在兒童過敏性哮喘治療方法中，特異性免疫治療是目前唯一針對支氣管哮喘的對因治療，舌下特異性免疫療法（sublingual immunotherapy，SLIT）是近年來提倡的針對過敏性哮喘的新療法，與傳統的皮下特異性免疫療法相比，SLIT 對兒童過敏性哮喘患者具有更高的安全性且易于管理，SLIT 日益受到關注，并引發了大量的研究。SLIT 的作用機制雖已有一些研究，但尚不十分明確，大多數的研究是以臨床研究為主。近年來，大量國內外研究表明，SLIT 對兒童過敏性哮喘治療安全、有效，無嚴重不良事件發生，且可以減少過敏的發生頻率。但 SLIT 臨床應用中仍有很多問題需進一步研究解決，如其確切的作用機制、準確的劑量、是否應該減少 SLIT 藥物的用量以及可否用來進行預防等。該文就其研究進展進行了綜述。
引用本文： 鄭忠梅, 毛萌. 兒童過敏性哮喘舌下特異性免疫治療的研究進展. 華西醫學, 2017, 32(2): 286-289. doi: 10.7507/1002-0179.201508153 復制
哮喘是氣道慢性炎癥性疾病，其發病機制尚不完全清楚。盡管哮喘研究領域取得很大進展，但哮喘在世界各地的發病率仍較高[1]。其中過敏性哮喘呈逐年增加趨勢，它給工業化及發展中國家公共衛生支出帶來巨大負擔[2-3]。兒童過敏性哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，發作時表現為喘息、氣促、胸悶和咳嗽等呼吸道的癥狀，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀的嚴重程度可隨哮喘發生的時間和外在環境的影響而變化。過敏性哮喘是最容易被識別的哮喘表型，因為其發病常與環境中的過敏因素或者某些特殊物質相關。過敏性哮喘首次發作通常始于兒童期，這些兒童大多可以追溯到個人或家族過敏疾病史，如濕疹、過敏性鼻炎、食物或藥物過敏。如果給這部分患者在治療前做誘導痰液檢查，往往提示嗜酸性氣道炎癥，這些患者對吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療的反應較好[4]。脫敏療法被認為是目前唯一針對病因的治療方法。近年來，世界變態反應組織研究用于舌下特異性免疫療法（sublingual immunotherapy，SLIT），并提出 SLIT 在成人過敏性鼻炎和兒童過敏性鼻炎及哮喘治療中是有效的[5]。SLIT 作為一種安全性更高、耐受性更好的非注射式治療途徑，被逐漸應用于兒科學領域[6]。SLIT 是指將一定劑量的過敏原滴于舌下，利用口腔黏膜免疫系統對過敏原的吸收遞呈過程，與通過皮下注射變應原制劑，使患者對該變應原的耐受性逐漸增強的皮下特異性免疫療法（subcutaneous immunotherapy，SCIT）相比，由于口腔黏膜含有較少數量的炎性細胞，在 SLIT 過程中接受同等劑量的過敏原刺激后，釋放的炎癥介質相對較少，免疫治療安全性更高[7-8]。因此，本文主要針對 SLIT 對兒童過敏性哮喘的研究進展予以綜述。
1 脫敏治療發展概述
SLIT 于 1986 年首次被報告[9]。首個關于哮喘 SLIT 的 Meta 分析是由 Olaguíbel 等[10] 完成的，在對 256 例 14 歲以內兒童進行的 7 項隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗研究中，有 5 項研究表明 SLIT 顯著改善了哮喘癥狀評分[標準化均數差（standardized mean difference，SMD）=–1.42，95% 置信區間（confidence interval，CI）（–2.51，–0.34），P=0.010]；并且還明顯改善了藥物需求評分（SMD=–1.01）。1988 年，世界衛生組織確認了其有效性。因為 SLIT 的有效性、安全性以及易于管理，SLIT 已被廣泛應用[11]。此后，SLIT 逐漸正式被國際共識文件接受為一種可行的治療成人和兒童的替代 SCIT 的方法[5, 12-13]。我國學者近年來也在粉塵螨滴劑治療支氣管哮喘上做了較多努力，并取得了一定的成果，2009 年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》將 SLIT 作為兒童螨性支氣管哮喘的治療方法之一[14]。在 2012 年哮喘國際共識中也指出 SLIT 治療途徑方便且無痛，適合兒童使用[15]。
