進而引起細胞內游離鈣濃度升高、神經元損傷及死亡。報道顯示，一部分 ALS 患者的谷氨酸水平升高，一些表達突變 SOD1 嚙齒目動物模型的神經膠質谷氨酸轉運體水平減少[2]。在神經膠質細胞和神經元中，與活性氧（reactive oxygen species，ROS）的接觸能減少谷氨酸轉運體攝取谷氨酸。ALS 患者和突變的 SOD1 鼠運動神經末梢的細胞內鈣離子水平升高，增加的鈣離子在與谷氨酸受體激動劑氨甲基膦酸（aminomethy- lphosphonic acid，AMPA）接觸后被運動神經元線粒體攝取，進而 ROS 的產生增加[3]。這些 ROS 釋放到細胞外環境中，達到一定濃度后誘導氧化反應，從而干擾周圍的星形膠質細胞攝取谷氨酸，如此形成一個增加氧化應激和興奮性毒性的惡性循環并最終導致運動神經元退行性變[4]。
2 氧化應激與線粒體功能障礙
已有研究顯示，ALS 患者運動神經元中線粒體的形態學異常[4]，這說明線粒體功能障礙與 ALS 發病機制有關。突變的 SOD1 鼠和細胞模型也顯示線粒體異常[5]及電子傳遞鏈活性和線粒體膜電位的減少，從而影響了鈣穩態，增加線粒體 DNA 損傷并改變線粒體蛋白質組，包括線粒體的抗氧化防御機制[6]。
線粒體是細胞內氧氣消耗的主要場所，電子在線粒體呼吸鏈中傳遞，在線粒體內膜產生質子電化學梯度，最終轉移到由水還原成的氧分子。但這個呼吸鏈中的一部分電子被直接傳遞到氧分子，而不是旁邊的電子受體，從而導致 ROS 產生。正常情況下，線粒體中約 1%～4% 的氧分子經單電子還原形成超氧化物，致使線粒體成為細胞 ROS 重要的來源。線粒體特定的抗氧化機制確實存在，包括 SOD1、SOD2（錳 SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化物酶 3，它們都能減少 ROS 的產生[7]。然而，隨著時間逐漸累積的氧化損傷可能是線粒體效能減少的原因，而線粒體 DNA 的高突變率被認為是衰老過程的作用。運動神經元有異常高的代謝需求，因此對于隨著時間而聚積的氧化應激更加敏感，相應的，ALS 患者的皮質運動區和脊髓中的線粒體 DNA 突變的頻率高于對照組[8-9]。
在突變的 SOD1 轉基因鼠的脊髓線粒體中發現有的 SOD1 突變出現在癥狀之前，這與增加的氧化損傷、減少的線粒體呼吸活性及線粒體腫脹和空泡形成有一定聯系。局限于線粒體的 SOD1 突變足以引起神經母細胞瘤細胞死亡[10]，SOD1 的高分子聚合能隔離抗凋亡蛋白 Bcl-2 并引起細胞凋亡[11]。12 種具有不同的歧化酶活性和聚集傾向的 SOD1 突變蛋白在線粒體中聚積水平遠高于野生型 SOD1，這就說明線粒體聚積是各種不同的 SOD1 突變體共同的毒性機制[12]。
研究顯示，在 21 位家族型 ALS 患者的基因篩查中，均發現 CHCHD10 基因的顯著突變。CHCHD10 是一種聚集在線粒體嵴的膜間隙內蛋白，對于維護線粒體嵴的結構以及線粒體 DNA 穩定有重要作用[13]，因此，CHCHD10 基因突變是影響 ALS 患者線粒體功能及結構變化的重要基因[14]。
3 氧化應激與內質網應激和未折疊蛋白反應
