機械通氣（mechanical ventilation，MV）作為全身麻醉和生命支持的必要手段，在手術和危重患者的呼吸治療中占有重要地位；然而，使用不當可能給患者帶來潛在的損害，可誘發或加重肺部病變，如呼吸機相關性肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI），保護性肺通氣是一種新的MV模式，能在一定程度上減輕肺損傷的程度。既往已有研究發現高碳酸血癥的治療性生理效應，且近年提出在保護性通氣模式下允許一定程度的高碳酸血癥，即允許性高碳酸血癥（permissive hypercapnia，PHC），有望改善患者的轉歸。目前，PHC 在圍術期及重癥患者的 MV 治療中逐漸增加，其有效性已被證實，但保護機制、適應證及禁忌證仍不完全明確，二氧化碳的允許范圍、安全界限等方面仍缺乏共識。該文將近年來關于機械通氣導致 VILI 的相關機制和 PHC 的研究結果作一綜述。
引用本文： 岳建明, 劉斌. 允許性高碳酸血癥在預防呼吸機相關性肺損傷中的作用. 華西醫學, 2017, 32(6): 940-944. doi: 10.7507/1002-0179.201511168 復制
機械通氣（mechanical ventilation，MV）是全身麻醉和呼吸衰竭等重癥治療的基石，然而，MV 本身亦是一種損傷因素，可誘發或加重肺損傷，即呼吸機相關性肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI），其發生率和病死率分別高達 15%[1]和 30%～63%[2]。VILI 是包括炎癥刺激和細胞損傷等在內的連續性病理生理改變，主要包括氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷等，其關鍵因素是由過高的跨肺壓（肺泡內壓-胸內壓）導致的局部肺組織過度形變和膨脹[3-4]。允許性高碳酸血癥（permissive hypercapnia，PHC）是近年提出的一種保護性通氣策略，其機制正在被逐步認識，但仍需進一步研究，以更加合理地指導臨床應用。目前，PHC 已被用于包括哮喘持續狀態等多種疾病的治療，并能改善其預后。因此，本文將近年關于 VILI 和 PHC 的研究結果作一綜述。
1 VILI 的病因和機制
VILI 是指機械通氣對正常肺組織造成的損傷或使已有的肺組織損傷加重，是彌漫性肺泡損傷導致通透性增加而產生的一種綜合征，其病理學特點包括炎細胞浸潤，透明膜形成，血管通透性增加以及肺水腫[5]。從人們首次提出氣壓傷在 MV 中的不良作用，到開始認識生物傷的機制，歷經 30 余年。目前認為，高氣道壓導致的氣壓傷、大潮氣量引起的容積傷、肺泡周期性開閉參與的不張傷和炎癥因子介導的生物傷是形成 VILI 的基本機制[6-9]。
1.1 氣壓傷
高氣道壓通氣（high-pressure ventilation，HPV）引起的跨肺壓增加是導致氣壓傷的主要機制，而局部肺組織的過度膨脹是氣壓傷的直接原因[10]。跨肺壓是決定肺泡和周圍血管間隙之間壓力梯度的關鍵要素，等于肺泡內壓與胸內壓的差值。當跨肺壓在 22.1～25.8 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或呼吸道平臺壓在 25.8～29.5 mm Hg 時，發生肺泡破裂和氣漏的風險顯著增加，從而導致氣胸、縱隔和皮下氣腫等。且 HPV 可導致氣道富含蛋白質的液體積聚，通氣死腔增加，肺活量減少和動脈血氣惡化[6]。美國胸科醫師協會推薦機械通氣時呼吸道平臺壓應<25.05 mm Hg[11]。
1.2 容積傷