2 過敏性哮喘脫敏治療機制
多年以來，哮喘一直被認為是一種主要由 Th2 細胞介導的疾病，Th2 細胞促進 B 細胞產生大量免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 和分泌炎癥性細胞因子，白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13 明顯增多，體內總 IgE 水平和特異性 IgE 水平增高，最終誘發速發型變態反應和慢性氣道炎癥。然而，近年來的研究發現，許多其他類型的免疫相關細胞也參與哮喘的病理過程，如 Treg 細胞，Th1 和 Th17 細胞[16-17]，同時，許多細胞因子在過敏性哮喘發病的各個階段起著不同的作用。目前 SLIT 治療支氣管哮喘的原理尚不十分明確，現在普遍認同的主要機制為變應原被口腔黏膜中的樹突狀細胞所捕獲，并遷移引流至淋巴結，調節或抑制 T 細胞分泌干擾素-γ 和 IL-10 興奮性，阻斷 IgG1 和 IgG4 的抗體生成，有效抑制 Th2 型免疫應答，使 Th2 細胞因子（IL-4 和 IL-13）分泌減少，抑制氣道嗜酸粒細胞和肥大細胞浸潤以及 IgE 產生[18]。
3 SLIT 的有效性及安全性
Eifan 等[19] 通過對螨蟲過敏的兒童哮喘/過敏性鼻炎研究來評價 SCIT 和 SLIT 的有效性，結果表明 SLIT 和 SCIT 與用藥治療組相比，前兩者在癥狀控制和用藥劑量減少方面顯示出顯著的積極作用。此外，治療 1 年后，與藥物治療組相比，SLIT 組中，Der p 1 驅動的 IL-10 顯著增加，而且，Bet v 1 驅動的轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β僅在 SLIT 組顯著增加。有超過 60 篇關于 SLIT 的隨機對照試驗研究，其中有多個試驗是為哮喘專門設計的。在兒童中的研究較多，特別是針對屋塵螨過敏患兒的研究[19-21]，結果表明可以減少哮喘癥狀、改善肺功能、減少視覺模擬評分（visual analogue scale score，VAS）以及降低血清 IgE 水平。Marogna 等[22] 研究發現，在為期 4 年或 5 年給予 SLIT 治療的隊列中，臨床療效持續了 8 年，新的過敏在 SLIT 組也有減少。最近的研究也表明了 SLIT 的這種效果，并且 SLIT 還能降低氣道高反應[22-23]。Keles 等[24] 報道 SLIT 可以有效控制哮喘癥狀及減少激素藥物用量，但單獨使用免疫治療方法并未減少 VAS 評分。
Mosbech[25] 在對哮喘進行積極控制的基礎上，對 602 例屋塵螨過敏的哮喘患者予以 SLIT 治療，以觀察是否可以減少糖皮質激素的吸入，結果發現在予以 SLIT 治療 1 年后，與安慰劑組相比，SLIT 組減少了超過 80 μg/d 的吸入布地奈德用量。此后，有研究也報道了 SLIT 可以顯著減少哮喘臨床癥狀及藥物評分[26-27]。Tao 等[28] 的 Meta 分析指出 SLIT 可以明顯改善哮喘癥狀（SMD=–0.74，P=0.006）和藥物評分（SMD=–0.78，P=0.02），并且皮膚點刺試驗也得到了改進。丁蓮富等[29] 也報道了 SLIT 治療過敏性哮喘的有效性，其治療機制可能與抑制 IL-17 的表達和促進 IL-35 表達有關。Liao 等[30] 指出，對于 18 歲以下的哮喘患者，SLIT 不僅能明顯改善其哮喘癥狀（P=0.007），而且還能提高 IgG4 水平（P=0.011），但屋塵螨特異性 IgE 無明顯變化[95% CI（–0.045，0.905），P=0.076]。