內質網（endoplasmic reticulum，ER）是膜蛋白和分泌蛋白翻譯、折疊、轉運的場所。大部分新生成的蛋白發生了錯誤折疊，盡管內質網伴侶（如 BiP）通過內質網相關蛋白降解（ER-associated protein degradation，ERAD）途徑幫助這些蛋白再折疊或清除它們，而這些錯誤折疊的蛋白更傾向于在內質網內聚集從而引起內質網應激。這就觸發了未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR），一種減少錯誤折疊蛋白負荷的自我防御機制，包括內質網伴侶和 ERAD 相關基因的轉錄誘導、蛋白質翻譯的瞬態抑制甚或誘導凋亡[15]。在散發型 ALS 患者[16]和 SODG93A[17]鼠的脊髓中發現內質網應激和 UPR 的標記物升高。在脊髓運動神經元中，突變的 SOD1 形成高分子聚合并與內質網上的 BiP 相互作用[17]，而在鼠的神經組織中，突變的 SOD1 被發現與 ERAD 蛋白 Derlin-1 相互作用，通過細胞凋亡刺激激酶-1 最終導致內質網應激介導的細胞死亡[18]。因此，內質網應激的劇增可能是突變 SOD1 獲得毒性功能的原因。
內質網應激可能是氧化應激的來源，并且在持續內質網應激期間有所增加。在二硫鍵形成期間（內質網折疊蛋白的一部分），電子從蛋白質底物的巰基傳遞到內質網氧化還原蛋白 1（endoplasmic reticulum oxireductin 1，ERO1）最后到氧分子，導致 ROS 的產生。在被 ERO1 催化的反應中，谷胱甘肽使不穩定的二硫鍵減少，因此消耗細胞內減少的谷胱甘肽和增加巰基數量都能使二硫鍵的形成及隨之而來的 ROS 增加。由此可知，ERO1 能促進 ROS 水平升高并能清除減少的谷胱甘肽。激活 UPR 能使 ERO1 表達增加，因此持續的內質網應激和長時間的 UPR 激活可導致 ROS 的產生增加[19]。
4 氧化應激與蛋白質聚積
蛋白質聚積是包括 ALS 在內的許多神經退行性疾病的常見病理特征。在 ALS 中已經發現許多種蛋白質聚積，其中最常見的是泛素化包合物。在 ALS 泛素化包合物中，Tar DNA binding protein-43 （TDP43）是其中最重要的蛋白組分之一[20]。在 SOD 相關的家族型 ALS 中，突變的 SOD1 也是包合物中重要組分之一。氧化損傷使突變型和野生型 SOD1 二聚體解體為單體，隨后引起聚積。被與金屬結合的 SOD1 突變體催化的異常的氧化反應能引起對 SOD1 本身的氧化損傷，并導致突變的 SOD1 的聚積。另外，與金屬化的 SOD1 相比，與還原的金屬離子結合的 SOD1 突變體或去金屬的 SOD1 野生型較不穩定且更易聚積[21]。
5 氧化應激與細胞骨架紊亂
神經元中間纖維網絡大部分是由神經絲組成，有維持細胞形態和軸突口徑的作用。異常的神經絲聚積是人類 ALS 和突變 SOD1 轉基因鼠脊髓運動神經元的病理特點之一。研究表明，在散發型 ALS、家族型 ALS 及 SODG93A 轉基因鼠和 ALS 細胞模型中，神經絲輕鏈（neurofilament-light，NF-L）表達的減少引起神經絲亞基化學計量的改變[22]。突變的 SOD1 能直接與 NF-L mRNA 的3′非編碼區結合，導致 mRNA 不穩定及降解增加。NF-L 是神經絲亞基中、重鏈裝配所必需的，因此它表達的改變可能會干擾神經絲裝配及觸發聚積。SOD1 產生的 ROS 能攻擊 NF-L 亞基，SOD1 過氧化物酶的活性能引起二酪氨酸交聯形成和 NF-L 亞基聚積[23]，而被 SOD1 催化的過氧亞硝基的產生選擇性地硝化 NF-L 的酪氨酸殘基，從而抑制了神經絲亞基的正常裝配。NF-L 的鋅結合力能將野生型和突變型 SOD1 的鋅轉移，尤其是鋅結合減少的突變型，從而使被 SOD1 催化的過氧亞硝基介導的酪氨酸硝化活性增加。通過這種方式，SOD1 突變型，尤其是鋅結合減少的突變型產生的 ROS，可能導致神經細胞骨架紊亂[24]。
6 氧化應激與神經膠質細胞的介入