大潮氣量導致的吸氣末肺容積過大或肺泡過度擴張可誘發肺泡和周圍血管的彌漫性損傷，即容積傷。機械通氣引起氣流運動的驅動力是跨肺壓，因此單純的氣道壓增高不會直接導致肺損傷。De Prost 等[12]研究認為 VILI 的產生是由于跨肺壓或肺容量超過了臨界值，且 Carrasco Loza 等[7]也認為跨肺壓導致的肺泡過度膨脹是引起肺泡破裂的原因。因此，肺容量而非氣道壓力是產生 VILI 最重要的因素，故定義其為容積傷。
1.3 不張傷
不張傷是由 Slutsky 首先提出的由多種機制導致的低容積性肺損傷，包括：① 肺泡過度塌陷導致的肺萎陷傷；② 氣道和終末肺單位的周期性開閉所產生的剪切力及界面張力導致的肺泡上皮細胞損傷；③ 肺泡表面活性物質的異常[13]；④ 萎陷肺組織局部死腔通氣增加和液體滲出導致的乏氧。在擴張和萎陷的肺組織之間，肺實質邊緣的張力可達到其他區域的 4～5 倍，更易產生高剪切力[14-15]，故在順應性不等的肺組織，不張傷的影像學表現更為顯著。
1.4 生物傷
近年來，一些研究發現，肺組織的某些細胞能感知肺組織過度牽張產生的機械應力，并通過細胞內信號通路的傳導，導致炎癥介質釋放和白細胞聚集，介導肺泡上皮細胞的損傷，即生物傷。機械應力的傳導激活下游炎癥因子的轉錄和表達，引起級聯反應或“瀑布效應”，導致肺泡結構破壞從而惡化肺功能，最終加重 VILI 的進展。近年關于 VILI 炎癥機制的研究頗為熱門。Liu 等[16]發現機械通氣中鈣蛋白酶的激活上調一氧化氮合酶，通過一氧化氮（nitric oxide，NO）和細胞間粘附分子最終參與肺部炎癥和損傷的形成。戴惠軍等[17]發現 Toll 樣受體 9-髓樣分化因子 88 信號轉導通路在機械通氣誘發肺泡巨噬細胞分泌白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β 并介導肺臟損傷性炎癥反應中起重要作用。Liu 等[9]的研究顯示，系統性活性氧自由基和細胞因子的上調除了參與 VILI 的發生和發展，還與多器官功能損害相關聯。
2 PHC 概述
在 MV 被用于臨床后的很長一段時間內，為保證足夠的氣體交換和氧供，減少肺不張等并發癥，曾采用最高達 15 mL/kg 的潮氣量[18]，遠遠大于自主呼吸時的正常通氣量（6 mL/kg）。如前所述，近年的研究已經證明，大潮氣量機械通氣已成為 VILI 的主要危險因素。有研究曾報道，在無肺部疾病且接受機械通氣超過 2 d 的患者中有 24% 發生急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），且潮氣量>700 mL/kg、氣道峰壓>30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa） 是發生 ARDS 的獨立危險因素[19-20]。因此，探索保護性通氣策略以減輕 VILI 勢在必行。Hickling 等[21]于 1990 年率先提出在保護性通氣模式下允許一定程度的高碳酸血癥，有望改善患者的轉歸，即在機械通氣時使用較小的潮氣量，允許動脈血二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide pressure，PaCO2）適度增高和一定程度的呼吸性酸中毒（hypercapnic acidosis，HCA），從而避免大潮氣量通氣導致的容積-氣壓傷。
3 高碳酸血癥的生理效應
3.1 呼吸系統