在對 SLIT 安全性的研究方面，Rienzo 等[31] 在為期 3 年的開放性研究中，對 511 例過敏性鼻炎和哮喘患者予以 SLIT 治療，結果發現有 5.9% 的患者出現了新的過敏癥狀，而對照組中有 38.0% 的患者出現了新的過敏癥狀。SLIT 局部不良反應較輕微，一般為咽喉部不適等，對 5 歲以內的兒童是安全的。在大多數患兒中，尤其是在 SLIT 治療的早期階段中，可能會出現局部不良反應，如口腔瘙癢或嘴唇輕度腫脹[32]。SLIT 的局部不良反應通常出現在攝入后數分鐘或數小時，且持續時間較短（一般<14 d），常可自行緩解或僅需調整劑量后得到緩解。全身反應如蕁麻疹、血管性水腫及喘息很少見，這些不良反應可能主要發生在劑量遞增期間。SLIT 安全的劑量-反應關系還未正式定義，部分原因是因為缺乏一種通用的分級系統，不良反應的發生可能是劑量依賴性和過敏原依賴性[33-34]。目前無致命的不良事件被報道，但有文獻指出，在 SLIT 治療中有 12 例發生過敏性休克，發生過敏性休克的這些患者，多為對多種花粉過敏、對乳膠過敏、過度用量和大劑量用藥、既往對 SLIT 注射過敏的患者[35-36]。SLIT 的療效和安全性在美國的幾個臨床試驗中都得到了較好的證實[37]。
在針對 SLIT 的安全性方面，世界變態反應工作組提出了一種基于局部臨床不良事件的嚴重程度分級，這種局部不良反應在 SLIT 的應用中比較普遍，需基于國際醫學用語詞典命名系統，以提高和統一監控 SLIT 報告的安全性[38]。Cromwell 等[39] 提出以精確的減少治療相關不良反應的風險為目的進行重組低過敏原的開發。這種先進方法，在未來會帶來為患者量身定做的免疫治療，可以利用低過敏性變異特點的優勢，以提高給藥劑量，同時減少 IgE 反應性和隨之帶來的治療相關不良反應風險。最近的系統評價將 SLIT 在過敏性鼻炎及哮喘治療與使用其他療法的有效性和安全性進行對比，得出的結論是證據本身具有較高的真實性，但尚需要確定最佳劑量的高質量的研究[40-41]。
綜上所述，大量研究表明 SLIT 對兒童過敏性哮喘的治療安全有效，無嚴重不良事件發生，能預防新的過敏癥發生。SLIT 治療早期干預，如在過敏性哮喘轉變為持續性哮喘前進行干預，可以成為兒童哮喘全球防治研究的策略，可能會降低致敏發生和發展為哮喘的可能，但 SLIT 治療早期干預對高危兒童預防性使用的有效性仍需進一步研究[42]。目前對 SLIT 仍有許多問題有待解決，如過敏原的最佳劑量、作用機制的深入研究、SLIT 是否可以在吸入類固醇激素減少后減少哮喘發作頻率和發作時間等，期待相關研究的進一步開展。
哮喘是氣道慢性炎癥性疾病，其發病機制尚不完全清楚。盡管哮喘研究領域取得很大進展，但哮喘在世界各地的發病率仍較高[1]。其中過敏性哮喘呈逐年增加趨勢，它給工業化及發展中國家公共衛生支出帶來巨大負擔[2-3]。兒童過敏性哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，發作時表現為喘息、氣促、胸悶和咳嗽等呼吸道的癥狀，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀的嚴重程度可隨哮喘發生的時間和外在環境的影響而變化。過敏性哮喘是最容易被識別的哮喘表型，因為其發病常與環境中的過敏因素或者某些特殊物質相關。過敏性哮喘首次發作通常始于兒童期，這些兒童大多可以追溯到個人或家族過敏疾病史，如濕疹、過敏性鼻炎、食物或藥物過敏。如果給這部分患者在治療前做誘導痰液檢查，往往提示嗜酸性氣道炎癥，這些患者對吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療的反應較好[4]。脫敏療法被認為是目前唯一針對病因的治療方法。近年來，世界變態反應組織研究用于舌下特異性免疫療法（sublingual immunotherapy，SLIT），并提出 SLIT 在成人過敏性鼻炎和兒童過敏性鼻炎及哮喘治療中是有效的[5]。SLIT 作為一種安全性更高、耐受性更好的非注射式治療途徑，被逐漸應用于兒科學領域[6]。SLIT 是指將一定劑量的過敏原滴于舌下，利用口腔黏膜免疫系統對過敏原的吸收遞呈過程，與通過皮下注射變應原制劑，使患者對該變應原的耐受性逐漸增強的皮下特異性免疫療法（subcutaneous immunotherapy，SCIT）相比，由于口腔黏膜含有較少數量的炎性細胞，在 SLIT 過程中接受同等劑量的過敏原刺激后，釋放的炎癥介質相對較少，免疫治療安全性更高[7-8]。因此，本文主要針對 SLIT 對兒童過敏性哮喘的研究進展予以綜述。