隨著 ALS 患者和 SODG93A 轉基因鼠脊髓內增加的炎性介質及活化的星形膠質細胞和小膠質細胞的發現，越來越多的研究發現，突變的 SOD1 介導的 ALS 的發病過程并不局限在運動神經元，且涉及周圍的膠質細胞[25]。且在僅表達于神經元的突變 SOD1 小鼠中并未發現運動神經元的退行性病變[26]。在由正常和突變的 SOD1 共同表達的嵌合鼠細胞內，被突變 SOD1 表達的非神經細胞環繞的正常運動神經元表現出類似 ALS 的病理特點，而正常的非神經細胞使周圍表達突變 SOD1 的運動神經元生存率提高[27]。盡管表達突變 SOD1 僅限于星形膠質細胞或者小膠質細胞，并不足以引發疾病，但研究表明，與表達突變 SOD1 的神經膠質細胞共同培養的運動神經元的生存率減少[28]。被損壞的運動神經元釋放的 ROS 擾亂了周圍星形膠質細胞攝取谷氨酸，從而導致細胞外的谷氨酸水平及興奮性毒性升高。ROS 也可活化膠質細胞，進一步釋放 ROS、活性氮及致炎細胞因子，而這些是有神經細胞毒性的。神經膠質細胞的參與可能是引起運動神經元退行性變的一種途徑，一般是始于局部，并蔓延至鄰近的運送神經元群。
7 氧化應激與 RNA 加工缺陷
TDP-43 和肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma/translocated in liposarcoma，FUS/TLS or FUS）在家族型 ALS 患者體內的發現使 RNA 的加工與 ALS 的病理過程聯系起來[29]。表達突變 TDP-43 的運動神經元能引起氧化應激、線粒體紊亂及紅系衍生的核因子 2 相關因子 2（nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的核內聚積[30]。聚積主要是由于 RNA 識別序列中的 Cys 殘基的中的異常二硫鍵。TDP-43 和 FUS 聚積是通過應激顆粒（stress granules，SGs）通路。SGs 是具有高度活性的結構，是由 RNA 結合蛋白、轉錄因子、RNA 解旋酶及核酸酶組成并通過氧化應激形成的，是 mRNA 經歷降解、儲存和翻譯的排序顆粒。SGs 是 FUS 突變的一個結果，與野生型 FUS 相比，突變的 FUS 在氧化應激后能更快的引起 SGs[31]。此外，TDP-43 在氧化應激條件下被 SGs 募集[32]。這些 SGs 可能僅僅抑制 mRNA 的一個子集從而誘導細胞功能紊亂或作為 ALS 相關的大型蛋白聚合物的成核位點。
突變的 C9orf72 重復擴增與氧化應激也有聯系。與表達突變的 SOD1 相似，運動神經元能識別出患者的誘發型多功能干細胞，表達重復擴增的 C9orf72，并顯示出與氧化應激的標志——過氧化氫酶明顯的感應，同時線粒體轉運子 MTX3 的水平也有顯著的改變[32]。
ALS 的發病過程是復雜的、多因素的且尚未完全闡明的。無論氧化應激是疾病的主要原因還是二級結果，它仍與各個機制的發病過程有著一定聯系。
肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），又稱為運動神經元病（motor neuron disease，MND），是一種成年起病的神經變性疾病，發病率約為 2/100，000。以上、下運動神經元的損傷及死亡為特點，疾病的發展非常迅速，平均生存期僅為癥狀出現后的 2～3 年。盡管有大量的研究，但是該疾病的病因及發病機制仍是未知。研究表明，近 20% 的家族型 ALS 是由銅/鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，Cu/Zn SOD，即 SOD1）的突變引起的[1]。目前已經證實與 ALS 發病有關的機制包括氧化應激、谷氨酸興奮性毒性、線粒體功能障礙、內質網應激、蛋白質聚積、細胞骨架紊亂、神經膠質細胞介入和 RNA 加工缺陷等。氧化應激（oxidative stress，OS）是指由于氧自由基過量生成而導致細胞內抗氧化防御系統受損，導致氧自由基及其相關代謝產物過量聚積，從而對細胞產生各種毒性作用。