曾有研究證實高碳酸血癥抑制缺氧性肺血管收縮，減輕肺動脈高壓，近年關于其機制的研究已見報道。Peng 等[22]認為，吸入二氧化碳（carbon dioxide，CO2）抑制 Rho 相關蛋白激酶介導的血管收縮而改善肺動脈高壓。在另一項研究中，高碳酸血癥被證實抑制IL-1 分泌而降低 NO 合酶-2 上調，從而減少活性氮自由基的產生，減輕肺血管重構[23]。適當的高碳酸血癥還增加肺實質的順應性，使通氣不足而肺 PaCO2 高的區域通氣增加，從而減輕通氣血流比值失調，改善肺部氧合。近期有研究表明，CO2 通過調節肌動蛋白-肌球蛋白的相互作用直接影響肺順應性[24]。
3.2 循環系統
高碳酸血癥抑制心肌收縮力，亦能興奮腎上腺能交感神經和提高血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性增加心輸出量（cardiac output，CO），甚至能保持失血性休克代償期血流動力學穩定[25]。
HCA 舒張微血管，促進組織灌注和氧氣運輸，而 pH 下降，氧離曲線右移，血紅蛋白對氧氣的結合力降低，使其易于釋放至組織細胞；CO 增加提高外周組織氧氣的輸送，從而增加氧供，改善組織缺氧。
3.3 神經系統
CO2 是調節腦血管張力的關鍵因素之一。PaCO2 每增加 1 mm Hg，腦血流（cerebral blood flow，CBF）增加 10～20 mL/（kg·min）。相反，PaCO2 降低至 20～25 mm Hg 時，CBF 減低 40%～50%。CO2 引起成人或新生兒腦血管舒張的機制不盡相同。在成人，CO2 舒張腦血管的效應主要是通過 NO 引起的，而在新生兒則主要與前列腺素有關。這兩種介質通過細胞內的第 2 信使激活三磷酸腺苷依賴的 K+ 通道和 K-Ca 通道，促進 Ca2+ 外流，引起血管舒張[26]。
4 PHC 減輕 VILI 的機制
近年來，已有許多動物和臨床試驗證實適當的 PHC 能減輕 VILI[27-32]。Peltekova 等[27]在小鼠 VILI 模型中證實高碳酸血癥能減輕炎癥反應，且未觀察到明顯的不良后果。他們認為可能的機制是高碳酸血癥抑制了環氧化酶-2 蛋白的產生。有研究者認為，HCA減少核因子（nuclear factor，NF）-κB抑制劑的降解，抑制核轉錄因子P65的遷移減輕肺牽張導致的炎癥反應，改善肺的呼吸力學指標[28]。Yang 等[29]發現高碳酸血癥抑制肺泡上皮細胞凋亡信號調節激酶1-c-Jun氨基末端激酶/p38，顯著減輕細胞凋亡、氧化應激和炎癥反應。Otulakowski 等[30]認為，高碳酸血癥抑制解偶聯蛋白和金屬蛋白酶17激活，進而減少絲裂原活化蛋白激酶 P44/42 的激活，從而減輕肺泡上皮細胞的炎癥反應和牽張性肺損傷。近期一項動物試驗還發現高碳酸血癥在減輕 MV 導致的膈肌功能不全上具有積極作用，與對照組相比，試驗組膈肌纖維肌球蛋白的收縮明顯增加，而趨化因子、腫瘤壞死因子-α 和 IL-1β 水平明顯降低[31]。
NF-κB是與損傷、修復和炎癥反應有關的一種關鍵轉錄因子。近年來，NF-κB 在減輕與肺損傷有關的炎癥反應方面的作用備受關注。Cheng 等[33]給小鼠分別注射選擇性 NF-κB 抑制劑和激活劑，發現 NF-κB 激活與促炎因子水平增高、肺水腫和急性進行性肺損傷有關，相反，抑制 NF-κB 能夠阻斷肺損傷和炎癥的進展，提高實驗動物的生存率。Contreras 等[28]也證實，HCA 抑制 NF-κB 激活，防止或減輕 VILI。綜上所述，PHC 在多種肺損傷模型中均具有保護作用，且減輕炎癥反應可能是其關鍵機制。
5 PHC 的應用現狀