1 脫敏治療發展概述
SLIT 于 1986 年首次被報告[9]。首個關于哮喘 SLIT 的 Meta 分析是由 Olaguíbel 等[10] 完成的，在對 256 例 14 歲以內兒童進行的 7 項隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗研究中，有 5 項研究表明 SLIT 顯著改善了哮喘癥狀評分[標準化均數差（standardized mean difference，SMD）=–1.42，95% 置信區間（confidence interval，CI）（–2.51，–0.34），P=0.010]；并且還明顯改善了藥物需求評分（SMD=–1.01）。1988 年，世界衛生組織確認了其有效性。因為 SLIT 的有效性、安全性以及易于管理，SLIT 已被廣泛應用[11]。此后，SLIT 逐漸正式被國際共識文件接受為一種可行的治療成人和兒童的替代 SCIT 的方法[5, 12-13]。我國學者近年來也在粉塵螨滴劑治療支氣管哮喘上做了較多努力，并取得了一定的成果，2009 年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》將 SLIT 作為兒童螨性支氣管哮喘的治療方法之一[14]。在 2012 年哮喘國際共識中也指出 SLIT 治療途徑方便且無痛，適合兒童使用[15]。
2 過敏性哮喘脫敏治療機制
多年以來，哮喘一直被認為是一種主要由 Th2 細胞介導的疾病，Th2 細胞促進 B 細胞產生大量免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E 和分泌炎癥性細胞因子，白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-13 明顯增多，體內總 IgE 水平和特異性 IgE 水平增高，最終誘發速發型變態反應和慢性氣道炎癥。然而，近年來的研究發現，許多其他類型的免疫相關細胞也參與哮喘的病理過程，如 Treg 細胞，Th1 和 Th17 細胞[16-17]，同時，許多細胞因子在過敏性哮喘發病的各個階段起著不同的作用。目前 SLIT 治療支氣管哮喘的原理尚不十分明確，現在普遍認同的主要機制為變應原被口腔黏膜中的樹突狀細胞所捕獲，并遷移引流至淋巴結，調節或抑制 T 細胞分泌干擾素-γ 和 IL-10 興奮性，阻斷 IgG1 和 IgG4 的抗體生成，有效抑制 Th2 型免疫應答，使 Th2 細胞因子（IL-4 和 IL-13）分泌減少，抑制氣道嗜酸粒細胞和肥大細胞浸潤以及 IgE 產生[18]。
3 SLIT 的有效性及安全性
Eifan 等[19] 通過對螨蟲過敏的兒童哮喘/過敏性鼻炎研究來評價 SCIT 和 SLIT 的有效性，結果表明 SLIT 和 SCIT 與用藥治療組相比，前兩者在癥狀控制和用藥劑量減少方面顯示出顯著的積極作用。此外，治療 1 年后，與藥物治療組相比，SLIT 組中，Der p 1 驅動的 IL-10 顯著增加，而且，Bet v 1 驅動的轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β僅在 SLIT 組顯著增加。有超過 60 篇關于 SLIT 的隨機對照試驗研究，其中有多個試驗是為哮喘專門設計的。在兒童中的研究較多，特別是針對屋塵螨過敏患兒的研究[19-21]，結果表明可以減少哮喘癥狀、改善肺功能、減少視覺模擬評分（visual analogue scale score，VAS）以及降低血清 IgE 水平。Marogna 等[22] 研究發現，在為期 4 年或 5 年給予 SLIT 治療的隊列中，臨床療效持續了 8 年，新的過敏在 SLIT 組也有減少。最近的研究也表明了 SLIT 的這種效果，并且 SLIT 還能降低氣道高反應[22-23]。Keles 等[24] 報道 SLIT 可以有效控制哮喘癥狀及減少激素藥物用量，但單獨使用免疫治療方法并未減少 VAS 評分。