1 氧化應激與谷氨酸興奮性毒性
運動神經元神經沖動的突觸傳導依賴谷氨酸，一種哺乳動物中樞神經系統重要的興奮性神經遞質。當谷氨酸的釋放和重吸收的平衡被干擾時就會出現興奮性毒性，導致突觸的谷氨酸濃度增加，谷氨酸受體過度刺激，進而引起細胞內游離鈣濃度升高、神經元損傷及死亡。報道顯示，一部分 ALS 患者的谷氨酸水平升高，一些表達突變 SOD1 嚙齒目動物模型的神經膠質谷氨酸轉運體水平減少[2]。在神經膠質細胞和神經元中，與活性氧（reactive oxygen species，ROS）的接觸能減少谷氨酸轉運體攝取谷氨酸。ALS 患者和突變的 SOD1 鼠運動神經末梢的細胞內鈣離子水平升高，增加的鈣離子在與谷氨酸受體激動劑氨甲基膦酸（aminomethy- lphosphonic acid，AMPA）接觸后被運動神經元線粒體攝取，進而 ROS 的產生增加[3]。這些 ROS 釋放到細胞外環境中，達到一定濃度后誘導氧化反應，從而干擾周圍的星形膠質細胞攝取谷氨酸，如此形成一個增加氧化應激和興奮性毒性的惡性循環并最終導致運動神經元退行性變[4]。
2 氧化應激與線粒體功能障礙
已有研究顯示，ALS 患者運動神經元中線粒體的形態學異常[4]，這說明線粒體功能障礙與 ALS 發病機制有關。突變的 SOD1 鼠和細胞模型也顯示線粒體異常[5]及電子傳遞鏈活性和線粒體膜電位的減少，從而影響了鈣穩態，增加線粒體 DNA 損傷并改變線粒體蛋白質組，包括線粒體的抗氧化防御機制[6]。
線粒體是細胞內氧氣消耗的主要場所，電子在線粒體呼吸鏈中傳遞，在線粒體內膜產生質子電化學梯度，最終轉移到由水還原成的氧分子。但這個呼吸鏈中的一部分電子被直接傳遞到氧分子，而不是旁邊的電子受體，從而導致 ROS 產生。正常情況下，線粒體中約 1%～4% 的氧分子經單電子還原形成超氧化物，致使線粒體成為細胞 ROS 重要的來源。線粒體特定的抗氧化機制確實存在，包括 SOD1、SOD2（錳 SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化物酶 3，它們都能減少 ROS 的產生[7]。然而，隨著時間逐漸累積的氧化損傷可能是線粒體效能減少的原因，而線粒體 DNA 的高突變率被認為是衰老過程的作用。運動神經元有異常高的代謝需求，因此對于隨著時間而聚積的氧化應激更加敏感，相應的，ALS 患者的皮質運動區和脊髓中的線粒體 DNA 突變的頻率高于對照組[8-9]。
在突變的 SOD1 轉基因鼠的脊髓線粒體中發現有的 SOD1 突變出現在癥狀之前，這與增加的氧化損傷、減少的線粒體呼吸活性及線粒體腫脹和空泡形成有一定聯系。局限于線粒體的 SOD1 突變足以引起神經母細胞瘤細胞死亡[10]，SOD1 的高分子聚合能隔離抗凋亡蛋白 Bcl-2 并引起細胞凋亡[11]。12 種具有不同的歧化酶活性和聚集傾向的 SOD1 突變蛋白在線粒體中聚積水平遠高于野生型 SOD1，這就說明線粒體聚積是各種不同的 SOD1 突變體共同的毒性機制[12]。
研究顯示，在 21 位家族型 ALS 患者的基因篩查中，均發現 CHCHD10 基因的顯著突變。CHCHD10 是一種聚集在線粒體嵴的膜間隙內蛋白，對于維護線粒體嵴的結構以及線粒體 DNA 穩定有重要作用[13]，因此，CHCHD10 基因突變是影響 ALS 患者線粒體功能及結構變化的重要基因[14]。