盡管越來越多的試驗證據支持PHC治療獲益，但臨床應用仍有爭議，其適應證、禁忌證仍不完全明確，CO2 的允許范圍、安全界限等方面仍缺乏共識[34]。目前 PHC 的臨床實踐中，PaCO2 的上限 多為 67 mm Hg ， pH值為 7.2 左右[35]，且英國胸科協會及英國重癥監護協會 2016 年發布的成人急性呼吸衰竭的通氣管理指南中提出，PHC 的目標 pH 值為 7.20～7.25[36]。但有研究分別在對大咯血和慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性發作的老年患者行機械通氣治療時，PaCO2 分別高達 373 mm Hg 及 233 mm Hg 而未發生不良反應，順利康復[37-38]。目前，PHC 在 ARDS、哮喘及慢阻肺的治療中已顯示出良好的耐受性及有效性[39]，但在嬰幼兒機械通氣治療中仍需進一步研究。如，Curley等[40]認為，PHC 可減輕機械通氣的強度從而改善 ARDS 的預后。Guidry 等[41]發現 PHC 在先天性膈疝患兒的機械通氣中可減少術后呼吸支持時間，降低體外膜肺的使用率和死亡率，且不增加住院時間。Curley等[42]證實 PHC 對包括心、肺和神經等多種器官和系統具有保護作用。此外，在合并慢阻肺的患者，實施 PHC 機械通氣有助于防止肺組織過度膨脹，降低吸氣-呼氣比和改善吸氣流速，從而降低 VILI 的風險[43]。盡管尚無足夠的隨機對照試驗支持，PHC 在北美和歐洲仍被經常用于哮喘危象的治療中[44]。然而，PHC 在新生兒呼吸衰竭救治中的作用仍不明確。早期有研究認為 PHC 降低早產兒支氣管肺發育不良的風險，但 Thome 等[45]的研究卻并未顯示出高 CO2 在降低支氣管肺發育不良和死亡事件發生率方面的益處。
O’toole 等[46]還發現抑制 NF-κB 可減弱牽張性肺損傷肺泡上皮細胞的損傷修復。Helenius 等[47]在果蠅的試驗中還發現，CO2 增高抑制 NF-κB 依賴的抗菌肽基因轉錄，削弱宿主的主動防御，從而導致感染風險和死亡率增加。
6 問題及展望
包括 PHC 在內的保護性通氣策略已被廣泛應用于全身麻醉和重癥患者的呼吸支持[36, 48]，其生理效應和保護機制也得到了深入的認識，但仍面臨以下問題：① 盡管許多臨床和基礎研究已經證實 PHC 預防或減輕 VILI 的有效性，但其安全性仍有待進一步評估；② 高碳酸血癥在不同的病理生理條件下可能發揮不同的作用，因此 PHC 的應用指征和禁忌仍不完全明確；③ 確定實施 PHC 通氣時 PaCO2 的合理范圍和安全界限尚有困難；④ 缺乏大樣本研究的數據，目前尚無 PHC 的臨床應用指南；⑤ PHC 和 HCA 的機制仍需進一步闡述。因此，臨床醫生在應用 PHC 時需對不同的患者進行個體化評估，權衡利弊，制定實施方案。雖然仍存在許多問題和可能的不良后果，PHC 在保護性通氣中的應用仍具有良好的前景。
機械通氣（mechanical ventilation，MV）是全身麻醉和呼吸衰竭等重癥治療的基石，然而，MV 本身亦是一種損傷因素，可誘發或加重肺損傷，即呼吸機相關性肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI），其發生率和病死率分別高達 15%[1]和 30%～63%[2]。VILI 是包括炎癥刺激和細胞損傷等在內的連續性病理生理改變，主要包括氣壓傷、容積傷、不張傷和生物傷等，其關鍵因素是由過高的跨肺壓（肺泡內壓-胸內壓）導致的局部肺組織過度形變和膨脹[3-4]。允許性高碳酸血癥（permissive hypercapnia，PHC）是近年提出的一種保護性通氣策略，其機制正在被逐步認識，但仍需進一步研究，以更加合理地指導臨床應用。目前，PHC 已被用于包括哮喘持續狀態等多種疾病的治療，并能改善其預后。因此，本文將近年關于 VILI 和 PHC 的研究結果作一綜述。
1 VILI 的病因和機制