Mosbech[25] 在對哮喘進行積極控制的基礎上，對 602 例屋塵螨過敏的哮喘患者予以 SLIT 治療，以觀察是否可以減少糖皮質激素的吸入，結果發現在予以 SLIT 治療 1 年后，與安慰劑組相比，SLIT 組減少了超過 80 μg/d 的吸入布地奈德用量。此后，有研究也報道了 SLIT 可以顯著減少哮喘臨床癥狀及藥物評分[26-27]。Tao 等[28] 的 Meta 分析指出 SLIT 可以明顯改善哮喘癥狀（SMD=–0.74，P=0.006）和藥物評分（SMD=–0.78，P=0.02），并且皮膚點刺試驗也得到了改進。丁蓮富等[29] 也報道了 SLIT 治療過敏性哮喘的有效性，其治療機制可能與抑制 IL-17 的表達和促進 IL-35 表達有關。Liao 等[30] 指出，對于 18 歲以下的哮喘患者，SLIT 不僅能明顯改善其哮喘癥狀（P=0.007），而且還能提高 IgG4 水平（P=0.011），但屋塵螨特異性 IgE 無明顯變化[95% CI（–0.045，0.905），P=0.076]。
在對 SLIT 安全性的研究方面，Rienzo 等[31] 在為期 3 年的開放性研究中，對 511 例過敏性鼻炎和哮喘患者予以 SLIT 治療，結果發現有 5.9% 的患者出現了新的過敏癥狀，而對照組中有 38.0% 的患者出現了新的過敏癥狀。SLIT 局部不良反應較輕微，一般為咽喉部不適等，對 5 歲以內的兒童是安全的。在大多數患兒中，尤其是在 SLIT 治療的早期階段中，可能會出現局部不良反應，如口腔瘙癢或嘴唇輕度腫脹[32]。SLIT 的局部不良反應通常出現在攝入后數分鐘或數小時，且持續時間較短（一般<14 d），常可自行緩解或僅需調整劑量后得到緩解。全身反應如蕁麻疹、血管性水腫及喘息很少見，這些不良反應可能主要發生在劑量遞增期間。SLIT 安全的劑量-反應關系還未正式定義，部分原因是因為缺乏一種通用的分級系統，不良反應的發生可能是劑量依賴性和過敏原依賴性[33-34]。目前無致命的不良事件被報道，但有文獻指出，在 SLIT 治療中有 12 例發生過敏性休克，發生過敏性休克的這些患者，多為對多種花粉過敏、對乳膠過敏、過度用量和大劑量用藥、既往對 SLIT 注射過敏的患者[35-36]。SLIT 的療效和安全性在美國的幾個臨床試驗中都得到了較好的證實[37]。
在針對 SLIT 的安全性方面，世界變態反應工作組提出了一種基于局部臨床不良事件的嚴重程度分級，這種局部不良反應在 SLIT 的應用中比較普遍，需基于國際醫學用語詞典命名系統，以提高和統一監控 SLIT 報告的安全性[38]。Cromwell 等[39] 提出以精確的減少治療相關不良反應的風險為目的進行重組低過敏原的開發。這種先進方法，在未來會帶來為患者量身定做的免疫治療，可以利用低過敏性變異特點的優勢，以提高給藥劑量，同時減少 IgE 反應性和隨之帶來的治療相關不良反應風險。最近的系統評價將 SLIT 在過敏性鼻炎及哮喘治療與使用其他療法的有效性和安全性進行對比，得出的結論是證據本身具有較高的真實性，但尚需要確定最佳劑量的高質量的研究[40-41]。
綜上所述，大量研究表明 SLIT 對兒童過敏性哮喘的治療安全有效，無嚴重不良事件發生，能預防新的過敏癥發生。SLIT 治療早期干預，如在過敏性哮喘轉變為持續性哮喘前進行干預，可以成為兒童哮喘全球防治研究的策略，可能會降低致敏發生和發展為哮喘的可能，但 SLIT 治療早期干預對高危兒童預防性使用的有效性仍需進一步研究[42]。目前對 SLIT 仍有許多問題有待解決，如過敏原的最佳劑量、作用機制的深入研究、SLIT 是否可以在吸入類固醇激素減少后減少哮喘發作頻率和發作時間等，期待相關研究的進一步開展。