3 氧化應激與內質網應激和未折疊蛋白反應
內質網（endoplasmic reticulum，ER）是膜蛋白和分泌蛋白翻譯、折疊、轉運的場所。大部分新生成的蛋白發生了錯誤折疊，盡管內質網伴侶（如 BiP）通過內質網相關蛋白降解（ER-associated protein degradation，ERAD）途徑幫助這些蛋白再折疊或清除它們，而這些錯誤折疊的蛋白更傾向于在內質網內聚集從而引起內質網應激。這就觸發了未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR），一種減少錯誤折疊蛋白負荷的自我防御機制，包括內質網伴侶和 ERAD 相關基因的轉錄誘導、蛋白質翻譯的瞬態抑制甚或誘導凋亡[15]。在散發型 ALS 患者[16]和 SODG93A[17]鼠的脊髓中發現內質網應激和 UPR 的標記物升高。在脊髓運動神經元中，突變的 SOD1 形成高分子聚合并與內質網上的 BiP 相互作用[17]，而在鼠的神經組織中，突變的 SOD1 被發現與 ERAD 蛋白 Derlin-1 相互作用，通過細胞凋亡刺激激酶-1 最終導致內質網應激介導的細胞死亡[18]。因此，內質網應激的劇增可能是突變 SOD1 獲得毒性功能的原因。
內質網應激可能是氧化應激的來源，并且在持續內質網應激期間有所增加。在二硫鍵形成期間（內質網折疊蛋白的一部分），電子從蛋白質底物的巰基傳遞到內質網氧化還原蛋白 1（endoplasmic reticulum oxireductin 1，ERO1）最后到氧分子，導致 ROS 的產生。在被 ERO1 催化的反應中，谷胱甘肽使不穩定的二硫鍵減少，因此消耗細胞內減少的谷胱甘肽和增加巰基數量都能使二硫鍵的形成及隨之而來的 ROS 增加。由此可知，ERO1 能促進 ROS 水平升高并能清除減少的谷胱甘肽。激活 UPR 能使 ERO1 表達增加，因此持續的內質網應激和長時間的 UPR 激活可導致 ROS 的產生增加[19]。
4 氧化應激與蛋白質聚積
蛋白質聚積是包括 ALS 在內的許多神經退行性疾病的常見病理特征。在 ALS 中已經發現許多種蛋白質聚積，其中最常見的是泛素化包合物。在 ALS 泛素化包合物中，Tar DNA binding protein-43 （TDP43）是其中最重要的蛋白組分之一[20]。在 SOD 相關的家族型 ALS 中，突變的 SOD1 也是包合物中重要組分之一。氧化損傷使突變型和野生型 SOD1 二聚體解體為單體，隨后引起聚積。被與金屬結合的 SOD1 突變體催化的異常的氧化反應能引起對 SOD1 本身的氧化損傷，并導致突變的 SOD1 的聚積。另外，與金屬化的 SOD1 相比，與還原的金屬離子結合的 SOD1 突變體或去金屬的 SOD1 野生型較不穩定且更易聚積[21]。
5 氧化應激與細胞骨架紊亂
神經元中間纖維網絡大部分是由神經絲組成，有維持細胞形態和軸突口徑的作用。異常的神經絲聚積是人類 ALS 和突變 SOD1 轉基因鼠脊髓運動神經元的病理特點之一。研究表明，在散發型 ALS、家族型 ALS 及 SODG93A 轉基因鼠和 ALS 細胞模型中，神經絲輕鏈（neurofilament-light，NF-L）表達的減少引起神經絲亞基化學計量的改變[22]。突變的 SOD1 能直接與 NF-L mRNA 的3′非編碼區結合，導致 mRNA 不穩定及降解增加。NF-L 是神經絲亞基中、重鏈裝配所必需的，因此它表達的改變可能會干擾神經絲裝配及觸發聚積。