VILI 是指機械通氣對正常肺組織造成的損傷或使已有的肺組織損傷加重，是彌漫性肺泡損傷導致通透性增加而產生的一種綜合征，其病理學特點包括炎細胞浸潤，透明膜形成，血管通透性增加以及肺水腫[5]。從人們首次提出氣壓傷在 MV 中的不良作用，到開始認識生物傷的機制，歷經 30 余年。目前認為，高氣道壓導致的氣壓傷、大潮氣量引起的容積傷、肺泡周期性開閉參與的不張傷和炎癥因子介導的生物傷是形成 VILI 的基本機制[6-9]。
1.1 氣壓傷
高氣道壓通氣（high-pressure ventilation，HPV）引起的跨肺壓增加是導致氣壓傷的主要機制，而局部肺組織的過度膨脹是氣壓傷的直接原因[10]。跨肺壓是決定肺泡和周圍血管間隙之間壓力梯度的關鍵要素，等于肺泡內壓與胸內壓的差值。當跨肺壓在 22.1～25.8 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或呼吸道平臺壓在 25.8～29.5 mm Hg 時，發生肺泡破裂和氣漏的風險顯著增加，從而導致氣胸、縱隔和皮下氣腫等。且 HPV 可導致氣道富含蛋白質的液體積聚，通氣死腔增加，肺活量減少和動脈血氣惡化[6]。美國胸科醫師協會推薦機械通氣時呼吸道平臺壓應<25.05 mm Hg[11]。
1.2 容積傷
大潮氣量導致的吸氣末肺容積過大或肺泡過度擴張可誘發肺泡和周圍血管的彌漫性損傷，即容積傷。機械通氣引起氣流運動的驅動力是跨肺壓，因此單純的氣道壓增高不會直接導致肺損傷。De Prost 等[12]研究認為 VILI 的產生是由于跨肺壓或肺容量超過了臨界值，且 Carrasco Loza 等[7]也認為跨肺壓導致的肺泡過度膨脹是引起肺泡破裂的原因。因此，肺容量而非氣道壓力是產生 VILI 最重要的因素，故定義其為容積傷。
1.3 不張傷
不張傷是由 Slutsky 首先提出的由多種機制導致的低容積性肺損傷，包括：① 肺泡過度塌陷導致的肺萎陷傷；② 氣道和終末肺單位的周期性開閉所產生的剪切力及界面張力導致的肺泡上皮細胞損傷；③ 肺泡表面活性物質的異常[13]；④ 萎陷肺組織局部死腔通氣增加和液體滲出導致的乏氧。在擴張和萎陷的肺組織之間，肺實質邊緣的張力可達到其他區域的 4～5 倍，更易產生高剪切力[14-15]，故在順應性不等的肺組織，不張傷的影像學表現更為顯著。
1.4 生物傷
近年來，一些研究發現，肺組織的某些細胞能感知肺組織過度牽張產生的機械應力，并通過細胞內信號通路的傳導，導致炎癥介質釋放和白細胞聚集，介導肺泡上皮細胞的損傷，即生物傷。機械應力的傳導激活下游炎癥因子的轉錄和表達，引起級聯反應或“瀑布效應”，導致肺泡結構破壞從而惡化肺功能，最終加重 VILI 的進展。近年關于 VILI 炎癥機制的研究頗為熱門。Liu 等[16]發現機械通氣中鈣蛋白酶的激活上調一氧化氮合酶，通過一氧化氮（nitric oxide，NO）和細胞間粘附分子最終參與肺部炎癥和損傷的形成。戴惠軍等[17]發現 Toll 樣受體 9-髓樣分化因子 88 信號轉導通路在機械通氣誘發肺泡巨噬細胞分泌白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β 并介導肺臟損傷性炎癥反應中起重要作用。Liu 等[9]的研究顯示，系統性活性氧自由基和細胞因子的上調除了參與 VILI 的發生和發展，還與多器官功能損害相關聯。
2 PHC 概述
在 MV 被用于臨床后的很長一段時間內，為保證足夠的氣體交換和氧供，減少肺不張等并發癥，曾采用最高達 15 mL/kg 的潮氣量[18]，遠遠大于自主呼吸時的正常通氣量（6 mL/kg）。如前所述，近年的研究已經證明，大潮氣量機械通氣已成為 VILI 的主要危險因素。有研究曾報道，在無肺部疾病且接受機械通氣超過 2 d 的患者中有 24% 發生急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），且潮氣量>700 mL/kg、氣道峰壓>30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa） 是發生 ARDS 的獨立危險因素[19-20]。因此，探索保護性通氣策略以減輕 VILI 勢在必行。Hickling 等[21]于 1990 年率先提出在保護性通氣模式下允許一定程度的高碳酸血癥，有望改善患者的轉歸，即在機械通氣時使用較小的潮氣量，允許動脈血二氧化碳分壓（arterial carbon dioxide pressure，PaCO2）適度增高和一定程度的呼吸性酸中毒（hypercapnic acidosis，HCA），從而避免大潮氣量通氣導致的容積-氣壓傷。
3 高碳酸血癥的生理效應
3.1 呼吸系統
曾有研究證實高碳酸血癥抑制缺氧性肺血管收縮，減輕肺動脈高壓，近年關于其機制的研究已見報道。Peng 等[22]認為，吸入二氧化碳（carbon dioxide，CO2）抑制 Rho 相關蛋白激酶介導的血管收縮而改善肺動脈高壓。在另一項研究中，高碳酸血癥被證實抑制IL-1 分泌而降低 NO 合酶-2 上調，從而減少活性氮自由基的產生，減輕肺血管重構[23]。適當的高碳酸血癥還增加肺實質的順應性，使通氣不足而肺 PaCO2 高的區域通氣增加，從而減輕通氣血流比值失調，改善肺部氧合。近期有研究表明，CO2 通過調節肌動蛋白-肌球蛋白的相互作用直接影響肺順應性[24]。
3.2 循環系統
高碳酸血癥抑制心肌收縮力，亦能興奮腎上腺能交感神經和提高血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性增加心輸出量（cardiac output，CO），甚至能保持失血性休克代償期血流動力學穩定[25]。
HCA 舒張微血管，促進組織灌注和氧氣運輸，而 pH 下降，氧離曲線右移，血紅蛋白對氧氣的結合力降低，使其易于釋放至組織細胞；CO 增加提高外周組織氧氣的輸送，從而增加氧供，改善組織缺氧。
3.3 神經系統
CO2 是調節腦血管張力的關鍵因素之一。PaCO2 每增加 1 mm Hg，腦血流（cerebral blood flow，CBF）增加 10～20 mL/（kg·min）。相反，PaCO2 降低至 20～25 mm Hg 時，CBF 減低 40%～50%。CO2 引起成人或新生兒腦血管舒張的機制不盡相同。在成人，CO2 舒張腦血管的效應主要是通過 NO 引起的，而在新生兒則主要與前列腺素有關。這兩種介質通過細胞內的第 2 信使激活三磷酸腺苷依賴的 K+ 通道和 K-Ca 通道，促進 Ca2+ 外流，引起血管舒張[26]。
4 PHC 減輕 VILI 的機制
近年來，已有許多動物和臨床試驗證實適當的 PHC 能減輕 VILI[27-32]。Peltekova 等[27]在小鼠 VILI 模型中證實高碳酸血癥能減輕炎癥反應，且未觀察到明顯的不良后果。他們認為可能的機制是高碳酸血癥抑制了環氧化酶-2 蛋白的產生。有研究者認為，HCA減少核因子（nuclear factor，NF）-κB抑制劑的降解，抑制核轉錄因子P65的遷移減輕肺牽張導致的炎癥反應，改善肺的呼吸力學指標[28]。Yang 等[29]發現高碳酸血癥抑制肺泡上皮細胞凋亡信號調節激酶1-c-Jun氨基末端激酶/p38，顯著減輕細胞凋亡、氧化應激和炎癥反應。Otulakowski 等[30]認為，高碳酸血癥抑制解偶聯蛋白和金屬蛋白酶17激活，進而減少絲裂原活化蛋白激酶 P44/42 的激活，從而減輕肺泡上皮細胞的炎癥反應和牽張性肺損傷。近期一項動物試驗還發現高碳酸血癥在減輕 MV 導致的膈肌功能不全上具有積極作用，與對照組相比，試驗組膈肌纖維肌球蛋白的收縮明顯增加，而趨化因子、腫瘤壞死因子-α 和 IL-1β 水平明顯降低[31]。