SOD1 產生的 ROS 能攻擊 NF-L 亞基，SOD1 過氧化物酶的活性能引起二酪氨酸交聯形成和 NF-L 亞基聚積[23]，而被 SOD1 催化的過氧亞硝基的產生選擇性地硝化 NF-L 的酪氨酸殘基，從而抑制了神經絲亞基的正常裝配。NF-L 的鋅結合力能將野生型和突變型 SOD1 的鋅轉移，尤其是鋅結合減少的突變型，從而使被 SOD1 催化的過氧亞硝基介導的酪氨酸硝化活性增加。通過這種方式，SOD1 突變型，尤其是鋅結合減少的突變型產生的 ROS，可能導致神經細胞骨架紊亂[24]。
6 氧化應激與神經膠質細胞的介入
隨著 ALS 患者和 SODG93A 轉基因鼠脊髓內增加的炎性介質及活化的星形膠質細胞和小膠質細胞的發現，越來越多的研究發現，突變的 SOD1 介導的 ALS 的發病過程并不局限在運動神經元，且涉及周圍的膠質細胞[25]。且在僅表達于神經元的突變 SOD1 小鼠中并未發現運動神經元的退行性病變[26]。在由正常和突變的 SOD1 共同表達的嵌合鼠細胞內，被突變 SOD1 表達的非神經細胞環繞的正常運動神經元表現出類似 ALS 的病理特點，而正常的非神經細胞使周圍表達突變 SOD1 的運動神經元生存率提高[27]。盡管表達突變 SOD1 僅限于星形膠質細胞或者小膠質細胞，并不足以引發疾病，但研究表明，與表達突變 SOD1 的神經膠質細胞共同培養的運動神經元的生存率減少[28]。被損壞的運動神經元釋放的 ROS 擾亂了周圍星形膠質細胞攝取谷氨酸，從而導致細胞外的谷氨酸水平及興奮性毒性升高。ROS 也可活化膠質細胞，進一步釋放 ROS、活性氮及致炎細胞因子，而這些是有神經細胞毒性的。神經膠質細胞的參與可能是引起運動神經元退行性變的一種途徑，一般是始于局部，并蔓延至鄰近的運送神經元群。
7 氧化應激與 RNA 加工缺陷
TDP-43 和肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma/translocated in liposarcoma，FUS/TLS or FUS）在家族型 ALS 患者體內的發現使 RNA 的加工與 ALS 的病理過程聯系起來[29]。表達突變 TDP-43 的運動神經元能引起氧化應激、線粒體紊亂及紅系衍生的核因子 2 相關因子 2（nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的核內聚積[30]。聚積主要是由于 RNA 識別序列中的 Cys 殘基的中的異常二硫鍵。TDP-43 和 FUS 聚積是通過應激顆粒（stress granules，SGs）通路。SGs 是具有高度活性的結構，是由 RNA 結合蛋白、轉錄因子、RNA 解旋酶及核酸酶組成并通過氧化應激形成的，是 mRNA 經歷降解、儲存和翻譯的排序顆粒。SGs 是 FUS 突變的一個結果，與野生型 FUS 相比，突變的 FUS 在氧化應激后能更快的引起 SGs[31]。此外，TDP-43 在氧化應激條件下被 SGs 募集[32]。這些 SGs 可能僅僅抑制 mRNA 的一個子集從而誘導細胞功能紊亂或作為 ALS 相關的大型蛋白聚合物的成核位點。
突變的 C9orf72 重復擴增與氧化應激也有聯系。與表達突變的 SOD1 相似，運動神經元能識別出患者的誘發型多功能干細胞，表達重復擴增的 C9orf72，并顯示出與氧化應激的標志——過氧化氫酶明顯的感應，同時線粒體轉運子 MTX3 的水平也有顯著的改變[32]。
ALS 的發病過程是復雜的、多因素的且尚未完全闡明的。無論氧化應激是疾病的主要原因還是二級結果，它仍與各個機制的發病過程有著一定聯系。