NF-κB是與損傷、修復和炎癥反應有關的一種關鍵轉錄因子。近年來，NF-κB 在減輕與肺損傷有關的炎癥反應方面的作用備受關注。Cheng 等[33]給小鼠分別注射選擇性 NF-κB 抑制劑和激活劑，發現 NF-κB 激活與促炎因子水平增高、肺水腫和急性進行性肺損傷有關，相反，抑制 NF-κB 能夠阻斷肺損傷和炎癥的進展，提高實驗動物的生存率。Contreras 等[28]也證實，HCA 抑制 NF-κB 激活，防止或減輕 VILI。綜上所述，PHC 在多種肺損傷模型中均具有保護作用，且減輕炎癥反應可能是其關鍵機制。
5 PHC 的應用現狀
盡管越來越多的試驗證據支持PHC治療獲益，但臨床應用仍有爭議，其適應證、禁忌證仍不完全明確，CO2 的允許范圍、安全界限等方面仍缺乏共識[34]。目前 PHC 的臨床實踐中，PaCO2 的上限 多為 67 mm Hg ， pH值為 7.2 左右[35]，且英國胸科協會及英國重癥監護協會 2016 年發布的成人急性呼吸衰竭的通氣管理指南中提出，PHC 的目標 pH 值為 7.20～7.25[36]。但有研究分別在對大咯血和慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）急性發作的老年患者行機械通氣治療時，PaCO2 分別高達 373 mm Hg 及 233 mm Hg 而未發生不良反應，順利康復[37-38]。目前，PHC 在 ARDS、哮喘及慢阻肺的治療中已顯示出良好的耐受性及有效性[39]，但在嬰幼兒機械通氣治療中仍需進一步研究。如，Curley等[40]認為，PHC 可減輕機械通氣的強度從而改善 ARDS 的預后。Guidry 等[41]發現 PHC 在先天性膈疝患兒的機械通氣中可減少術后呼吸支持時間，降低體外膜肺的使用率和死亡率，且不增加住院時間。Curley等[42]證實 PHC 對包括心、肺和神經等多種器官和系統具有保護作用。此外，在合并慢阻肺的患者，實施 PHC 機械通氣有助于防止肺組織過度膨脹，降低吸氣-呼氣比和改善吸氣流速，從而降低 VILI 的風險[43]。盡管尚無足夠的隨機對照試驗支持，PHC 在北美和歐洲仍被經常用于哮喘危象的治療中[44]。然而，PHC 在新生兒呼吸衰竭救治中的作用仍不明確。早期有研究認為 PHC 降低早產兒支氣管肺發育不良的風險，但 Thome 等[45]的研究卻并未顯示出高 CO2 在降低支氣管肺發育不良和死亡事件發生率方面的益處。
O’toole 等[46]還發現抑制 NF-κB 可減弱牽張性肺損傷肺泡上皮細胞的損傷修復。Helenius 等[47]在果蠅的試驗中還發現，CO2 增高抑制 NF-κB 依賴的抗菌肽基因轉錄，削弱宿主的主動防御，從而導致感染風險和死亡率增加。
6 問題及展望
包括 PHC 在內的保護性通氣策略已被廣泛應用于全身麻醉和重癥患者的呼吸支持[36, 48]，其生理效應和保護機制也得到了深入的認識，但仍面臨以下問題：① 盡管許多臨床和基礎研究已經證實 PHC 預防或減輕 VILI 的有效性，但其安全性仍有待進一步評估；② 高碳酸血癥在不同的病理生理條件下可能發揮不同的作用，因此 PHC 的應用指征和禁忌仍不完全明確；③ 確定實施 PHC 通氣時 PaCO2 的合理范圍和安全界限尚有困難；④ 缺乏大樣本研究的數據，目前尚無 PHC 的臨床應用指南；⑤ PHC 和 HCA 的機制仍需進一步闡述。因此，臨床醫生在應用 PHC 時需對不同的患者進行個體化評估，權衡利弊，制定實施方案。雖然仍存在許多問題和可能的不良后果，PHC 在保護性通氣中的應用仍具有良好的前景。